胰腺中心

隨著機器人手術(shù)迅猛發(fā)展，全球范圍內(nèi)對機器人輔助胰腺手術(shù)（roboticpancreaticsurgery，RPS）的應用與日俱增。然而，現(xiàn)有的專家共識缺乏最新循證醫(yī)學證據(jù)，無法全面指導機器人輔助胰腺手術(shù)的臨床實踐。2024年2月1日，由全球微創(chuàng)手術(shù)專家制定的《機器人輔助胰腺手術(shù)國際共識指南（2023版）》（Internationalconsensusguidelinesonroboticpancreaticsurgeryin2023，文末可查看原文）在期刊《HepatobiliarySurgeryandNutrition》（IF=8.0，中科院分區(qū)2區(qū)，JCR分區(qū)Q1）上成功發(fā)表，為不同類型機器人輔助胰腺手術(shù)的適應癥、安全性和有效性提供了全面建議。主要推薦意見?機器人輔助胰體尾切除術(shù)相較于開腹手術(shù)，術(shù)中失血較少，住院時間較短；?機器人輔助保脾胰體尾切除術(shù)在醫(yī)生經(jīng)驗豐富的情況下，可行且可與開腹和腹腔鏡手術(shù)相媲美；?機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)在醫(yī)生經(jīng)驗豐富的情況下，與開腹術(shù)相比，失血較少，住院時間較短；?機器人輔助根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)在安全性和可行性方面可與與開腹手術(shù)相媲美；?機器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)可高效應用于淺表良性腫瘤；?對于機器人輔助胰腺手術(shù)，應綜合評估人體工學因素、社會因素以及個人因素，而非僅著眼于手術(shù)費用。引言近十年來，對機器人在胰腺手術(shù)中的應用的關(guān)注不斷增加。已發(fā)表的有關(guān)國際指南中，對相關(guān)問題進行了總結(jié)。微創(chuàng)胰腺手術(shù)Miami指南進一步探討了其中部分主題，并闡述了在某些機器人輔助胰腺手術(shù)的安全性和可行性。然而，由于缺乏支持當前證據(jù)的數(shù)據(jù)，許多問題仍不明確，引發(fā)了對機器人手術(shù)適用性的爭論。此后已有多項高質(zhì)量的多中心研究發(fā)表，對機器人輔助胰腺手術(shù)的應用進行了研究。隨著新的證據(jù)的出現(xiàn)，有必要回顧當前文獻，更新關(guān)于機器人輔助胰腺手術(shù)的現(xiàn)有指南。本循證指南由全球胰腺手術(shù)專家共同制定。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南制定手冊，組建了6名專家組成的指南指導組、22名多學科專家組成的指南開發(fā)組以及指南秘書組。在專業(yè)方法學家輔助下，使用推薦分級評估、制定與評價標準（theGradingofRecommendations，Assessment，Development，Evaluation，GRADE），德爾菲法（Delphivote）和指南研究與評價Ⅱ工具（AppraisalofGuidelinesforResearch&Evaluation，AGREE-Ⅱ），來自亞洲、美洲、歐洲和大洋洲的多位微創(chuàng)手術(shù)專家進行了全面的文獻綜述，評估了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入了176項研究，提出了19個問題，并通過專家評估和對證據(jù)質(zhì)量和可信度的全面判斷，制定了14條推薦意見，從而起草本指南。于2020年12月4日、2021年11月30日和2022年1月25日舉行三次線上會議，對推薦意見進行了投票，并征求了所有專家的意見和建議。本指南遵循CREDES報告標準（GuidanceonConductingandREportingDElphiStudies）。本指南可為外科醫(yī)生、患者、醫(yī)學協(xié)會、醫(yī)院管理者和相關(guān)組織提供機器人輔助胰腺手術(shù)臨床實踐的指導。未來需要繼續(xù)進行隨機試驗，確定機器人輔助胰腺手術(shù)相對于開腹和腹腔鏡手術(shù)的附加價值。Question1：機器人輔助胰體尾切除術(shù)的適應癥是什么？機器人輔助胰體尾切除術(shù)適用于胰腺體尾部的良性和惡性腫瘤，及需要相關(guān)血管手術(shù)的大型良性和惡性腫瘤。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）對于良性和低度惡性腫瘤，機器人輔助胰體尾切除術(shù)（roboticdistalpancreatectomy，RDP）在手術(shù)時間、估計失血量、保脾率和感染率方面較開腹胰體尾切除術(shù)（opendistalpancreatectomy，ODP）優(yōu)越。荷蘭的LEOPARD隨機對照試驗比較了開腹胰體尾切除術(shù)與腹腔鏡和機器人手術(shù)的圍手術(shù)期結(jié)果，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)（minimallyinvasivedistalpancreatectomy，MIDP）的功能恢復時間更短。對于胰腺導管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC），一項歐洲的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)和開腹胰體尾切除術(shù)后的生存率相當，但R0切除率提高，淋巴結(jié)檢出率矛盾。國際多中心的DIPLOMA隨機對照試驗旨在證明微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)與開腹胰體尾切除術(shù)相比在腫瘤學結(jié)果方面的非劣效性，結(jié)果預計將于2023年公布。一項薈萃分析得出結(jié)論，與腹腔鏡胰體尾切除術(shù)（laparoscopicdistalpancreatectomy，LDP）相比，機器人輔助胰體尾切除術(shù)的R0切除率較高，淋巴結(jié)采集數(shù)無差異。一項研究顯示，機器人輔助胰體尾切除術(shù)在無病生存（disease-Freesurvival，DFS）和總生存（overallsurvival，OS）方面與腹腔鏡胰體尾切除術(shù)相當。另一項研究表明，在胰腺導管腺癌患者中，機器人輔助胰體尾切除術(shù)的中位OS較腹腔鏡胰體尾切除術(shù)和開腹胰體尾切除術(shù)更高。在機器人輔助胰體尾切除術(shù)和開腹胰體尾切除術(shù)之后，長期生活質(zhì)量無差異。Question2：機器人輔助胰體尾切除術(shù)是否安全可行？與開腹胰體尾切除術(shù)相比，機器人輔助胰體尾切除術(shù)術(shù)中失血量較少，住院時間較短。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）與開腹胰體尾切除術(shù)相比，機器人輔助胰體尾切除術(shù)的估計失血量、輸血率、術(shù)后死亡率較低，住院時間較短。與腹腔鏡胰體尾切除術(shù)相比，機器人輔助胰體尾切除術(shù)的R0率顯著更高，轉(zhuǎn)化率更低。在手術(shù)時間、估計失血量、嚴重并發(fā)癥、淋巴結(jié)采集數(shù)和住院時間方面，兩組之間無顯著差異。在操作時間、淋巴結(jié)采集、R0率、保脾率、嚴重并發(fā)癥率和術(shù)后胰瘺（postoperativepancreaticfistula，POPF）率方面，兩組之間無顯著差異。在無腹部肥胖的患者中，機器人輔助胰體尾切除術(shù)術(shù)后胰瘺率顯著降低。未來需要更多目前缺乏的隨機對照試驗，比較機器人輔助胰體尾切除術(shù)與腹腔鏡胰體尾切除術(shù)。Question3：機器人輔助胰體尾切除術(shù)的學習曲線是怎樣的？完成機器人輔助胰體尾切除術(shù)手術(shù)時間學習曲線所需的手術(shù)例數(shù)為20例。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）使用基于手術(shù)時間的CUSUM方法評估了機器人輔助胰體尾切除術(shù)的學習曲線。兩項研究分別確定的學習曲線第一拐點為20例和37例。具備機器人手術(shù)經(jīng)驗可能縮短學習曲線。初級機器人外科醫(yī)生的正式指導和技能課程可降低學習曲線。Question4：機器人輔助手術(shù)是否適用于保脾胰胰體尾切除術(shù)？機器人輔助保脾胰體尾切除術(shù)可行且與腹腔鏡保脾胰體尾切除術(shù)相媲美。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）一項納入了2011年至2020年間的11項研究的薈萃分析比較了機器人輔助保脾胰體尾切除術(shù)（roboticspleen-preservingdistalpancreatectomy，R-SPDP）和腹腔鏡保脾胰體尾切除術(shù)（laparoscopicspleen-preservingdistalpancreatectomy，L-SPDP）的保脾率。結(jié)果表明，R-SPDP在脾臟保留方面優(yōu)于L-SPDP。R-SPDP轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)較少，失血量較少，住院時間較短。手術(shù)時間、B/C術(shù)后胰瘺和其他嚴重術(shù)后并發(fā)癥無顯著差異。最近的一項多中心隊列研究也確認了R-SPDP可改善脾臟保留。機器人Kimura和Warshaw手術(shù)在兩組之間的并發(fā)癥方面無顯著差異，是安全且可行的；與L-SPDP相比，R-SPDP具有更高的脾臟血管保留率。但R-SPDP的相關(guān)成本較高。一項隊列研究比較了開腹保脾胰體尾切除術(shù)（openSPDP，O-SPDP）和微創(chuàng)保脾胰體尾切除術(shù)（minimallyinvasiveSPDP，MI-SPDP），納入10例腹腔鏡和13例機器人手術(shù)。與O-SPDP相比，MI-SPDP中脾靜脈通暢率較差。仍需要進一步研究以闡明機R-SPDP和O-SPDP之間的差異。Question5：機器人輔助中段胰腺切除術(shù)的適應癥是什么？機器人輔助中段胰腺切除術(shù)適用于胰頸和近端胰體的良性和邊緣性腫瘤。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）對于位于胰頸的良性或低級惡性腫瘤，與機器人輔助胰體尾切除術(shù)相比，機器人輔助中段胰腺切除術(shù)（roboticcentralpancreatectomy，RCP）估計失血量較少，但與較高的術(shù)后胰瘺率和住院時間相關(guān)。在RCP后未觀察到術(shù)后胰腺功能的顯著改善。Wangetal.進行了RCP后胰腺空腸端端吻合術(shù)的比較研究。胰腺端端吻合與較短的手術(shù)時間、較少的失血量和相同的術(shù)后內(nèi)分泌及外分泌功能相關(guān)，但與較高的術(shù)后胰瘺率相關(guān)。未來需要更多目前缺乏的國際大規(guī)模研究。Question6：機器人輔助中段胰腺切除術(shù)是否安全可行？機器人輔助中段胰腺切除術(shù)與開腹中段胰腺切除術(shù)同樣安全有效。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）與開腹中段胰腺切除術(shù)（OpenCentralPancreatectomy，OCP）相比，RCP的失血量顯著較少，但在手術(shù)時間方面仍然存在爭議。在RCP和OCP之間未觀察到術(shù)后糖尿病、術(shù)后胰瘺和并發(fā)癥發(fā)生率方面的顯著差異。此外，RCP具有較低的圍手術(shù)期死亡率，但整體術(shù)后胰瘺率較高。對于位于胰頸或近端胰體的良性或邊緣性腫瘤，微創(chuàng)中段胰腺切除術(shù)在保留內(nèi)分泌和外分泌功能方面是安全且有效的。Question7：機器人輔助中段胰腺切除術(shù)的學習曲線是怎樣的？機器人輔助中段胰腺切除術(shù)需要20例以上連續(xù)病例以達到安全熟練水平。（證據(jù)水平：非常低；推薦強度：弱推薦）RCP學習曲線在第12例和第44例后出現(xiàn)拐點。在第44例后，手術(shù)時間和失血量有所改善。在學習曲線的學習和成熟階段，圍手術(shù)期并發(fā)癥無顯著差異。Question8：機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)的適應癥是什么？機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)適用于胰頭和壺腹周圍區(qū)域的良性和惡性腫瘤，以及需要胰十二指腸切除術(shù)的胰頭邊緣可切除腫瘤。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作時，機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)（roboticpancreatoduodenectomy，RPD）在技術(shù)上可行，手術(shù)風險未升高。在腫瘤學上，PRD對于胰腺導管腺癌、原發(fā)性非壺腹十二指腸腺癌、導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（IntraductalPapillaryMucinousNeoplasms，IPMN）和其他低惡性腫瘤顯示出與傳統(tǒng)手術(shù)相當?shù)纳娼Y(jié)果，組織學結(jié)果也支持RPD。在高手術(shù)量的醫(yī)療機構(gòu)，PRD與靜脈重建是可行的。在接受新輔助治療的患者中，RPD與較短的住院時間，較好的淋巴清掃、較高的接受輔助化療率以及相似的總體生存率相關(guān)聯(lián)。與腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopicpancreatoduodenectomy，LPD）相比，PRD的手術(shù)時間、吻合時間和轉(zhuǎn)化率較低。術(shù)后并發(fā)癥，包括術(shù)后胰瘺，在兩種手術(shù)之間是相當。肥胖是進行RPD的獨立風險因素。RPD在老年患者中同樣安全可行。為了取得更好的結(jié)果，建議對RPD進行結(jié)構(gòu)化實施。在手術(shù)量充足的醫(yī)療機構(gòu)進行正式的RPD培訓是可行的，且不會對臨床結(jié)果產(chǎn)生負面影響。與OPD相比，RPD的總成本更高。目前缺乏必要的RPD與OPD的隨機對照試驗。在中國，多中心PORTAL試驗正在進行中；在歐洲，單中心EUROPA隨機對照試驗最近已經(jīng)完成，國際多中心DIPLOMA-2隨機對照試驗正在進行中。Question9：機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)是否安全可行？由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作時，機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)相較于開腹胰十二指腸切除術(shù)估計失血量較低，住院時間較短。（證據(jù)水平：中；推薦強度：強烈推薦）機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)達到了與開腹胰十二指腸切除術(shù)相似的R0切除率和較高的淋巴結(jié)收獲量。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）在多項已發(fā)表的研究中，與OPD相比，RPD顯示出輕微更優(yōu)的短期結(jié)果。有關(guān)RPD與OPD的系統(tǒng)綜述納入了大量最近發(fā)表的研究，指出RPD與較低的切口感染率和較低的總體并發(fā)癥率相關(guān)聯(lián)?？傮w而言，RPD相較于OPD可實現(xiàn)約200ml的較少失血量和近3天的較短住院時間，可能有助于促進患者功能恢復。在由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作時，RPD的腫瘤學結(jié)果，如R0切除率和淋巴結(jié)采集率，與OPD相當。在多項研究中，RPD在經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作時與較多的淋巴結(jié)采集相關(guān)。未來有必要開展對RPD與OPD的手術(shù)和腫瘤學結(jié)果的隨機對照試驗。Question10：機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)的學習曲線是怎樣的？機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)需要50例以上連續(xù)病例以達到安全熟練水平。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）先前的指南研究表明，需要80例RPD病例才能達到與OPD相當?shù)氖中g(shù)時間，120例RPD病例才能實現(xiàn)最佳估計失血量和與OPD相當?shù)?0天死亡率。而最近的研究顯示，要在低風險患者中實現(xiàn)與OPD相當?shù)膰中g(shù)期結(jié)果，需要40例以上病例。手術(shù)時間通常是評估學習曲線的常用變量，但其并不十分有效。歐洲微創(chuàng)胰腺手術(shù)聯(lián)盟（EuropeanConsortiumonMinimallyInvasivePancreaticSurgery）的報告指出，為了安全實施RPD，需要60例以上的病例。然而，對RPD的熟練學習曲線的準確定義仍然缺乏，應在未來研究中加以明確。Question11：進行聯(lián)合血管切除和重建的機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)需要滿足什么條件？已經(jīng)安全掌握機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)手術(shù)的外科醫(yī)生有望進行聯(lián)合門靜脈/腸系膜上靜脈切除/重建的機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)手術(shù)。(證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）對于已經(jīng)安全掌握RPD的外科醫(yī)生來說，聯(lián)合血管切除的RPD，尤其是聯(lián)合門靜脈/腸系膜上靜脈切除/重建（PortalVein/SuperiorMesentericVein，PV/SMV）的RPD，是安全可行的。RPD-SMV/PV手術(shù)與較長的手術(shù)時間和檢出淋巴結(jié)平均數(shù)量較多相關(guān)，但顯微鏡下切緣陽性比例相同。與僅進行RPD相比，聯(lián)合血管切除的RPD在術(shù)后胰瘺、主要并發(fā)癥和死亡方面表現(xiàn)相當。此外，需進行35次以上聯(lián)合血管切除的RPD才能在手術(shù)操作上取得改善。與進行聯(lián)合PV/SMV血管切除的開腹胰十二指腸切除術(shù)相比，聯(lián)合血管切除的RPD在30天發(fā)病率、90天死亡率及3年生存率上無顯著差異。Question12：機器人輔助根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)對于胰腺癌是否安全可行？機器人輔助根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)與開腹手術(shù)相比結(jié)果相當，是安全可行的。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）機器人手術(shù)是根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)（radicalantegrademodularrancreatosplenectomy，RAMPS）的高效方法，且已經(jīng)安全掌握RPD的外科醫(yī)生可安全地進行機器人RAMPS手術(shù)。機器人RAMPS手術(shù)可常規(guī)應用，且與開腹RAMPS相比，在患者DFS和OS方面結(jié)果相當。機器人RAMPS可在進行65次手術(shù)后達到熟練度學習曲線。未來應開展目前缺乏的比較機器人和腹腔鏡手術(shù)結(jié)果的隨機對照試驗。Question13：機器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)的適應癥是什么？機器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)可高效應用于淺表良性腫瘤。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）機器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)在處理良性胰腺腫瘤方面在技術(shù)上是安全可行的。相較于腹腔鏡腫瘤剜除術(shù)，機器人輔助腫瘤剜除術(shù)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)較少，短期效果相當。此外，機器人腫瘤剜除術(shù)與較少的外傷、較快的傷口愈合、較少的術(shù)中出血、較短的住院時間、較短的手術(shù)時間以及較少的總體并發(fā)癥相關(guān)，在長期效果上與開腹手術(shù)無顯著差異。然而，目前缺乏隨機對照試驗的支持。Question14：如何評估機器人輔助胰腺手術(shù)的成本效益？評估機器人輔助胰腺手術(shù)時應綜合評估人體工學因素、社會因素以及個人因素，而非僅著眼于手術(shù)費用。（證據(jù)水平：低；推薦強度：弱推薦）目前有研究顯示，機器人輔助胰體尾切除術(shù)（RDP）在短期內(nèi)顯示出與腹腔鏡胰體尾切除術(shù)（LDP）相似的效果，但在成本效益上并不具備優(yōu)勢。其他研究則表明，與LDP相比，RDP在成本效益和短期效果上相似。近期研究顯示，在考慮住院時間縮短和功能康復加快的情況下，RDP成本效益較高。目前在評估RDP的整體費用和整體成本效益時，僅考慮了手術(shù)費用，而其他重要因素，如社會和個人因素，也應予以考慮。Question15：在機器人輔助胰體尾切除術(shù)中，應使用閉合器還是其他方式進行殘端封閉？在機器人輔助胰體尾切除術(shù)中，可以選擇使用閉合器或其他方式進行殘端封閉。在進行胰體尾切除術(shù)，尤其是機器人輔助胰體尾切除術(shù)時，胰腺切端可以使用閉合器或其他方式進行封閉，且以往研究未發(fā)現(xiàn)兩種方法之間有顯著差異，在技術(shù)上均安全可行。最近的一項研究顯示，使用加強型閉合器進行機器人輔助胰體尾切除術(shù)可能有助于降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率。目前該領(lǐng)域缺乏隨機對照試驗。Question16：如何修復機器人輔助胰腺腫瘤剜除術(shù)中的主胰管損傷？對于主要由手術(shù)創(chuàng)傷引起的主胰管損傷，可以考慮采用挽救性胰腺切除術(shù)或胰管小腸吻合術(shù)進行修復。在進行胰腺手術(shù)，特別是在進行深部腫瘤的胰腺腫瘤剜除術(shù)時，主胰管容易受到損傷。對于由手術(shù)創(chuàng)傷引起的主胰管損傷，應該考慮進行挽救性胰腺切除術(shù)或胰管小腸吻合術(shù)。充分引流受損區(qū)域并縫合受損部位可安全進行，因為大血管不會接觸胰液。外科醫(yī)生應在術(shù)前充分考慮適當?shù)耐饪品椒ǎ越档陀芍饕裙軗p傷引起術(shù)后胰瘺的潛在風險。Question17：在機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)中，應該采用哪種胰腸吻合術(shù)？胰空腸吻合和胰胃吻合均適用于機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)。機器人手術(shù)系統(tǒng)具有的獨特優(yōu)勢，如3D視野，對胰腺吻合有很大益處。在機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)（RPD）中，可以使用多種技術(shù)進行胰腸吻合，與開腹手術(shù)相同，機器人手術(shù)中最常見的胰腺重建方法是胰空腸吻合。胰腺重建后的胰瘺是外科醫(yī)生關(guān)注的嚴重問題。一項傾向性分數(shù)匹配的研究比較了RPD和OPD，結(jié)果顯示在改良Blumgart胰空腸吻合術(shù)中，兩組在臨床相關(guān)的術(shù)后胰瘺的發(fā)生率上無顯著差異。Menonnaetal.指出，在RPD中應用改良Blumgart胰空腸吻合術(shù)是可行的。此外，胰胃吻合也是胰腺吻合的常見選擇。而Giulianottietal.報道，若主胰管直徑大于3mm，可進行端側(cè)胰腸吻合，但當主胰管直徑小于3mm時，胰腸吻合后胰瘺發(fā)生率較高，因此推薦使用胰胃重建。目前尚無關(guān)于胰腺吻合標準技術(shù)的明確建議，也沒有可靠的證據(jù)支持選擇胰腸吻合或胰胃吻合，在這一領(lǐng)域缺乏隨機對照試驗。近期對各種新胰腺吻合方法的研究展現(xiàn)出良好的臨床結(jié)果。Liuetal.的研究表明，在RPD中，單層胰十二指腸吻合在臨床效果上不劣于改良Blumgart吻合。Kiguchietal.的研究證明，在微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)中，一種新型的包埋雙褥吻合（wrappingdouble-mattressanastomosis）明顯降低了術(shù)后胰瘺發(fā)生率。綜上，選擇胰腺吻合方法應基于外科醫(yī)生的專業(yè)技術(shù)和謹慎決策。Question18：機器人輔助胰腺手術(shù)到開腹手術(shù)的轉(zhuǎn)化率是多少？從機器人手術(shù)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)的轉(zhuǎn)化率低于從腹腔鏡手術(shù)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)的轉(zhuǎn)化率。機器人手術(shù)系統(tǒng)可以擴大移動范圍并減小手顫幅度，有望克服腹腔鏡手術(shù)器械引起的支點效應等問題。絕大多數(shù)研究顯示，在完成學習曲線后，機器人手術(shù)的轉(zhuǎn)化率較腹腔鏡手術(shù)更低。匹茲堡團隊報告稱，在完成20次機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)后，轉(zhuǎn)化率急劇下降（35%vs.3.3%）。deRooijetal.指出，機器人輔助胰體尾切除術(shù)在學習曲線早期的轉(zhuǎn)化率為38％，在完成培訓后降至8％。一項納入3462例患者的系統(tǒng)回顧和薈萃分析（1025例機器人輔助手術(shù)患者和2437例腹腔鏡手術(shù)患者）顯示，與腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)相比，機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)與顯著較低的轉(zhuǎn)化率相關(guān)。Nassouretal.比較了235例接受腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)和193例接受機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)的患者的數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)與較低的轉(zhuǎn)化率相關(guān)。一項比較機器人輔助胰體尾切除術(shù)和腹腔鏡胰體尾切除術(shù)圍手術(shù)期結(jié)果的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，機器人輔助胰體尾切除術(shù)能降低轉(zhuǎn)化率且不增加手術(shù)時間。此外，Kamarajahetal.分析了21項隨機研究，納入了3112例患者（793例機器人輔助手術(shù)患者和2319例腹腔鏡手術(shù)患者），發(fā)現(xiàn)機器人輔助胰體尾切除術(shù)與顯著較低的轉(zhuǎn)化率相關(guān)。轉(zhuǎn)化患者并發(fā)癥發(fā)生率較高、腫瘤學結(jié)果較差，機器人手術(shù)轉(zhuǎn)化率較低，可能有助于患者較快康復，允許惡性腫瘤患者較早接受輔助治療。綜上，采用機器人手術(shù)時應謹慎選擇合適的患者，尤其對于高轉(zhuǎn)化風險的患者，尚處于機器人手術(shù)早期學習曲線的外科醫(yī)生應保持謹慎態(tài)度。Question19：在新輔助治療后是否可以進行機器人輔助胰腺手術(shù)？在接受新輔助醫(yī)學治療的患者中進行機器人輔助胰腺切除術(shù)是可行的。最近幾年，新輔助治療在邊緣可切除和局部晚期胰腺癌患者中成為標準的術(shù)前治療方案，其優(yōu)勢在于提高R0切除率、篩選對輔助治療反應良好的患者以及改善預后。研究發(fā)現(xiàn)，在接受新輔助化療后，機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)與傳統(tǒng)的開腹胰胰十二指腸切除術(shù)相比，具有相似的死亡率、較短的住院時間、較高比例的充分淋巴結(jié)清掃以及較高接受輔助化療的優(yōu)勢。另外，一項比較機聯(lián)合腹腔干切除（celiacaxisresection，CAR）的機器人輔助與開腹胰體尾切除術(shù)的研究顯示，對局部晚期胰腺體部腫瘤患者，在接受新輔助化療后，機器人輔助胰體尾切除術(shù)-CAR與傳統(tǒng)方法相比，手術(shù)時間較短（316vs.476min）、估計失血量較少（393vs.1,736mL）且輸血率較低（0%vs.54%）（P均大于005）。兩種手術(shù)方法的R0切除率均較高，中位生存時間接近3年。Krelletal.使用2014-2018年間美國外科醫(yī)生學會國家外科質(zhì)量改進項目（AmericanCollegeofSurgeonsNationalSurgicalQualityImprovementProject，ACS-NSQIP）的數(shù)據(jù)評估接受胰腺切除術(shù)的胰腺導管腺癌患者，發(fā)現(xiàn)接受新輔助治療的患者更可能接受血管切除。AlMasrietal.證明，在高手術(shù)量的機構(gòu)，機器人手術(shù)方法對在技術(shù)上難以操作的邊緣可切除胰頭癌患者中安全可行。此外，新輔助治療可能顯著降低臨床相關(guān)的術(shù)后胰瘺發(fā)生率，但這需要在未來的前瞻性隨機對照試驗中進行進一步驗證。結(jié)論總體而言，在高手術(shù)量的中心由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作時，機器人輔助胰腺手術(shù)安全可行。盡管目前缺乏隨機對照試驗，但機器人輔助胰腺手術(shù)的失血可能較少，住院時間可能較短。目前尚缺乏充分長期結(jié)果以進行全面評估，腫瘤學評估也不夠?qū)徤?。因此，對機器人輔助胰腺手術(shù)的系統(tǒng)評估需在未來繼續(xù)進行。對于機器人輔助胰腺手術(shù)的實施，了解學習曲線和所需病例量至關(guān)重要。此外建議進一步改進對機器人輔助胰腺手術(shù)的標準評估，結(jié)合人體工程學因素、社會因素和手術(shù)質(zhì)量，使評估更為全面完善。高質(zhì)量的研究，尤其是多中心隨機對照試驗，對于確定機器人輔助胰腺手術(shù)的附加價值至關(guān)重要。

什么樣的生活方式？何種遺傳背景？更容易患有胰腺癌？哪個年齡分層風險更高？近期，廣東省人民醫(yī)院胰腺中心（胰腺外科）陳汝福教授團隊在國際著名期刊BMCmedicine發(fā)表重磅研究，為我們解密不同年齡分層胰腺癌患者與危險生活方式和遺傳因素的關(guān)系。鏈接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-03202-0論文摘要如下：AbstractBackground背景Pancreaticcancer(PC)isinfluencedbybothgeneticandlifestylefactors.However,furtherresearchisstillneededtocomprehensivelyclarifytherelationshipsamonglifestyle,geneticfactors,theircombinedeffectonPC,andhowtheseassociationsmightbeage-dependent.胰腺癌（PC）受遺傳和生活方式因素的影響。然而，仍需要進一步的研究來全面闡明生活方式，遺傳因素，它們對PC的綜合影響之間的關(guān)系，以及這些關(guān)聯(lián)如何依賴于年齡。Methods方法Weincluded340,631participantsfromtheUKBiobank.Threepolygenicriskscore(PRS)modelsforPCwereapplied,whichwerederivedfromthepreviousstudyandwerecategorizedaslow,intermediate,andhigh.Twohealthylifestylescores(HLSs)wereconstructedusing9lifestylefactorsbasedontheWorldCancerResearchFund/AmericanInstituteofCancerResearch(WCRF/AICR)lifestylescoreandtheAmericanCancerSociety(ACS)guidelinesandwerecategorizedasunfavorable,intermediate,andfavorable.DatawereanalyzedusingCoxproportionalhazardsmodels.本研究共納入了來自英國生物銀行的340，631名參與者。應用三種PC多基因風險評分（PRS）模型，這些模型來自先前的研究，并被分類為低、中和高。根據(jù)世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）生活方式評分和美國癌癥協(xié)會（ACS）指南，使用9種生活方式因素構(gòu)建了兩種健康生活方式評分（HLS），并將其分類為不利，中等和有利。使用考克斯比例風險模型分析數(shù)據(jù)。Results結(jié)果Therewere1,129casesofincidentPCduringamedianfollow-upof13.05years.HigherPRSwassignificantlyassociatedwithanincreasedriskofPC(hazardratio[HR],1.58;95%confidenceintervals[CI],1.47–1.71).Adheringtoafavorablelifestylewasassociatedwithalowerrisk(HR,0.48;95%CI,0.41–0.56).ParticipantswithanunfavorablelifestyleandahighPRShadthehighestriskofPC(HR,2.84;95%CI,2.22–3.62).Additionally,whenstratifiedbyage,afavorablelifestylewasmostpronouncedassociatedwithalowerriskofPCamongparticipantsaged?≤?60years(HR,0.35;95%CI,0.23–0.54).However,theabsoluteriskreductionwasmorepronouncedamongthoseaged?＞?70years(ARR,0.19%,95%CI,0.13%–0.26%).AhighPRSwasmorestronglyassociatedwithPCamongparticipantsaged?≤?60years(HR,1.89;95%CI,1.30–2.73).Furthermore,weobservedasignificantmultiplicativeinteractionandseveralsignificantadditiveinteractions.在中位隨訪13.05年期間，有1，129例PC事件。較高的PRS與PC風險增加顯著相關(guān)（風險比[HR]，1.58;95%置信區(qū)間[CI]，1.47-1.71）。堅持良好的生活方式與較低的風險相關(guān)（HR，0.48;95%CI，0.41-0.56）。不良生活方式和高PRS的參與者發(fā)生PC的風險最高（HR，2.84;95%CI，2.22-3.62）。此外，當按年齡分層時，在年齡≤60歲的受試者中，良好的生活方式與PC風險較低相關(guān)性最明顯（HR，0.35;95%CI，0.23-0.54）。?然而，絕對風險降低在70歲的人群中更為明顯（ARR，0.19%，95%CI，0.13%-0.26%）。?在年齡≤60歲的受試者中，高PRS與PC的相關(guān)性更強（HR，1.89;95%CI，1.30-2.73）。?此外，我們觀察到一個顯著的乘法相互作用和幾個顯著的加法相互作用。Conclusions結(jié)論AhealthylifestylewasassociatedwithalowerriskofPC,regardlessoftheparticipants‘a(chǎn)ge,sex,orgeneticrisk.Importantly,ourfindingsindicatedtheage-dependentassociationoflifestyleandgeneticfactorswithPC,emphasizingtheimportanceofearlyadoptionforeffectivepreventionandpotentiallyprovidinginvaluableguidanceforsettingtheoptimalagetostartpreventivemeasures.健康的生活方式與PC風險降低相關(guān)，無論參與者的年齡，性別或遺傳風險如何。重要的是，我們的研究結(jié)果表明，生活方式和遺傳因素與PC的年齡依賴性相關(guān)，強調(diào)了早期采用有效預防的重要性，并可能為設定開始預防措施的最佳年齡提供寶貴的指導。具體結(jié)果：可以直接看標紅部分哦~研究人群的基線特征在我們研究的340,631名參與者中，有175,197名女性和165,434名男性。中位年齡為57（IQR，50-63）歲。在13.05年（IQR，12.33-13.74）的中位隨訪期間，總?cè)巳褐杏?，129例PC事件，發(fā)生率為25.87/100，000人-年。與生活方式不佳的參與者相比，生活方式處于中間和良好狀態(tài)的參與者往往具有較高的教育水平和較高的社會經(jīng)濟地位。與無PC的受試者相比，發(fā)生PC事件的受試者更可能是老年人、男性、過度飲酒者、吸煙者、身體不活躍者、生活方式不良者、教育程度和社會經(jīng)濟地位較低者。（小編：這些人更容易患胰腺癌）此外，我們觀察到男性和女性之間的人口統(tǒng)計學特征和生活方式因素存在顯著差異。與女性相比，男性的BMI更差，久坐時間更長，蔬菜和水果攝入量更低，紅肉和加工肉類攝入量更高，飲酒量更大，更容易吸煙。2遺傳風險與PC之間的關(guān)系我們發(fā)現(xiàn)PRS作為一個連續(xù)變量與PC風險增加相關(guān)（HR，1.58;95%CI，1.47-1.71）。與具有中等PRS的受試者相比，具有低PRS的受試者的PC風險降低41%（95%CI，0.50-0.7）圖2a顯示了隨訪期間每個遺傳風險組中PC的累積風險。（小編：有遺傳風險者，其患胰腺癌的風險隨年齡增大而累積；遺傳風險越高，患胰腺癌的累積風險越高。其道理是顯而易見的，比如內(nèi)鏡醫(yī)生建議你切除腸息肉，因為腸息肉越久，其結(jié)腸癌風險越高）3生活方式與PC之間的關(guān)系如表2所示，調(diào)整模型2中的協(xié)變量后，與不良生活方式的患者相比，堅持更健康的生活方式與PC風險降低相關(guān)（中間與不利HR，0.66;95%CI，0.58-0.76;有利與不利HR，0.48;95%CI，0.41-0.56）。對于未加權(quán)的HLS觀察到類似的結(jié)果。圖2B和2c顯示了隨訪期間未加權(quán)和加權(quán)HLS組中PC的累積風險。在多重調(diào)整的考克斯回歸模型中，我們檢查的9個生活方式因素中有6個與PC的低風險相關(guān)。具體而言，良好的BMI、腰圍、久坐時間、谷物攝入量、適度飲酒和不吸煙與PC風險較低相關(guān)（附加文件1：表S11）。（小編：敲黑板了，這個是本文的重點，這些生活方式就是你我可以控制的，防癌需要靠自己哦~）4遺傳風險、生活方式和PC的相互作用表3顯示了以不良生活方式為參考的PRS分層分析中生活方式與PC之間的相關(guān)性。我們觀察到，無論遺傳風險如何，采用更健康的生活方式與PC的風險較低有關(guān)。在低、中、高PRS組中，良好生活方式與不良生活方式相比的HR分別為0.49（95%CI，0.35-0.70）、0.55（95%CI，0.43-0.72）和0.44（95%CI，0.35-0.55）。此外，我們評估了在整個隨訪期間，不同遺傳背景的參與者堅持健康生活方式的絕對風險降低（附加文件1：表S15）。與那些沒有堅持健康生活方式的人相比，堅持健康生活方式的參與者的絕對風險降低了0.14%在低、中和高PRS類別中分別為0.21%（95%CI，0.13%-0.30%）和0.39%（95%CI，0.29%-0.49%）。未加權(quán)HLS顯示了類似的結(jié)果。為了進一步描述遺傳和生活方式因素與PC風險的關(guān)系，我們對它們的乘法和加法相互作用進行了額外的分析。雖然我們沒有觀察到生活方式和PRS之間的乘法相互作用，但我們觀察到，與中等PRS和良好生活方式的參與者相比，高PRS和不利加權(quán)健康生活方式的參與者（RERI：0.71;95%CI，0.21-1.22）具有積極的加性相互作用。以良好的生活方式和低PRS（或良好的生活方式和中等PRS）為基準，在表S21（附加文件1：表S21）中呈現(xiàn)了相加關(guān)聯(lián)。在我們的分析中，我們確定了PRS和各種生活方式組成部分之間的正加性相互作用，特別是腰圍，久坐時間和吸煙。（小編：遺傳因素遇上不良生活習慣，這不是作死嗎。。。）5遺傳和生活方式因素與PC的年齡相關(guān)性為了評估生活方式和遺傳因素與PC風險的關(guān)聯(lián)是否受年齡的影響，我們進一步按年齡組進行分層分析。在按年齡和隨訪持續(xù)時間重新分類的數(shù)據(jù)集中，有150例年齡≤60歲的病例（發(fā)生率，8.56/100，000人-年），474例年齡61-70歲的病例（發(fā)生率，28.90/100，000人-年），505例年齡70歲的病例（發(fā)生率，52.07/100，000人-年）。圖4顯示了不同年齡亞組中HLS和PRS與PC風險之間的相關(guān)性。在年齡≤60歲的參與者中，PRS和PC風險之間的關(guān)聯(lián)最明顯（HR，1.89，95%CI，1.30-2.73），在老年參與者中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)較?。▓D＆?nbsp;4a）。此外，我們發(fā)現(xiàn)，有利的加權(quán)HLS與年輕時PC風險降低的相關(guān)性更強，而老年參與者的相關(guān)性較低。在生活方式有利與不利的參與者中，年齡≤60歲的參與者PC的HR為0.35（95%CI，0.23nbsp;4c）。對于未加權(quán)的HLS觀察到類似的結(jié)果（圖＆nbsp;4b和附加文件1：表S16）。當檢查特定的生活方式因素時，我們發(fā)現(xiàn)BMI、腰圍、久坐時間、紅肉和加工肉類攝入量、酒精攝入頻率和吸煙的結(jié)果一致（附加文件1：表S17）。我們接下來檢查了HLSs和PRS的聯(lián)合作用是否與不同年齡的PC風險有不同的相關(guān)性。在年齡≤60歲的受試者中觀察到聯(lián)合效應與PC風險的最強相關(guān)性（HR，6.69;95%CI，2.99當比較生活方式良好的受試者與生活方式不良的受試者時，年齡≤60歲的受試者的絕對風險降低為0.07%（95%CI，0.04%此外，我們使用ROC曲線預測不同年齡組參與者的PC（附加文件1：圖S3）。PRS顯示年齡≤60歲受試者的AUC最高（AUC，62.3%;95%CI，59.8%（小編：這個道理也是易懂的。遺傳因素就是體現(xiàn)在“與生俱來”嘛，有遺傳風險便越容易早癌變；“姜是老的辣”，不良生活習慣中，年齡越大，代表接受這些因素刺激越多，越容易致癌）6按性別分層分析當按性別分層時，女性中PRS與PC風險之間的相關(guān)性更強（HR1.55;95%CI，1.26-1.91）。然而，對于男性，加權(quán)HLS對PC的保護作用略強（HR0.46;95%CI，0.38-0.57）。在綜合分析中，生活方式不良和PRS高的男性參與者患PC的風險最高。與生活方式良好且PRS中等的受試者相比，男性和女性PC的HR分別為2.95（95%CI，2.15當比較生活方式良好的受試者與生活方式不良的受試者時，女性的絕對風險降低為0.18%（95%CI，0.12%當我們進一步分析個人生活方式成分與PC之間的關(guān)聯(lián)時，我們發(fā)現(xiàn)除了BMI、WC、久坐時間和吸煙都與PC相關(guān)外，男性中酒精與PC相關(guān)，而女性中谷物攝入量顯示出相關(guān)性（附加文件1：表S19）。我們進一步分析了生活方式或遺傳因素之間的相互作用，或它們的綜合影響，與性別。未觀察到顯著的倍增相互作用。然而，在PRS與性別、加權(quán)HLS與性別以及加權(quán)HLS和PRS的組合效應與性別之間觀察到正加性相互作用（附加文件1：表S23）。（小編：女性遺傳因素與患胰腺癌更相關(guān)，可能與人口流行學特征差異、女性激素影響等有關(guān)系；男性不良生活習慣與患癌更相關(guān)，可能是由于男性更可能有不良生活習慣）這個研究，以大宗隊列、真實數(shù)據(jù)證實了，無論參與者的年齡，性別或遺傳風險如何，健康的生活方式可以降低胰腺癌風險。重要的是，研究結(jié)果表明，生活方式和遺傳因素與PC的年齡依賴性相關(guān)，強調(diào)了早期采用有效預防的重要性，并可能為設定開始預防措施的最佳年齡提供寶貴的指導。

因胰腺癌起病隱匿、惡性程度高、復發(fā)率高、死亡率高，被稱為“癌王”。我國年新發(fā)胰腺癌12.5萬例，死亡12.2萬例，為國民健康帶來了極大威脅。目前，化療仍是胰腺癌治療的基石，自1999年吉西他濱獲批的二十余年來，伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)首度打破胰腺癌治療的沉寂，為患者帶來了更好的療效和安全性。2023ESMO年會上一系列研究的公布再度推進了胰腺癌治療進展。同時，我國在伊立替康脂質(zhì)體的研發(fā)上也取得了極大進步，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HR070803即將上市，以改良的工藝，使藥物更適合國人的劑量，繼續(xù)拓展胰腺癌化療的優(yōu)化之路。直面癌王，化療為中流砥柱胰腺癌被稱為“癌王”，無論患者的富貴與貧窮，生命在它面前似乎都脆弱而飄零，前蘋果首席執(zhí)行官喬布斯、男高音歌唱家帕瓦羅蒂均因胰腺癌去世。胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，60%的患者確診時即為晚期，復發(fā)率高、死亡率高，中位生存期（mOS）僅6個月，即便是早期，5年OS也僅有5%~7%1。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球胰腺癌新發(fā)49.7萬例，死亡46.6萬例；我國新發(fā)12.5萬例，死亡12.2萬例，均約占全球五分之一，為我國人民健康帶來極大威脅2。雖然在胰腺癌精準治療領(lǐng)域針對KRAS靶點的尼妥珠單抗、針對BRCA突變的奧拉帕利取得了一席之地、免疫治療也取得了初步進展，但臨床應用推薦等級不高，部分方案仍不成熟。在胰腺癌的系統(tǒng)治療方面，自1997年吉西他濱單藥Ⅲ期臨床研究確立其一線治療地位至今，化療仍是胰腺癌主流的治療方案。然而胰腺癌總體預后較差，晚期一線治療生存期不足一年，其中當前OS最長的一線化療方案為FOLFIRINOX方案7和NALIRIFOX方案，中位OS均達到11.1個月，從而奠定了以含伊立替康或伊立替康脂質(zhì)體方案的治療基礎(chǔ)，并成功寫入了《美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）胰腺癌臨床實踐指南2023.v2》（簡稱《NCCN指南》）。迎擊癌王，ESMO各顯神通胰腺癌常見的化療方案以含吉西他濱、伊立替康、氟尿嘧啶和鉑類的方案為主，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）公布了多項胰腺癌化療前沿進展，為臨床診療實踐優(yōu)化帶來了參考。今年ESMO年會上的一項來自亞洲的真實世界臨床研究對2012—2022年間確診的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺導管癌的不同一線化療方案予以對比。該研究納入GEMCAPE方案87例，（m）FOLFIRINOX方案91例，結(jié)果顯示GEMCAPE較(m)FOLFIRINOX的客觀緩解率（ORR）顯著降低，為10.3%vs23.1%；中位無進展生存期（PFS）也顯著降低，為4.93個月vs9.00個月(HR=0.53;?P＜0.0001)；mOS無顯著差異，為10.2個月vs11.53個月，可能與后線治療狀況相關(guān)。安全性方面，(m)FOLFIRINOX組治療相關(guān)的3級及以上不良反應以及治療相關(guān)停藥均高于GEMCAPE方案。由此可見，在真實世界中，本研究初步顯示了含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案比含吉西他濱的GEMCAPE方案具有更好的療效。然而今年ESMO年會上的GENERATE研究中含吉西他濱的AG方案相較于含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案體現(xiàn)了一定優(yōu)勢。該研究為多中心、隨機、開放、三臂、II/III期試驗，將轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性胰腺癌按1:1:1隨機分組后予以AG方案（n=176）、mFOLFIRINOX方案（n=175）和S-IROX方案（n=176）一線治療。截至2023年5月，AGvsmFOLFIRINOXvsS-IROX方案（n=176）更新的mOS數(shù)據(jù)為17.0個月vs14.0個月vs13.6個月，mPFS為6.7個月vs5.8個月vs6.7個月，ORR為35.4%vs32.4%vs42.4%，疾病控制率（DCR）為83.4%vs72.9%vs81.8%。安全性方面，AG方案與mFOLFIRINOX方案的3級及以上骨髓抑制發(fā)生率相當，均高于S-IROX組；厭食和腹瀉AG組均低于另外兩組。因mFOLFIRINOX和S-IROX方案未能較AG方案顯示優(yōu)勢，故該研究提前終止。長期以來，僅有以伊立替康或吉西他濱為基礎(chǔ)的方案作為應用于胰腺癌的主流治療選擇，尋求更優(yōu)化策略是臨床的熱點問題。在上述研究中，傳統(tǒng)的伊立替康一線治療胰腺癌常用劑量為150mg/m2或180mg/m2。眾所周知，伊立替康主要通過自身及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復合物結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。但由于伊立替康及SN-38在偏堿性環(huán)境下易水解為羧酸鹽，穩(wěn)定較差、半衰期不理想，導致療效降低、副作用增加，故而臨床應用的劑量較高，而高劑量伊立替康的應用會帶來較為嚴重的不良反應、不佳的耐受性和不理想的預后。從上述研究中(m)FOLFIRINOX方案的表現(xiàn)也可見一斑，因此采用改變劑型、提升伊立替康在人體內(nèi)穩(wěn)定性、攝入更低劑量的有效伊立替康是臨床策略的優(yōu)化方向之一，伊立替康脂質(zhì)體應運而生。III期NAPOLI3研究評估了含伊立替康脂質(zhì)體的NALIRIFOX方案對于AG方案一線治療的晚期胰腺癌的療效與安全性?；谝亮⑻婵抵|(zhì)體更穩(wěn)定、半衰期更長的藥代動力學特點，該研究中伊立替康脂質(zhì)體的用藥劑量為50mg/m2。研究共納入770例患者，NALIRIFOX組383例，GA組387例，中位隨訪16.1個月顯示，NALIRIFOX組vsAG組mOS為11.1個月vs.9.2個月；mPFS分別為7.4個月和5.6個月；ORR為41.8%vs36.2%；中位持續(xù)緩解時間（mDOR）為7.3個月vs5.6個月。安全性方面，NALIRIFOX組vsAG組的主要3級及以上不良反應包括腹瀉（20.3%vs4.5%）、惡心（11.9%vs2.6%）、低鉀血癥（15.1%vs4.0%）、貧血（10.5%vs17.4%）和中性粒細胞減少癥（14.1%vs24.5%）12。在將FOLFIRINOX方案中的180mg/m2伊立替康更換為50mg/m2伊立替康脂質(zhì)體后，NALIRIFOX相較AG方案顯示出優(yōu)勢，因此正式成為了《NCCN指南》所推薦的一線治療方案。今年ESMO年會上公布的一項薈萃分析對真實世界中伊立替康經(jīng)治的晚期胰腺癌患者予以伊立替康脂質(zhì)體，以判定該療法是否可行。該薈萃分析納入了7項研究470例晚期胰腺癌患者，其中伊立替康經(jīng)治患者多在三線及其后選擇伊立替康脂質(zhì)體治療。結(jié)果顯示匯總的mPFS為1.9個月，mOS為4.1個月。既往伊立替康經(jīng)治人群相較于伊立替康未經(jīng)治人群，后線應用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.20,95%CI0.67-2.14,?P=0.53,I2=0%）和OS（HR?1.13,95%CI0.69-1.84,?P=0.63,I2=0%）獲益趨勢相當。既往伊立替康經(jīng)治后進展人群相較于伊立替康經(jīng)治后未進展人群，后線使用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.60,95%CI0.34-7.58,?P=0.55,I2=0%）和OS（HR?2.09,95%CI0.29-14.87,P=0.46,I2=0%）獲益趨勢同樣相當。該研究提示了伊立替康經(jīng)治后換用伊立替康脂質(zhì)體的可行性，為患者帶來了更多選擇13。立足2023ESMO年會進展，回望胰腺癌治療的發(fā)展史。自我國于1999年批準吉西他濱治療胰腺癌適應癥以來，胰腺癌化療領(lǐng)域新藥獲批幾乎停滯，2022年伊立替康脂質(zhì)體的獲批打破了近23年的沉寂，為晚期胰腺癌患者帶來了創(chuàng)新的解決方案，是國內(nèi)胰腺癌化療的重要里程碑。中國力量，中國原研伊立替康脂質(zhì)體開辟坦途伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌治療的地位已廣泛獲得認可，我國也在擴大其可及性方面持續(xù)努力。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的HR070803目前已提交上市申請，獲批在即，將為我國老百姓提供更經(jīng)濟、更符合國民需求的伊立替康脂質(zhì)體。由于脂質(zhì)體劑型的制備工藝不同，脂質(zhì)體藥物的修飾方法、微粒半徑對其藥代動力學特點有直接的影響，因此不同工藝的伊立替康脂質(zhì)體藥物可能存在不同的給藥劑量。Ⅰ期劑量遞增研究YLTKL-Ia-1探索了HR070803在實體瘤患者的耐受性和藥代動力學特征。在劑量爬坡階段通過對80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2四個劑量組探索，確立了100mg/m2劑量為Ⅱ/Ⅲ期推薦劑量。又因為5-FU/LV與伊立替康脂質(zhì)體的毒性譜不完全重合，故設立了YLTKL-Ib研究探索其聯(lián)合5-FU/LV的劑量，該研究設立了60mg/m2、80mg/m2兩個劑量組，顯示60mg/m2耐受性良好?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，故將伊立替康脂質(zhì)體HR070803以60mg/m2（按游離堿計為56.5mg/m2）為胰腺癌治療Ⅲ期研究的推薦劑量。2022ESMO年會上，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院王理偉教授公布了HR070803二線治療晚期胰腺癌的多中心、雙盲、Ⅲ期HR-IRI-APC研究（NCT05074589）的結(jié)果。該研究納入我國一線吉西他濱治療失敗或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者298例，按1:1隨機分組后分別予以HR070803+5-FU/LV（n=149）和安慰劑+5-FU/LV（n=149）治療。中位隨訪12.81個月，結(jié)果顯示HR070803+5-FU/LV較安慰劑+5-FU/LV顯著延長患者mOS（7.39個月vs.4.99個月，HR=0.63，P=0.0019）、mPFS（4.21個月vs.1.48個月，HR=0.36，P<0.0001）和到治療失敗時間（TTF為2.92個月vs.1.45個月，HR=0.42，P<0.0001），且顯著提升了ORR（12.75%vs.0.67%，P<0.0001）。在安全性方面，HR070803+5-FU/LV略高于對照組，僅4%的患者因不良事件停藥，整體安全可控14。反觀NAPOLI-1研究15的推薦用藥劑量為80mg/m2（折合伊立替康70mg/m2），國產(chǎn)伊立替康脂質(zhì)體推薦劑量為60mg/m2（按游離堿計為56.5mg/m2），且呈現(xiàn)出理想的療效與安全性，為中國患者提供了更適宜的用藥策略。HR070803作為恒瑞歷時十余載自主研發(fā)的伊立替康脂質(zhì)體制劑，在制備技術(shù)、藥代動力學特點和臨床應用中均較傳統(tǒng)伊立替康取得了較大的改善，并取得了相應專利。傳統(tǒng)的伊立替康靜脈給藥后，游離藥物直接處于偏堿性的生理環(huán)境中，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解反應轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性，間接地降低了藥物的療效且不良反應較嚴重。HR070803的脂質(zhì)體包封率大于95%，可有效保護內(nèi)酯環(huán)，藥物穩(wěn)定性好；脂質(zhì)體表面由親水的聚乙二醇（PEG）修飾，提供了更好的空間阻隔，減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝入，延長體內(nèi)循環(huán)時間，半衰期（t1/2）可達18.8±3.2小時。HR070803的平均粒徑<100nM，改善其藥物在體內(nèi)及瘤體的分布和代謝，在給藥1.0mg/kg時，活性代謝物SN-38在腫瘤中的AUC為血漿中的9.5倍，進而達到了增效減毒的目的。在胰腺癌化療的道路上，伊立替康的基石地位有目共睹，但二十余年來化療領(lǐng)域的沉寂也充滿無奈。伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)打破僵局，為胰腺癌更有效、更低毒的化療方案優(yōu)化指引了方向。在國內(nèi)外指南充分肯定了伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌一線、二線治療的基礎(chǔ)上，我國企業(yè)也在為擴大其在中國患者的可及性、研發(fā)更適合中國患者的劑型而不斷努力。恒瑞醫(yī)藥的HR070803獲批在即，將延續(xù)胰腺癌化療之路，為中國胰腺癌患者帶來更多獲益。參考文獻[1]中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會.胰腺癌綜合診治中國專家共識（2016年版）.2016-09-22.Availableat:http://www.lcgdbzz.org/custom/news/id/8822[2]WHO.Globocan2020:Availableat:https://gco.iarc.fr/today[3]QinS,BaiY,WangZ,etal.NimotuzumabcombinedwithgemcitabineversusgemcitabineinK-RASwild-typelocallyadvancedormetastaticpancreaticcancer:Aprospective,randomized-controlled,double-blinded,multicenter,andphaseIIIclinicaltrial[J].2022ASCOLBA4011.[4]羅國培,虞先濬.胰腺癌精準治療：從小眾走向主流[J].中國癌癥雜志,2022,32(10):960-970.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.10.004.[5]楊尹默,李寶毅,馬永蔌.胰腺癌免疫治療現(xiàn)狀與進展[J].中華普通外科雜志,2023,38(5):321-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20230322-00141.