心臟外科

原創(chuàng) 師春煥 藥評中心 10月20日 作者：師春煥，抗凝專業(yè)臨床藥師 單位：山東省東營市人民醫(yī)院 來源：藥評中心 半個多世紀以來華法林是唯一的口服抗凝藥物，新型口服抗凝藥（NOACs）的出現，破除了無法擺脫華法林的“魔咒”。稱其為“新型”，是相對于“傳統(tǒng)”抗凝藥華法林而言。 到目前為止，全球范圍內共有4種批準上市的NOACs，包括Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制劑（達比加群酯）。現在就來全面了解一下四種藥物之間的區(qū)別。 1.作用機制 華法林是多靶點作用的抗凝藥物，通過抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X的肝臟合成發(fā)揮抗凝作用。 新型口服抗凝藥（NOACs）是單靶點作用的抗凝藥，因此抗凝效果更為可控。 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通過抑制凝血因子Xa，發(fā)揮抗凝作用。達比加群酯在體內轉化為達比加群，通過抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心發(fā)揮抗凝作用。 2.出血風險 與華法林相比： 1）NOACs皆減少顱內出血的風險，且不增加致命性出血風險。 2）阿哌沙班和艾多沙班與華法林相比，不增加消化道出血風險。 3）達比加群酯和利伐沙班與華法林相比，均有增加消化道出血的風險。 3.適應癥[1] 1）與華法林的區(qū)別 房顫（心房顫動）可分為瓣膜性房顫（中、重度二尖瓣狹窄，機械瓣換瓣術后）和非瓣膜性房顫，其中非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數。 瓣膜性房顫推薦選用：華法林鈉。 ——NOACs也曾在機械瓣及中重度二尖瓣狹窄的患者中進行過研究[2]，但結果均不理想。 非瓣膜性房顫推薦選用：NOACs。 ——NOACs的療效不劣于華法林鈉，顱內出血發(fā)生率低于華法林。 2）NOACs之間的區(qū)別 阿哌沙班在我國僅批準用于髖膝關節(jié)術后抗凝。 艾多沙班、達比加群酯被批準用于非瓣膜性房顫卒中預防和深靜脈血栓的防治。 利伐沙班是擁有最多適應癥的NOACs，被批準用于非瓣膜性房顫卒中預防、深靜脈血栓與肺栓塞治療與預防、髖膝關節(jié)置換術后抗凝，在美國和歐盟還獲批用于冠狀動脈疾病和外周動脈疾病的預防。 4.藥效學和藥動學參數[1] 與華法林的區(qū)別： 1）口服后血藥濃度較快達到峰值（起效快），半衰期較短（停藥后抗凝作用消失較快），有良好的劑量反應關系，常規(guī)使用不需要監(jiān)測和調整劑量。 ——華法林對已經活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X無作用。凝血因子Ⅱ的半衰期長達60～72小時，因此需2-7日才達到最大藥效。 2）與藥物和食物相互作用少。 3）很少受遺傳因素和疾病因素影響，患者服藥依從性好等。 4）沙班類的特異逆轉劑Andexanet和達比加群酯的特異性逆轉劑依達賽珠單抗（Idarucizumab）均已批準上市。 ——華法林過量時可靜注維生素K。 5.用法用量[1] 1）給藥頻次： 達比加群、阿哌沙班：2次/天。 利伐沙班、艾多沙班：1次/天。 ——給藥頻次既要考慮消除半衰期，也要考慮藥效半衰期。利伐沙班和艾多沙班藥效學半衰期比血漿清除半衰期更長，因此治療劑量1天1次用藥仍然可以維持24小時的抗栓效果。 2）服藥時間： 患者需按醫(yī)囑每天固定時間服藥。 3）給藥劑量： NOACs常規(guī)使用不需要調整劑量。特殊情況下，如體重過小，合并用藥，年齡過大或者肝腎功能存在問題，可能需要減小少劑量。 注釋： a.如果CrCl≤50ml/min，利伐沙班減量為15mg qd. b.血清肌酐≥1.5mg；年齡＞80歲；體重≤60kg；滿足以上任意2項，阿哌沙班減量為2.5mg bid. c.體重≤60kg；CrCl≤50ml/mi；合用p-gp抑制劑；滿足以上任意1項，艾多沙班減量為30mg qd. d.年齡＞80歲；CrCl30-49ml/min；出血風險高；同時使用有相互作用的藥物（如維拉帕米等），達比加群酯推薦110mg bid。 6.用藥交待 利伐沙班15mg或20mg劑量服用時，應與食物同服； 外科手術前請告知醫(yī)生您正在服用NOACs； 服用NOACs期間應避免與其他抗凝藥或抗血小板藥同時服用； 達比加群酯膠囊需整粒服用，不能掰開服用。達比加群酯可能對食管有損傷，建議服藥時須飲用足量水（100ml以上），服藥后保持直立或坐位30min以上，餐時或餐后即刻服用。 服藥劑量錯誤時的調整: 劑量錯誤在實際中很常見，一旦出現按照如下建議處理。 7.肝功能不全患者的的使用[3] 目前所有獲批的NOACs都經肝臟代謝，因此肝功能異?？赡軐е鲁鲅黾印?肝功能不全患者可根據Child-Pugh評分來進行調整藥物。NOACs在輕度肝損傷時（Child-PughA級）無需調整劑量，重度肝損傷時（Child-PughC級）全部禁用，中度肝損傷時（Child-PughB級），禁用利伐沙班，其他藥物謹慎使用。 8.腎功能不全患者的的使用[3] NOACs需根據腎臟清除不同而進行劑量調整。 由于缺乏強力證據，指南不推薦CKD4-5期患者使用NOACs，但FDA根據藥代動力學和藥效學研究結果，增加了阿哌沙班和利伐沙班用于透析患者治療的適應證。 在重度腎功能損害時，目前華法林仍然是首選抗凝劑。 9.NOACs與其他抗凝藥物之間的轉換[4] 臨床中患者可能因為某些原因需要變換抗凝藥物的種類，不同抗凝藥物的轉換原則需在保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風險。 10.NOACs圍手術期藥物的調整[3] 根據患者腎功能不同及手術出血風險不同，NOACs術前停用時間也不同，大多數患者術前停藥24～48h，可以安全地接受手術治療。服用達比加群的慢性腎臟病患者可能需要更長的停藥時間。 11.NOACs三臨床研究（III期） 近年來國內外對于NOACs的研究越來越多，大量循證證據使NOACs在指南中的地位日漸重要。隨著各項研究的進展，在真實世界的數據將進一步驗證隨機對照試驗（RCT）中取得的證據，并在擴大的人群中取得新的證據。 參考文獻： [1] 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯FDA、EMA及中國產品說明書

心血管疾病是性命攸關的大事，嚴重的心血管病需要外科手術治療才能挽救生命。常規(guī)手術的巨大創(chuàng)傷和風險使大多數人望而卻步，甚至寧愿忍耐疾病的煎熬也不接受手術。近年來，隨著科技的進步和醫(yī)療經驗的積累，多種心血管疾病可以通過胸腔鏡右胸微創(chuàng)手術來完成，手術后的最終療效類似甚至優(yōu)于傳統(tǒng)開胸手術，微創(chuàng)的觀念越來越被更多人接受。那么，右胸微創(chuàng)心血管手術除了切口小還有什么好處呢？復旦大學附屬中山醫(yī)院心外科楊守國1、 切口美觀、隱蔽右胸微創(chuàng)手術切口位于右胸前外第四肋間，長約4cm至8cm；切口愈合后可被內衣覆蓋，而女性患者的切口可做于乳緣下，術后穿內衣甚至泳裝都可以覆蓋而不被看到。常規(guī)開胸手術切口位于胸骨正中，長約20cm，切口上端會暴露于低胸衣領之外；而一些疤痕體質的病人，切口疤痕可能顯著增生而導致瘙癢并影響外觀。因此，對于愛美的人士以及對外形有極高要求的職業(yè)人員來說，微創(chuàng)切口是最理想選擇。 （圖1 右胸切口與常規(guī)胸骨切口比較）2、 維持正常胸廓穩(wěn)定、完整右胸微創(chuàng)手術自右側第四或第三肋間進入胸腔，組成胸廓的各個骨骼未破壞，胸廓是完整的。常規(guī)開胸手術的胸骨縱向完全鋸開，手術過程中胸廓左右分開；手術結束后再將胸骨合攏，三個月后愈合，胸廓完整性遭到破壞，對于一些特殊患者三月后胸骨也可能愈合不徹底而影響運動、負力、鍛煉；甚至有小部分病人（如糖尿病人等）胸骨反復不愈合出現慢性骨髓炎。這方面來說，微創(chuàng)對于肥胖、骨質疏松、糖尿病患者以及需負力的體力勞動者的效果更有利。3、 避免體內金屬植入物常規(guī)開胸手術患者，術后胸骨采用金屬合金絲或者鈦合金板固定直到胸骨愈合，絕大多數合金絲或鈦合金板將不會取出而留在患者體內，導致患者體內殘留金屬植入物，這會對患者乘坐交通工具或進入特殊場合通過安全檢查造成不便，也會導致患者不能接受高場強的核磁共振（MRI）檢查。而右胸微創(chuàng)手術患者術后切口固定縫合不采用任何金屬材質，患者康復后體內無殘存金屬植入物，這對于安全檢查要求較高的職業(yè)工作者更具有優(yōu)勢。4、 極大地減少手術出血、減少手術創(chuàng)傷胸骨和骨膜出血是常規(guī)開胸手術患者主要的出血來源，而右胸微創(chuàng)手術患者不切開胸骨而且胸壁切口小，完全避免了胸骨和骨膜出血的機會，并且微創(chuàng)手術組織切開分離部位更少，從而術中術后出血更少。對于一些特殊病人（如再次手術三尖瓣修復或換瓣），由于避免了解剖分離第一次手術造成的組織粘連，更極大地減少了出血量。右胸微創(chuàng)手術與常規(guī)開胸手術比較，手術輸血率可減少60%以上，而對于熟練有微創(chuàng)經驗的手術醫(yī)師更能極大地減少手術出血，手術輸血率可以減少80%以上。手術出血少結合組織損傷減少，結果就可以很大程度上減少手術對人的創(chuàng)傷。這方面來說，微創(chuàng)更有利于血小板減少、肝硬化等有出血傾向的患者、胸前接受放射治療有縱膈組織硬化的病人以及三尖瓣再次手術的患者選擇。 （圖2 微創(chuàng)手術與常規(guī)手術輸血比較）5、 間接減少心臟外臟器損傷手術創(chuàng)傷造成的應急反應是心血管手術器官損傷的重要原因，綜合右胸微創(chuàng)手術出血少、組織損傷少、胸廓穩(wěn)定等優(yōu)勢，可以減少應急反應從而間接達到一定程度的保護器官的良好效果。因而微創(chuàng)手術對于慢性消耗性衰竭的病人更加有利，例如：尿毒癥、高齡患者、營養(yǎng)不良者、部分腫瘤患者等。6、 恢復快、費用不增加右胸微創(chuàng)手術患者出血少、組織創(chuàng)傷小，可早日去除引流管而下床活動，康復快，平均術后5-7天即可出院。比常規(guī)開胸手術住院時間減少2天左右，綜合住院費用相接近?？傊?，右胸微創(chuàng)心血管手術，在保障手術效果的前提下，達到美觀、康復快、損傷小的更好效果。對于患有心血管病的特殊情況（骨質疏松、糖尿病、尿毒癥、肥胖、血小板減少、高齡、營養(yǎng)不良、再次手術、特殊職業(yè)等）的患者更有優(yōu)勢。通過這些比較，您認為心血管手術應該選擇什么方式？

微創(chuàng)瓣膜手術，是患者對更美、更舒適、更快康復的追求，科技進步讓這種追求有有了實現的可能和更大進步的余地。 獲得上海市科學技術二等獎是對我們工作的肯定和鼓勵，推動這項技術造福于更廣大范圍的患者。