兒科

牛奶蛋白過敏見于嬰幼兒，是一種由牛奶蛋白引起的異常免疫反應(yīng)，有兩種大類型，IgE或非IgE介導(dǎo)IgE介導(dǎo)的表現(xiàn)為進(jìn)食后出現(xiàn)癥狀的時間短，并可參考過敏原檢測，容易判斷（意思就是吃了這種東西馬上就不舒服啦。做過敏源檢測，這個也是陽性的。）非IgE介導(dǎo)的牛奶蛋白過敏表現(xiàn)為進(jìn)食后出現(xiàn)癥狀的時間不固定且較長（意思就是不知道吃了什么東西導(dǎo)致寶寶過敏的)，較難判斷，需要通過試驗(yàn)性膳食回避-口服食物激發(fā)（來明確診斷。（這就是我懷疑是這個過敏，我先這段時間不吃這個，等我再一次吃了這個又過敏了。）那牛奶蛋白過敏會有哪些表現(xiàn)呢？這么看來非IgE介導(dǎo)的癥狀是比較多的，而且里面包括的類型也是比較多的。IgE介導(dǎo)的就主要表現(xiàn)為起病迅速，皮膚，呼吸道比較嚴(yán)重。

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后疫苗抗體水平變化及疫苗接種研究進(jìn)展王小玲 席亞明急性淋巴細(xì)胞白血病( ALL) 是急性白血病的一種，是兒童最常見的惡性腫瘤［1］。在過去的幾十年里，由于采用了基于化療、手術(shù)、放療和造血干細(xì)胞移植的多學(xué)科方法，ALL 患兒生存率提高。然而化療后一系列的副作用，包括對免疫系統(tǒng)的損害導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞亞群的持續(xù)耗竭和針對疫苗可預(yù)防疾病 ( vaccines prevent diseases，VPDs) 的保護(hù)性抗體的丟失，都給患兒化療后健康生存帶來風(fēng)險(xiǎn)［2］。兒童癌癥患者在治療后的生存期比成人患者更長，在此期間容易受到 VPDs 的影響［3］，這種情況可能通過化療后疫苗加強(qiáng)接種來解決。1 化療后疫苗保護(hù)性抗體滴度下降 所有接受化療的兒童都會出現(xiàn)體液和細(xì)胞免疫抑制，這會導(dǎo)致疫苗特異性抗體滴度水平在其化療期間及化療后出現(xiàn)下降。在化療結(jié)束后免疫抑制狀態(tài)可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。這會對疫苗接種后免疫反應(yīng)造成長期影響。Aytac 等［4］對 77 名兒童進(jìn)行研究，在化療結(jié)束后中位時間 3. 31 年進(jìn)行麻疹等血清學(xué)檢查，結(jié)果示 58. 4% 的麻疹患兒血清保護(hù)性抗體為陰性，腮腺炎血清學(xué)檢查 47. 3% 為陰性，風(fēng)疹血清學(xué)檢查 26. 3% 為陰性。Viana 等［5］的研究結(jié)果提示，化療結(jié)束后中位時間 15. 41 個月，75. 9% 的患者可能易患麻疹， 51. 7% 的患者可能易患風(fēng)疹。Fouda 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束后中位時間 4. 9 年，38. 6% 的兒童其麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹 ( measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMＲ) 疫苗抗體為血清陰性。Choi 等［7］在 88 名患兒中研究發(fā)現(xiàn)， 63. 6% 的患者在診斷時血清 HBsAb 陽性，化療結(jié)束后只有 13. 6% 的患者具有 HBsAb 保護(hù)水平。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，61 例確診時 HBsAb 陽性的患者，化療結(jié)束后中位時間 3 個月時 48 例( 78. 7% ) 轉(zhuǎn)為血清陰性［3］。由于研究人群、治療方案、疫苗抗體滴度檢測時間等與疫苗保護(hù)性抗體丟失相關(guān)的臨床因素在不同的群組中存在差異，故接受化療的患者化療期間及化療后麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎、乙肝的疫苗抗體水平血清陰性率波動范圍較大，但大多較化療前升高。此外，由于化療后免疫抑制，所有接受化療的患者疫苗抗體滴度在化療后的免疫抑制期可能會進(jìn)一步降低。幾乎所有研究均提示化療后患者對一種或多種抗原的抗體水平都無保護(hù)作用，這表明化療后易受VPDs 的影響。2 化療后疫苗保護(hù)性抗體滴度下降相關(guān)因素 化療期間及化療后疫苗保護(hù)性抗體的維持能力受到多種因素的影響，可分為臨床相關(guān)因素、化療后免疫抑制及其他因素三個方面。2. 1 臨床相關(guān)因素2. 1. 1 年齡 ALL 大多數(shù)患者年齡多在 2 ～ 5 歲，5 歲以下患者化療后血清反應(yīng)陰性率較高［5］。而在 5 歲以上的患者中，化療結(jié)束后血清反應(yīng)陰性率明顯下降［6］。有研究報(bào)道化療結(jié)束后 MMＲ 血清陽性與年齡呈負(fù)相關(guān)［8］，與 MMＲ 疫苗加強(qiáng)接種后反應(yīng)呈正相關(guān)［9］。目前相關(guān)研究結(jié)果提示患兒年齡越小，保護(hù)性抗體水平下降越快［4］，化療后血清反應(yīng)陰性率越高，但其化療結(jié)束后疫苗加強(qiáng)接種反應(yīng)越好。2. 1. 2 性別 男性在血清陽性的病例中比血清陰性的病例更常見［4］。男性性別是對破傷風(fēng)的血清保護(hù)度的獨(dú)立預(yù)測因子，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，需要進(jìn)一步研究疫苗抗體滴度與性別的關(guān)系［10］。2. 1. 3 危險(xiǎn)分層 與標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)組和中間風(fēng)險(xiǎn)組相比，高危組在接種 b 型流感嗜血桿菌( haemophilus influenzae type b，Hib) 疫苗后產(chǎn)生的抗體水平較低。在這些高?；颊咧?，可能需要使用一種以上的 Hib 增強(qiáng)劑［11］。高危組的患者免疫能力較低，無論化療期間還是化療后對疫苗反應(yīng)均較差［5］。2. 1. 4 治療強(qiáng)度 治療強(qiáng)度的增加與進(jìn)行性免疫功能障礙相關(guān)［5］，高強(qiáng)度治療的兒童化療后記憶 B 細(xì)胞水平嚴(yán)重下降，中等強(qiáng)度及低強(qiáng)度治療的患者記憶 B 細(xì)胞下降水平相對較低［12-14］。完成所有治療的兒童對疫苗反應(yīng)能力明顯低于免疫能力正常的兒童，且與疫苗接種史無關(guān)［10］。2. 1. 5 停止化療和第一次檢測血清疫苗抗體之間的時間間隔 研究證明，與血清陰性患者相比，血清陽性患者在最后一次化療后至第一次抗體檢測的間隔時間明顯更長［4，6］。Aytacc 等［4］研究發(fā)現(xiàn)麻疹血清陽性患者停止化療和血清學(xué)測試分析之間的時間間隔明顯長于血清陰性患者( 中位數(shù)分別為4. 16 年和 3. 24 年) ，流行性腮腺炎患者時間間隔中位數(shù)分別為 4. 17 年和 2. 91 年，風(fēng)疹時間間隔中位數(shù)分別為 4. 16 年和 1. 82 年?；熃Y(jié)束后間隔時間對免疫抑制恢復(fù)的影響在疫苗抗體血清滴度上有所體現(xiàn)，化療結(jié)束后間隔時間越長，免疫系統(tǒng)恢復(fù)程度越高，疫苗特異性抗體滴度恢復(fù)程度越好。2. 1. 6 疾病感染史 既往有腮腺炎及水痘感染史的患者血清陽性率高于血清陰性率［4，10，15］。提示病毒感染可能要比接種疫苗提供更持久的保護(hù)。2. 1. 7 疫苗抗體自然衰退 在一般人群中，即使不進(jìn)行化療，乙肝疫苗接種后 HBsAb 滴度通常會隨著時間的推移而降低［7］。各疫苗接種以后，其血清保護(hù)性抗體滴度隨時間延長會有一定程度的減弱［16］。 2. 1. 8 化療結(jié)束后腸道微生態(tài)變化 腸道中的免疫細(xì)胞會受到來自腸道菌群的大量外部抗原和因子的影響。腸道內(nèi)的微生物群影響宿主的代謝、生理活動以及免疫系統(tǒng)。鞭毛蛋白和 Toll 樣受體 5( tolllike receptor 5，TLＲ5) 之間的相互作用是調(diào)節(jié)腸道先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵［2］。最近還強(qiáng)調(diào)了腸道中鞭毛蛋白與 TLＲ5 相互作用對疫苗反應(yīng)的影響。此外，TLＲ5 介導(dǎo)的微生物區(qū)系感應(yīng)被證明雖然會影響脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的體液反應(yīng)，但不會影響黃熱病活疫苗的減毒效果［2，17］?；熃閷?dǎo)的腸道菌群與免疫系統(tǒng)的改變，很可能會影響宿主維持現(xiàn)有或新生系統(tǒng)疫苗應(yīng)答的能力。2. 2 化療后免疫抑制 化療后骨髓漿細(xì)胞大量丟失［9，11，18］。而疫苗特異性抗體水平由終末分化、非增殖的長壽漿細(xì)胞( long-lived plasma cells，LLPCs) 維持［19-21］?；煂?dǎo)致的漿細(xì)胞數(shù)目大量減少會影響疫苗抗體滴度的水平。ALL 化療結(jié)束后 B 淋巴細(xì)胞數(shù)量大幅度減少，功能減弱，新生的 B 細(xì)胞和幼稚 B 細(xì)胞在幾個月內(nèi)迅速恢復(fù)，而記憶 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞恢復(fù)較慢，可能長達(dá) 5 年不完全恢復(fù)［2-3，22］。此外，新恢復(fù)的記憶 B 細(xì)胞是否能和原來的記憶 B 細(xì)胞具有同樣的免疫反應(yīng)能力目前尚無結(jié)論［23］。2. 3 其他因素 疫苗類型的不同對化療后接種疫苗的血清反應(yīng)及產(chǎn)生抗體的壽命也有影響［14］。診斷時疫苗相關(guān)抗體初始滴度及患者是否再次暴露于病毒抗原之下對疫苗特異性抗體滴度水平均有影響［7］。3 化療后疫苗再接種3. 1 疫苗再接種對抗體水平變化影響 由于化療后免疫抑制及疫苗保護(hù)性抗體丟失，導(dǎo)致患者化療后易受 VPDS 影響。近年來多名學(xué)者對 ALL 患兒化療結(jié)束后疫苗加強(qiáng)接種的抗體水平變化進(jìn)行了研究。Shin 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，76 例化療后 HBsAb 陰性的患者在化療結(jié)束后中位時間 7 個月接種一劑乙肝疫苗，其中 74 例在接種至少 4 周后接受抗體檢測， 33 例( 44. 6% ) HBsAb 轉(zhuǎn)陽。Simone 等在病例組給予疫苗加強(qiáng)后平均 5. 34 個月檢測血清抗體滴度水平，發(fā)現(xiàn)對 MMＲ 和乙型病毒性肝炎( viral hepatitis type B，HBV) 具有潛在保護(hù)作用的個體比例增加［5］。Fouda 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在化療結(jié)束后 6 ～ 9 個月的 MMＲ 血清陰性的患者中進(jìn)行 MMＲ 疫苗加強(qiáng)接種后，其血清轉(zhuǎn)化率為 57. 1% ，腮腺炎患者的血清轉(zhuǎn)化率為 87. 5% ，風(fēng)疹患者的血清轉(zhuǎn)化率為 78. 6% 。Choi 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，HBsAb 陰性患者在化療結(jié)束后給予乙肝疫苗加強(qiáng)接種，所有接受過至少一次疫苗加強(qiáng)接種的患兒均顯示血清 HBsAb 陽性。3. 2 目前研究給出的建議 化療結(jié)束后接種疫苗沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方針，接種疫苗的時間是預(yù)防感染的關(guān)鍵因素，根據(jù)患兒化療前是否接受其所在國家免疫接種計(jì)劃及其所處的治療階段，目前的研究可以給出如下建議: 化療前完全未接種疫苗的患者可根據(jù)其所在國家的免疫規(guī)劃接種疫苗［24］。化療前已部分接種疫苗的患者應(yīng)從開始化療前所處的疫苗接種階段開始恢復(fù)疫苗接種計(jì)劃，不應(yīng)重復(fù)化療前已完成的接種計(jì)劃［24］。在化療前完成所在國家疫苗接種計(jì)劃的患者，從化療結(jié)束后至少 3 個月，最好是 6 個月后開始疫苗再接種［24-25］。對于 DTaP、Hib 疫苗、脊髓灰質(zhì)炎病毒滅活疫苗、HBV 疫苗，不論血清抗體滴度如何，在此階段均應(yīng)接種一劑加強(qiáng)劑量［24］。對于 MMＲ 及水痘滅活疫苗有兩種接種選擇，一種是不論血清抗體滴度，均給予一劑疫苗接種; 另一種是檢查血清疫苗抗體滴度，只對血清陰性的兒童進(jìn)行一次加強(qiáng)注射。如果患者在第一次注射后 4 周仍呈陰性，則在 4 ～ 6 周后進(jìn)行第二次注射［24］?；加醒簮盒阅[瘤的兒童具有侵襲性肺炎球菌病的高風(fēng)險(xiǎn)，在此階段按照所在國家疫苗接種計(jì)劃進(jìn)行接種［26］。在化療結(jié)束后 6 個月內(nèi)不應(yīng)注射減毒活疫苗如 MMＲ 或水痘疫苗。在化療結(jié)束至少 12 個月后可接種 MMＲ 及水痘的減毒活疫苗［15］。綜上所述，ALL 患者停止化療后給予疫苗加強(qiáng)接種均可提高血清疫苗特異性抗體滴度。ALL 兒童幸存者疫苗保護(hù)性抗體水平偏低可能由疾病本身影響、化療后免疫抑制以及在這一特定人群中沒有再接種疫苗導(dǎo)致。當(dāng)給予疫苗加強(qiáng)接種時，其中一部分病人恢復(fù)了血清保護(hù)性滴度［15］。主動免疫與被動免疫結(jié)合使用，可能導(dǎo)致更高的抗體反應(yīng)率，對化療后兒童的長期健康生存帶來正面影響［13］。但相關(guān)研究并未對化療后疫苗接種產(chǎn)生保護(hù)性抗體的持久性進(jìn)行報(bào)道［22］。針對化療結(jié)束后注射疫苗的安全性問題，目前研究報(bào)道滅活疫苗不存在安全問題?？赡軙休p微的不良反應(yīng)，主要是注射部位的局部反應(yīng)，這與接受疫苗接種者的免疫能力差別有關(guān)［24］。我們應(yīng)該進(jìn)一步研究化療后接種加強(qiáng)疫苗的最佳時機(jī)及接種后產(chǎn)生血清保護(hù)性抗體的持久度。此外，主動免疫與被動免疫聯(lián)合是否可以切實(shí)提高化療后患者血清抗體反應(yīng)也值得進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)（略）