遺傳分子診斷科

上周診斷了一個(gè)病史描述為運(yùn)動(dòng)障礙的女孩子，頗有感觸。病史第一句話“四肢活動(dòng)不利13年”，看到那么長(zhǎng)的病史，看了看患兒的年齡，2004年出生，也就是今年16歲，從3歲開始就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，而正應(yīng)該是孩子們開始跑跑跳跳的快樂年紀(jì)。現(xiàn)病史是"無家族史，獨(dú)走姿勢(shì)不佳，穩(wěn)定性欠佳，雙下肢扭轉(zhuǎn)，右上肢被動(dòng)活動(dòng)度受限，左肘關(guān)節(jié)被動(dòng)伸直受限，左肩關(guān)節(jié)被動(dòng)前屈、外展受限，右膝關(guān)節(jié)被動(dòng)伸直受限，右踝關(guān)節(jié)被動(dòng)背屈受限……"，能看到的檢驗(yàn)指標(biāo)異常主要是肌酸激酶增高，1368U/L，CK-MB輕度增高，49U/L，肌紅蛋白增高，439ng/ml。此外還做了HLA-B27，串聯(lián)質(zhì)譜，抗核抗體，微量元素，心臟彩超等等檢查……患者到上海某三甲醫(yī)院就診后，不知臨床醫(yī)生是出于什么依據(jù)懷疑這個(gè)女孩子是假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD（DMD一般只有男孩患病，女孩都是攜帶者），MLPA給孩子查了DMD基因的CNV。結(jié)果是顯而易見的，陰性結(jié)果，孩子的DMD基因的79個(gè)外顯子全部正常。沒想到這位醫(yī)生還是比較執(zhí)著的，還是高度懷疑這個(gè)女孩兒是DMD，進(jìn)一步加做了DMD基因79個(gè)基因的Sanger測(cè)序找單基因問題（DMD患者中只占小部分），我不清楚這家醫(yī)院收費(fèi)如何，但是這個(gè)檢查的費(fèi)用應(yīng)該足以進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子的檢查了。結(jié)果我想也不用我說了，依舊是陰性的，可笑的是報(bào)告上報(bào)了一個(gè)9號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變，作為意義未明的變異報(bào)告給家長(zhǎng)，這就讓已經(jīng)非常困擾的家長(zhǎng)一頭霧水，到底是不是DMD？還是罕見的女性DMD？雖然不是神經(jīng)內(nèi)科的醫(yī)生，但根據(jù)診斷的多個(gè)DMD患者來說，從臨床癥狀上說，DMD患者應(yīng)該有更高的CK，CK-MB，更嚴(yán)重、更特異性的疾病進(jìn)展，而且更何況是個(gè)女孩。因此不考慮DMD，而考慮為其他罕見神經(jīng)肌肉遺傳病，進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序后，分析發(fā)現(xiàn)女孩兒攜帶了一個(gè)新發(fā)的LMNA基因的已知明確致病性突變，導(dǎo)致Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良（EDMD）。相對(duì)于大家較為熟悉的假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD，EDMD起病可能更晚，疾病的進(jìn)展也會(huì)較為緩慢，有更高的可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)受限，完全符合患者的情況，女性也可發(fā)病。13年的運(yùn)動(dòng)障礙終于診斷。因此考慮做基因檢測(cè)前的遺傳咨詢相當(dāng)重要，是否需要做基因檢查？做什么檢查？檢查的結(jié)果有沒有意義？診斷是否明確？都會(huì)影響到孩子的診斷、治療和預(yù)后。

世界上第一例試管嬰兒路易斯·布朗，1978年出生在英國(guó)，今年40歲了。她自然懷孕生了兩個(gè)兒子，今年分別5歲和11歲了。（《劍橋新聞》2015年8月對(duì)路易斯·布朗的報(bào)道）據(jù)統(tǒng)計(jì)，近幾年我國(guó)出生的人口中，有將近2%是通過輔助生育技術(shù)才來到這個(gè)世界上的。相信這個(gè)比例超乎了大多數(shù)人的想象。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)，2016年我國(guó)出生人口1723萬(wàn)，其中通過輔助生殖技術(shù)出生的人口超過31萬(wàn)，約占1.7%。 這是一個(gè)非常龐大的數(shù)字。那么，這些通過助孕手段出生的人們，和自然受孕出生的人們，到底有沒有區(qū)別？這個(gè)問題是所有輔助生殖家庭和考慮輔助生殖技術(shù)的家庭所關(guān)心的。體外操作、促排卵藥物 會(huì)對(duì)孩子的長(zhǎng)遠(yuǎn)有影響？世界上第一例試管嬰兒-路易斯·布朗，今年已經(jīng)40歲了，她有著有代謝問題，肥胖的問題一直困擾著她，但她父母并沒有代謝方面的疾病。國(guó)內(nèi)早期體外培養(yǎng)的試管嬰兒，例如浙大婦院在1996年體外培養(yǎng)的第一例試管嬰兒，到今年也已經(jīng)23歲，他也有著肥胖的問題這是巧合？還是試管嬰兒都會(huì)遇到的問題呢？浙大婦院輔助生殖中心主任朱依敏教授給出了解釋：“精子和卵子取出后，都要放到培養(yǎng)皿中，接觸到培養(yǎng)液等。現(xiàn)在的培養(yǎng)皿都是塑制品，塑料的成分雙苯酚屬于環(huán)境雌激素，對(duì)配子（精子、卵子）或胚胎可能造成潛在影響。所以，操作人員哪怕只是不小心在培養(yǎng)皿上輕輕劃了一道，釋放出的雙苯酚都可能影響到這個(gè)試管嬰兒的一生?！绷硪环矫妫团源倥怕褧r(shí)需要激素刺激，需要使用相關(guān)藥物有關(guān)。人為激素調(diào)整會(huì)引起女性體內(nèi)促性腺激素和性激素的改變，這些改變使女性體內(nèi)環(huán)境對(duì)卵子和胚胎可能造成潛在影響。除了環(huán)境因素，子代的健康也和父母的年齡和體質(zhì)等相關(guān)。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)雜志(The Journal of the American Medical Association psychiatry,JAMA psychiatry)指出，與子代出生時(shí)父親的年齡為20-24歲比較，倘若其父親≥45歲時(shí)生下的孩子，發(fā)生自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3.45倍，多動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加13.13倍，患有雙情感障礙可高達(dá)24.7倍，企圖自殺風(fēng)險(xiǎn)是2.72倍，藥物濫用的危險(xiǎn)增加2.44倍。目前得出的結(jié)論是： 1.通過輔助生殖技術(shù)出生的孩子，從外觀上看，與正常出生的孩子差異不大。 2.通過輔助生殖技術(shù)出生的孩子，在發(fā)育過程中體重、新陳代謝可能會(huì)受到影響，他們到了一定年齡后，血脂、血糖代謝異常的比例會(huì)增加，糖尿病、高血壓、高血脂的發(fā)病率會(huì)增高。 3.這些異常不是父母基因里帶來的毛病，有可能是和輔助生殖技術(shù)中的體外操作及宮內(nèi)不良環(huán)境有關(guān)。此外，輔助生殖技術(shù)出生人口中，雙胎比例是顯著增高的。這是因?yàn)?，體外培養(yǎng)的胚胎移植到母體子宮的時(shí)候，為增加妊娠概率，有時(shí)候會(huì)移入兩個(gè)胚胎。兩個(gè)胚胎都存活的話，很可能就會(huì)生下雙胞胎。但事實(shí)上，雙胞胎肯定會(huì)存在這樣那樣的問題的。營(yíng)養(yǎng)上肯定會(huì)不足，會(huì)早產(chǎn)，會(huì)先天發(fā)育不良，更容易發(fā)生代謝問題等，對(duì)社交能力、精細(xì)動(dòng)作上都會(huì)有一定影響，沒有單胎孩子靈活，動(dòng)作協(xié)調(diào)性沒那么好等等。尤其重點(diǎn)要告訴大家的是，先植入雙胎，哪怕后面再減胎，對(duì)孩子的出生也是有影響的。浙大婦院做過一千多例從雙胎或三胎減到單胎的，但這些孩子的健康還是比不過一開始就只植入一個(gè)胚胎的。上海第一婦嬰保健院-胎兒醫(yī)學(xué)部的孫路明主任為廣大考慮輔助生殖技術(shù)的家庭總結(jié)：“能自然妊娠就不要做試管嬰兒；一定要做，放一個(gè)胚胎就行了。”