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IDH突變與軟骨肉瘤預后的關系：關聯(lián)探索與臨床啟示IDH突變與軟骨肉瘤預后的關系：關聯(lián)探索與臨床啟示概述：總所周知，軟骨肉瘤對放化療不敏感，臨床上以手術徹底切除為主要治療手段。不是所有復發(fā)和轉移的腫瘤都可以通過手術再次獲得廣泛切除的可能性，或患者心理上或身體上無法接受再次手術，因此亟需控制軟骨肉瘤病情發(fā)展的靶向藥物。在我的系列科普文章“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中，對軟骨肉瘤的內在基因景觀（geneticlandscape）進行了詳細的介紹，包括目前軟骨肉瘤的突變基因情況、異常信號傳導通路和可能的靶向藥物。其中IDH突變與軟骨肉瘤預后的關系這一重要的話題需要深入了解，因為目前FDA批準使用的針對IDH突變蛋白的靶向藥物-艾伏尼布在國內臨床上顯示有一定的療效的個案。在“軟骨系統(tǒng)骨腫瘤（3）”中對IDH1/2突變進行了簡單的介紹，本篇主要介紹IDH1/2突變與軟骨肉瘤預后的關系。一、IDH突變有哪些類型？在軟骨肉瘤中IDH的突變情況如何？異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因是一類代謝酶家族，廣泛參與糖代謝、氨基酸代謝和脂類代謝過程。它有一個家族：IDH1、IDH2和IDH3。腫瘤中IDH突變主要為IDH1和IDH2的突變，IDH3突變并不常見。IDH1和IDH2突變在多種腫瘤中存在高頻突變，尤其是膠質瘤、急性髓性白血病（AML）和軟骨肉瘤。IDH基因突變呈現(xiàn)出典型的熱點突變（hot-spotmutation）的特點。IDH1基因的突變主要發(fā)生在第132位的精氨酸殘基上，而IDH2基因的突變則主要發(fā)生在R172和R140這兩個位點上。在軟骨肉瘤中，約51.4%的病例存在IDH1/IDH2突變，其中最常見的突變類型是IDH1R132C。二、IDH正常的生物性功能是啥？IDH突變蛋白影響腫瘤發(fā)生的機制是啥？IDH酶正常的生物學功能為在三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG不僅僅是物質代謝的橋梁，更在表觀遺傳學調控中扮演了重要角色。所謂表觀遺傳學修飾是指DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶。前者通過通過改變DNA/RNA的甲基化修飾狀態(tài)來影響關鍵基因的轉錄和翻譯，后者則通過調控組蛋白的甲基化狀態(tài)來影響基因的表達。在哺乳動物細胞中，α-KG是DNA/RNA去甲基化修飾酶和組蛋白去甲基化酶這兩類α-KG依賴的加氧酶（也稱作α-KG依賴的羥化酶）不可或缺的伙伴。因此，作為α-KG提供者的IDH可以說是表觀遺傳調控的重要參與者。雖產(chǎn)生于細胞質內，但α-KG可擴散分布于細胞核內，其濃度變化可能對細胞核內的表觀遺傳功能的行使起到了調控作用。突變型IDH酶，無論是IDH1還是IDH2，其突變均為雜合突變，是功能獲得型突變（gain-of-function，GOF）。獲得的新功能是將α-KG轉化為D-2-羥基戊二酸（D-2HG）。IDH突變蛋白導致D-2HG堆積的致癌機制：D-2HG作為“oncometabolite”（致癌代謝物），其積累通過競爭性抑制α-KG依賴性雙加氧酶，DNA和組蛋白的異常甲基化，導致表觀遺傳調控異常，進而影響細胞正常分化和腫瘤發(fā)生。LennyDang等于2009年在Nature上發(fā)表了他們的研究成果。正常的生物體也會產(chǎn)生2-HG，但很快會被代謝掉，不會有累積。然而IDH突變打破了這個代謝平衡，導致2-HG在細胞中大量累積。我們由此獲得新的認知，IDH1/2的雜合突變意義非常，細胞內在原位保留一份野生型蛋白和一份突變型蛋白，他們組合成了異源二聚體，像是接力隊員一樣，由野生型IDH蛋白催化異檸檬酸變?yōu)棣?KG，而突變型IDH蛋白則進一步接力催化α-KG變?yōu)?-HG，宛如在三羧酸循環(huán)體系之外又增加了一個新的代謝路徑。而致癌代謝物2-HG，其自身的代謝可能不像α-KG那樣快速，因此在細胞內積累到極高濃度是細胞命運從此向腫瘤轉變的元兇。圖：IDH突變致癌機理示意圖三、IDH突變對軟骨肉瘤預后的影響目前，總結既往已經(jīng)報道的數(shù)據(jù)中，最常見的軟骨肉瘤IDH突變類型為IDH1R132，其次為IDH2R172，突變頻率在34%-74%之間。關于IDH1/IDH2突變與軟骨肉瘤預后之間的關系仍存在爭議。1、IDH突變的軟骨肉瘤患者預后差2024年1月，意大利學者GiuliaTrovarelli團隊在ClinOrthopRelatRes發(fā)表了題為AreIDH1R132MutationsAssociatedWithPoorPrognosisinPatientsWithChondrosarcomaoftheBone?的研究。研究者分析了2017年4月至2022年12月間團隊收治的74名軟骨肉瘤患者，排除未手術治療的患者3例，隨訪期低于2年的患者30例，DNA樣本不足以分析IDH突變的患者18例，最后共納入超過2年隨訪期的23例患者進行IDH突變與預后的相關性分析。相比于野生型，IDH突變患者的2年總生存期（75%VS100%）、無轉移生存期（33%VS100%）和無局部復發(fā)生存期（77%VS100%）均較低。其中II級軟骨肉瘤患者出現(xiàn)IDH1R132突變，其2年總體生存率則明顯低于野生型和其他IDH突變類型患者（p=0.04）。2022年，日本學者MakotoNakagawa在JOrthopSci發(fā)表了“PrognosticimpactofIDHmutationsinchondrosarcoma”的文章。38例軟骨肉瘤患者，存在IDH1/IDH2突變的20例患者的總生存率顯著低于無突變的18例患者（P=0.006）。2018年，波蘭學者IwonaLugowska在JCancer發(fā)表了題為“IDH1/2MutationsPredictShorterSurvivalinChondrosarcoma”的研究。對80例軟骨肉瘤樣本進行測序的研究發(fā)現(xiàn)，存在IDH1/IDH2突變的27例患者的5年生存率顯著低于無突變的53例患者（64%vs.93%,P＜0.001）。2、IDH突變的軟骨肉瘤患者預后好2020年美國學者GuoGordZhu在ClinCancerResss上發(fā)表了“GenomicprofilingidentifiesassociationofIDH1/IDH2mutationwithlongerrelapsefreeandmetastasisfreesurvivalinhigh-gradechondrosarcoma”的文章。89例軟骨肉瘤患者，他們發(fā)現(xiàn)IDH的突變情況與患者總生存率無關，但有突變患者的術后無復發(fā)和無轉移時長明顯高于無突變患者。3、IDH突變與軟骨肉瘤患者預后無關如下表所示，Amary（2011）及Cleven（2017）等的研究發(fā)現(xiàn)IDH突變與軟骨肉瘤患者的生存期并不存在相關性以上研究這些似乎相互矛盾的數(shù)據(jù)可能與不同中心數(shù)據(jù)收集方式，基因檢測是使用新鮮標本還是石蠟標本對結果均可能有一定影響，手術團隊技術，患者是否使用過IDH突變抑制劑可能對預后也有一定的影響，這些在文章中都可能提供的信息不全有關表：軟骨肉瘤中IDH突變研究與患者預后關系四、IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應用鑒于IDH突變在軟骨肉瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，研究人員開始探索IDH突變靶向治療在軟骨肉瘤中的應用。目前，多個IDH1/IDH2突變抑制劑正在進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。IDH突變靶向治療或聯(lián)合其他治療靶免治療方案，這些藥物有望為軟骨肉瘤患者提供新的治療選擇。目前，對無法再次手術患者，國內使用艾伏尼布的個例情況，患者主觀癥狀減輕，但總體腫瘤縮小不明顯。五、建議IDH突變和軟骨肉瘤預后的好壞目前沒有定論，軟骨肉瘤的治療最主要的還是依靠手術切除。對于初次手術的患者，如果有條件，手術切除后可以檢測IDH突變情況，大部分醫(yī)院病理免疫組化可以檢測IDH1R132H陽性還是陰性，如果更全面準確的檢測，需要考慮二代測序（NGS）完成。檢測突變后并不意味服用IDH抑制劑可以預防復發(fā)和轉移，只是萬一以后有問題可以多一個治療手段。對于多次復發(fā)無法再次手術的患者，根據(jù)國內患者的個體經(jīng)驗，有的患者使用血管形成抑制劑和/或IDH抑制劑有一定的效果，但我們在此并沒有推薦一定要這么用。如有可能，對于軟骨肉瘤晚期患者使用了哪些方法或藥物有效，可以在評論區(qū)交流。您的治療經(jīng)驗可能會幫助他人，造?；颊摺．斎粚ξ覀冡t(yī)務工作者來說，深入了解軟骨肉瘤發(fā)病演進機制，開發(fā)新藥或新的治療手段，也正在如火如荼的進行中。IDH突變和軟骨肉瘤預后的關系，也是我們下一步針對國內患者隨訪情況，看看是否能給出答案。北大醫(yī)院科普號