海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院

簡(jiǎn)稱(chēng): 上海長(zhǎng)征醫(yī)院別名: 上海長(zhǎng)征醫(yī)院
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疾?。? 膽管癌
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晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的治療，PD-L1比PD-1更有效嗎？在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門(mén)部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)全球多中心、安慰劑對(duì)照的III期研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期。前面已經(jīng)分別對(duì)這兩項(xiàng)研究做過(guò)了詳細(xì)介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項(xiàng)研究證實(shí)了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線(xiàn)治療。如果把這兩項(xiàng)III期研究的數(shù)據(jù)拿過(guò)來(lái)對(duì)比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強(qiáng)的宣傳，可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過(guò)一篇日志來(lái)談?wù)勎业挠^點(diǎn)。這里先說(shuō)結(jié)論：從臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰(shuí)優(yōu)于誰(shuí)的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過(guò)度比較，何況這兩項(xiàng)III期研究在設(shè)計(jì)上還存在一些差別。3年生存率的爭(zhēng)議下表是兩項(xiàng)研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是，公司官網(wǎng)宣稱(chēng)，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒(méi)有明顯改善3年生存率。挑選某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的比較好的數(shù)據(jù)進(jìn)行宣傳，存在對(duì)臨床數(shù)據(jù)過(guò)度解讀的嫌疑，顯得不嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)?年OS率既不是研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)，也不是評(píng)估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對(duì)值的話(huà)，兩個(gè)試驗(yàn)的試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)其實(shí)基本相當(dāng)。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對(duì)照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對(duì)照組數(shù)據(jù)更好（兩個(gè)對(duì)照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項(xiàng)研究對(duì)照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時(shí)，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會(huì)造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動(dòng)；?兩項(xiàng)研究治療方式的不同導(dǎo)致了對(duì)照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對(duì)照組的患者在接受最多8個(gè)周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對(duì)于對(duì)照組的患者而言，不管患者是否對(duì)化療獲益、是否能夠耐受化療，都會(huì)完全停藥。在評(píng)述該研究時(shí)，我曾表達(dá)了該研究的化療用藥跟臨床實(shí)踐不完全一致。研究者找了一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究[2]來(lái)佐證維持化療并沒(méi)有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒(méi)有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的獲益，但從生存曲線(xiàn)來(lái)看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢(shì)。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個(gè)周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對(duì)照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當(dāng)。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項(xiàng)研究中對(duì)照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對(duì)照組患者沒(méi)有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國(guó)患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項(xiàng)研究在中國(guó)入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來(lái)更好。中位OS的凈獲益上來(lái)看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來(lái)比不上對(duì)照組。多方面的原因也可能會(huì)導(dǎo)致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導(dǎo)致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國(guó)區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會(huì)導(dǎo)致中位OS數(shù)據(jù)計(jì)算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應(yīng)也會(huì)改變了生存曲線(xiàn)的形狀，僅僅使用中位OS這個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來(lái)講，兩項(xiàng)研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國(guó)患者OS。因此，從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)上來(lái)看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對(duì)有限。如果條件允許的話(huà)，可以需要考慮在膽管癌的一線(xiàn)治療中增加侖伐替尼之類(lèi)的泛靶點(diǎn)的靶向藥物治療，或者參加目前正在開(kāi)展的ToLegend試驗(yàn)（晚期肝內(nèi)膽管癌一線(xiàn)治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。