中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

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公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 噬血細胞綜合征
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噬血細胞綜合征科普知識 查看全部

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥Lastupdate:February7,2025噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）是一種嚴重的危及生命的綜合征，以暴發(fā)炎癥（細胞毒性淋巴細胞和巨噬細胞持續(xù)激活）為特征，若不及時且恰當地治療將導致多器官衰竭和死亡。從生物學而言，HLH使我們更了解免疫系統(tǒng)，若免疫下調不足可導致的嚴重后果。從臨床而言，HLH通常是可治的，但很大程度上存在診斷不足，從而導致很多不必要的死亡。HLH綜合征常分為原發(fā)（遺傳）型和繼發(fā)（獲得）型。原發(fā)HLH（最常見的類型為家族性HLH）主要累及兒童，大多數為嬰兒，而繼發(fā)型更多見于成人。繼發(fā)HLH最常見的誘因是感染、惡性腫瘤和自身免疫??；HLH伴自身免疫誘因也稱為巨噬細胞激活綜合征（MAS-HLH）。應用不同的命名容易導致忽略共性，原發(fā)性HLH、繼發(fā)性HLH以及MAS都應被稱為HLH?，F(xiàn)代醫(yī)學對于家族性HLH的診治很成功。該癥起初不被認識且致命，現(xiàn)在在分子水平上得到認識并且可治。HLH是過度炎癥的典型表現(xiàn)，血液科、腫瘤科、感染科、兒科、風濕科、重癥醫(yī)學科、神經科、消化科、遺傳病科、免疫科的醫(yī)生都應該認識這種致命的暴發(fā)炎癥狀態(tài)。任何對于治療無預期效果的急重癥患者均需考慮HLH，立刻評估3F——發(fā)熱（fever）、血細胞計數下降（fallingbloodcount）和鐵蛋白升高（raisedferritin）。1年生存率隨病因有很大不同。風濕性隊列1年生存率74%，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤為21%。證據顯示HLH發(fā)病率在增加，這種增加可能是因為對疾病認知的增加和新治療方法的增加，如CAR-T細胞治療。治療主要是免疫抑制聯(lián)合細胞毒化療，否則大部分患者的死亡不可避免。?歷史1939年，Scott和Robb-Smith描述了1例成人致死疾病，特點是發(fā)熱、消瘦、血細胞減少、肝脾大和噬血細胞增多，他們稱之為組織細胞性髓性網織細胞增多癥，可能是惡性腫瘤伴發(fā)的HLH。1951年，Reese和Levy報道了一對患家族性Letterer-Siwe病的雙胞胎可能是家族性HLH。1979年，1例病毒相關的噬血細胞綜合征報道。1999年，第一例家族性HLH相關致病基因報道（PRF1），這是重大突破?，F(xiàn)在我們知道家族性HLH是4個特定基因的雙等位基因變異所致，這4個基因是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2，分別編碼穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin結合蛋白2（Munc18-2），分別導致家族性HLH的2型至5型。這些蛋白對于NK細胞和細胞毒T細胞的正常功能是必備的，證實家族性HLH的基礎病因是淋巴細胞的細胞毒性缺陷。?病因原發(fā)性HLH在兒童期發(fā)病，病因是基因突變損害了NK細胞、CD8+細胞毒T細胞和抗原呈遞細胞的交互作用。失調的細胞增加促炎細胞因子的產量，導致全身巨噬細胞激活，從而導致細胞破壞。原發(fā)性HLH可進一步分為可遺傳基因突變和相伴的臨床綜合征（即：ChediakHigashi綜合征，Griscelli綜合征，X連鎖淋巴增生性疾病等）。不伴有遺傳綜合征者被稱為家族性HLH。繼發(fā)性HLH見于成人（平均年齡大約50歲），病因是對于急性病的反應。最常見的誘發(fā)疾病是感染、惡性腫瘤和自身免疫病。大約14%的成年患者存在原發(fā)性HLH基因的等位基因異常。這些等位基因多態(tài)性的意義尚未完全闡明，目前認為可能是易患因素。風濕性疾病相關的HLH（Rh-HLH），也稱為巨噬細胞激活綜合征（MAS，這主要是歷史遺留的，而并不是說它有獨特的疾病過程）：多見于SLE、成人Still病、幼年型類風濕性關節(jié)炎（又稱為幼年型特發(fā)性關節(jié)炎）。偶見于類風濕性關節(jié)炎、混合型結締組織病、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎、強直性脊柱炎、川崎病。惡性腫瘤相關的HLH（M-HLH）：約90%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是：T細胞或NK細胞白血病或淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管內B細胞淋巴瘤罕見但為常被忽略的HLH驅動因素；約10%為實體瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治療或藥物過敏導致的HLH（Rx-HLH）：免疫檢查點抑制劑（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+細胞毒T細胞（作為CAR-T細胞治療的一部分）；有些藥物（如拉莫三嗪）。感染導致的HLH（最常見的是病毒和細胞內病原體）：病毒是最常見的感染性病因：其中EBV最常見，但是其與HLH的關聯(lián)復雜，EBV感染或再激活可以誘發(fā)HLH，這種病例?？蓹z測到高病毒載量，這種情況建議行原發(fā)性HLH的遺傳學檢查，HLH可以誘發(fā)EBV再激活，這種病例常病毒載量低，EBV導致淋巴瘤可以誘發(fā)HLH；其他皰疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特別是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。細菌性感染：埃利希氏體病、巴爾通體病、布氏桿菌病；結核；軍團菌。無形體病，巴貝西蟲病。真菌感染：PJP；組織胞漿菌。寄生蟲（如利什曼原蟲，瘧原蟲，弓形蟲）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制劑；移植（可伴EBV淋巴增生性疾?。?；各種先天性免疫缺陷（典型在兒童期發(fā)?。?。家族性HLH（F-HLH）：有強基因易感的患者可自發(fā)HLH（沒有任何顯著誘因）；主要見于兒童。藥物相關的HLH：DRESS綜合征可導致HLH。對于病因應考慮做的檢查：胸腹盆CT（評估腫瘤或感染）；HIV血清學；EBV及CMV血清學；HBV和HCV血清學；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根據接觸史評估其他可能感染（無形體病、巴貝西蟲病、PJP、組織胞漿菌病、寄生蟲感染、其他慢性病毒感染）；ANA。?流行病學不同國家的患病率差別很大。瑞典兒童原發(fā)HLH發(fā)病率估計每五萬個新生兒有1例；與之對照，嚴重聯(lián)合免疫缺陷每38500個新生兒有1例。這兩種疾病可能是人類最常見的遺傳學快速致死的免疫缺陷。家族性HLH是常染色體隱性遺傳綜合征，因此最常見于血緣較近的地區(qū)。中位發(fā)病年齡3-6個月齡。繼發(fā)性HLH的患病率更難以準確計算。據估計，英國2018年每百萬人口有4.2例。2012年至2018年間瑞典惡性腫瘤伴發(fā)的HLH的年發(fā)病率每百萬人至少6.2例，不同地區(qū)的差異可能反映了對于該癥認識的差別。全世界范圍內繼發(fā)HLH仍然很大程度上沒有得到診斷。準確的發(fā)病率難以確定，最主要的原因是診斷標準不明確文獻中沒有觀察到種族發(fā)病差異。兒童男女比例1:1，成人2:1。?病生理原發(fā)HLH的遺傳學缺陷導致原發(fā)HLH的基因變異頻率隨種族各異，但PRF1、UNC13D和STXBP2最常見。導致家族性HLH的淋巴細胞的細胞毒性缺陷家族性HLH和GS2，免疫反應的啟動是正常的；問題在于不能終止反應，導致炎癥細胞的過度激活（即過度炎癥），炎癥細胞因子（包括干擾素gamma、白介素-1beta、白介素-6、白介素-10、白介素-18和腫瘤壞死因子）水平過度升高。干擾素gamma對于原發(fā)和繼發(fā)HLH都發(fā)揮關鍵作用。血清CXCL-9（一種干擾素gamma誘導的細胞因子，作為干擾素gamma的替代指標，檢測CXCL-9是檢查循環(huán)干擾素gamma的優(yōu)選方式）水平也升高。家族性HLH的癥狀體征反映了這種高細胞因子血癥。最終，不能終止過度的免疫反應導致過度炎癥和臟器組織破壞的惡性循環(huán)，導致多器官衰竭和死亡。家族性HLH和GS2的基礎細胞缺陷是NK細胞和細胞毒性T細胞的淋巴細胞細胞毒性受損。正常狀態(tài)下，這些細胞通過激活穿孔素-顆粒素細胞死亡通路在免疫突觸內誘導程序性細胞死亡（凋亡）殺傷靶細胞（如病毒感染的細胞和腫瘤轉化的細胞），這個過程與神經突觸神經遞質的分泌類似。然而，家族性HLH和GS2，這個過程有缺陷，可能是細胞毒性細胞穿孔素產量不足或者含穿孔素的顆粒分泌減少。淋巴細胞細胞毒性缺陷導致抗原特異效應T細胞擴張失控，CD9+T細胞不能消除抗原呈遞細胞，細胞毒細胞免疫反應下調缺陷。激活的淋巴細胞分泌大量gamma干擾素，進一步激活巨噬細胞，從而又激活更多T細胞。這種免疫激活的循環(huán)可見于沒有明顯感染刺激時，如在子宮內。家族性HLH告訴我們顆粒介導的細胞毒性對于人類免疫調節(jié)是必需的。導致繼發(fā)HLH的機制繼發(fā)HLH有多種病因。根據Brisse閾值模型，各種因素（遺傳學缺陷、背景炎癥、免疫抑制和感染誘因）聯(lián)合達到一個閾值，炎癥失控，暴發(fā)性HLH發(fā)生。繼發(fā)HLH患者可能有遺傳學變異導致終止免疫反應的能力下降但沒有完全喪失。重癥HLH成人患者可能有HLH相關基因變異。因此，不同的途徑和病因可以導致同樣的過度炎癥的最終結果，而這是可能難以區(qū)分基礎病因。繼發(fā)HLH和家族型不同，循環(huán)NK細胞和細胞毒性T細胞常減少。EBV和H5N1流感病毒等感染原可以抑制細胞毒性。多數繼發(fā)HLH的細胞毒性缺陷是一過性的，可逆的。MAS-HLH的病生理機制和其他類型的HLH有所不同。有假說認為白介素-18產生過多是MAS-HLH病因機制的特征，以及其前驅狀態(tài)Still病的特征。?HLH的特征是固有免疫系統(tǒng)失調，特別是NK細胞和CD8+細胞毒T細胞。在健康人的免疫系統(tǒng)中，NK細胞和CD8+細胞毒T細胞產生兩種溶細胞酶：穿孔素和顆粒酶。這些蛋白打包稱為顆粒，分泌入效應器和靶細胞之間的免疫突觸里。穿孔素在靶細胞膜上形成不穩(wěn)定的孔，強力的蛋白水解酶可進入并且滲透變化，導致靶細胞被降解。HLH患者，NK細胞，CD8+細胞毒T細胞和它們的靶細胞交互作用失效而導致炎癥的惡性循環(huán)。越來越多的細胞毒細胞被募集但仍然無法清除集體的病理性抗原，而血循環(huán)的細胞因子大量增加。這種高細胞因子血癥導致巨噬細胞廣泛激活，導致噬血細胞增多和過度炎癥損害器官，這是本病的特征。?病理噬血細胞增多：巨噬細胞吞噬骨髓細胞（紅細胞、血小板或白細胞）。這是巨噬細胞失調的組織病理學證據。可見于各種組織，最常見的活檢組織是骨髓、淋巴結或肝臟，活檢來源取決于受累器官（如血細胞減少患者的最佳部位可能是骨髓，明顯肝臟異常的患者可能是肝活檢），活檢部位的選擇可能受凝血病的限制（如有凝血病時骨髓活檢可能比肝活檢安全）。組織活檢的診斷價值：不敏感：初期常不能檢出，敏感性兒科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重復活檢可能會檢出噬血細胞增多；不特異：可見于感染、輸血、自身免疫病；排除其他診斷：對于血細胞減少患者，骨髓活檢可能有助于排除惡性腫瘤或感染（無論是否有噬血細胞增多）。?臨床和實驗室特點家族性HLH家族性HLH的典型表現(xiàn)是兒童（常為嬰兒）全身性感染樣狀態(tài)，伴血細胞減少和肝脾大，伴發(fā)熱性疾病。常見血小板減少、貧血、中性粒細胞減少（相對程度輕）。不一定都有噬血細胞增多，特別是在疾病早期，而且噬血細胞增多也不是HLH特異表現(xiàn)。家族性HLH患者幾乎都有肝脾大、轉氨酶和鐵蛋白水平升高。常見高膽紅素血癥（結合膽紅素為主）、GGT和LDH升高。組織病理學檢查可見門脈區(qū)浸潤類似慢性持續(xù)性肝炎。DIC、嚴重急性出血和低纖維蛋白原血癥常見。診斷時，大約三分之一患者有神經系統(tǒng)改變，如抽搐、意識下降和腦膜炎體征?？沙霈F(xiàn)共濟失調和精神運動性遲緩。神經系統(tǒng)癥狀，最常見的是共濟失調或步態(tài)紊亂和抽搐，可能為家族性HLH的首發(fā)表現(xiàn)，特別是較大的兒童和青少年。大約半數兒童腦脊液淋巴細胞計數或蛋白輕度增加。MRI常見彌漫性、多灶性白質病變和小腦受累。偶見后循環(huán)可逆性腦病綜合征。其他表現(xiàn)有淤點、紫癜、一過性斑丘疹、淋巴結增大。可有白蛋白和鈉降低，甘油三酯升高。可溶性白介素-2受體alpha（sCD25）水平常顯著升高，和鐵蛋白一起作為監(jiān)測HLH活動的指標。GS2常見銀灰色頭發(fā)和睫毛。STXBP2變異常導致嚴重腹瀉。繼發(fā)HLH各種類型HLH的癥狀和體征非常相似，原發(fā)型和繼發(fā)型常難以鑒別，除了原發(fā)HLH多見于嬰兒，繼發(fā)HLH多見于較大的兒童和成人。繼發(fā)HLH常表現(xiàn)為重癥疾病有全身性感染樣表現(xiàn)但是針對全身性感染的治療無效，這種類型的疾病可能會因為與重癥患者的其他炎癥狀態(tài)特點重疊而難以識別。成人HLH，感染是最常見的誘因（占50%），其次是惡性腫瘤（占28%）和自身免疫?。ㄕ?2%）。最常見的感染誘因是EB病毒（占25%），細菌（占20%）和CMV（占7%）。惡性腫瘤誘因中最常見的是淋巴瘤（占76%），其次是白血病（8%）。自身免疫誘因里最常見的是SLE和成人Still?。ǚ謩e占39%和21%），其他自身免疫誘因有系統(tǒng)性血管炎和炎癥性腸病。兒童最常見的類型是感染相關的HLH，其次是自身免疫相關的HLH（最常見的是系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關節(jié)炎，大約10%受累，和SLE）。兒童惡性腫瘤相關性HLH少見。神經系統(tǒng)表現(xiàn)繼發(fā)HLH相對于家族性HLH少見，大約10-25%受累。這些患者中大約半數有MRI異常表現(xiàn)。?病史和體檢HLH和其他全身炎癥疾?。▏乐馗腥?、惡性腫瘤和自身免疫?。┑呐R床有很大的重疊，表現(xiàn)癥狀常常是發(fā)熱、乏力和疲勞等非特異炎癥表現(xiàn)。其他多器官炎癥性疾病常常是HLH的誘發(fā)因素，這進一步模糊了它們之間的區(qū)別。盡管兒科病例可以是基因突變導致的自發(fā)性HLH，但也可以與成人類似的誘發(fā)因素誘導發(fā)病。原發(fā)性HLH最常見的誘因是感染，特別是皰疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常見的誘因是惡性腫瘤，占45%。體征也多種多樣。可表現(xiàn)為全血細胞減少伴出血、感染或嚴重貧血表現(xiàn)（心肌梗死、卒中、暈厥），肝脾大和/或廣泛淋巴結腫大。嚴重全身炎癥還可以導致意識狀態(tài)改變（包括危及生命的腦膜腦炎），ARDS，急性肝衰竭和急性腎衰竭。?主要臨床和實驗室表現(xiàn)【1】?????????????發(fā)熱：大約95%的患者體溫>38.5度；發(fā)熱常持續(xù)數周；無發(fā)熱時應懷疑HLH的診斷；應用退熱藥、CRRT或ECMO可掩蓋發(fā)熱。【2】?????????????脾大和/或肝大：脾大見于70-85%的患者；淋巴結腫大與HLH無關，如果明顯淋巴結腫大應考慮合并的基礎疾病，如淋巴瘤、Castleman病、組織胞漿菌病或結核。【3】?????????????血細胞減少：三系均可受累：常先表現(xiàn)為血小板減少；大約75%的患者至少2系減少，繼發(fā)性HLH患者可能基礎白細胞增多和/或血小板增多在發(fā)生HLH時降低。【4】?????????????鐵蛋白：高鐵蛋白血癥是成人HLH診斷必須條件：鐵蛋白常>2000ug/L；鐵蛋白>6000-10000特異性更高，但敏感性減低；鐵蛋白有預后價值，水平更高以及不改善提示預后更差；HLH未經治療，鐵蛋白?？焖偕?。CRP和降鈣素原常升高，CRP與疾病嚴重程度相關。【5】?????????????肝功能指標異常：轉氨酶常在疾病早期升高，常隨病情活動而變化，大約85%患者ALT升高，但是無特異性；膽紅素升高常見；可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭和轉氨酶明顯升高?！?】?????????????纖溶亢進：巨噬細胞激活可能會通過分泌鐵蛋白或纖溶酶原觸發(fā)纖溶，導致DIC伴纖溶亢進和低纖維蛋白原水平的出血型表現(xiàn)；D二聚體顯著升高可能是纖溶亢進的早期表現(xiàn)，顯示HLH的發(fā)生；纖維蛋白原水平逐漸降低，因此纖維蛋白原降低和絕對的低纖維蛋白原血癥可能在后期出現(xiàn)；可見INT和APTT延長。?其他臨床表現(xiàn)休克，多器官衰竭：休克可合并毛細血管滲漏和/或心肌炎；可發(fā)生ARDS和AKI；可發(fā)生心機受累（類似心肌炎）。中樞神經系統(tǒng)HLH（約25-50%）：癥狀多種多樣：從輕度譫妄到昏迷，局灶神經功能缺損（如共濟失調、構音障礙、顱神經麻痹），頭痛、假性腦膜炎，抽搐，可逆性后部腦病綜合征（PRES）；多數患者的神經系統(tǒng)表現(xiàn)伴隨全身表現(xiàn)，但有些患者可能表現(xiàn)為孤立神經系統(tǒng)癥狀；鑒別診斷有：HLH累及CNS和HLH誘因累及CNS（例如惡性腫瘤或感染侵犯腦部）；腦脊液表現(xiàn)：警惕HLH導致出血型DIC由于纖維蛋白原水平低而增加出血風險，在腰椎穿刺前考慮檢測纖維蛋白原水平、凝血檢查和血常規(guī)，基本生化檢查可能有蛋白水平升高和淋巴細胞增多，細胞學少能發(fā)現(xiàn)嗜血細胞增多，排除其他疾?。貉荡┐套钪饕淖饔檬桥懦渌∫颍ㄈ缂毦阅X膜炎，HSV或VZV腦炎）；神經影像學表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：多灶白質脫髓鞘樣變化，大的邊界不清的融合病變，CNS出血或病變內微出血，軟腦膜信號增強；合并神經系統(tǒng)表現(xiàn)者應考慮早期依托泊甙治療。高甘油三酯血癥：對于重癥患者合并營養(yǎng)攝入不足時高甘油血癥的檢出效能不明（因為長時間空腹可能降低甘油三酯水平）?？扇苄訡D25（可溶性IL-2受體）：其水平升高可見于HLH、涉及T細胞激活的免疫病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；其增加HLH診斷的意義可疑，對于重癥患者的敏感性和特異性均不高；可溶性CD25>3900U/mL伴鐵蛋白>1000ug/L提示惡性腫瘤。鐵蛋白：鐵蛋白水平>500ng/mL是HLH診斷標準之一，但是這來源于兒科研究，成人患者通常鐵蛋白水平要高很多（如超過2000ng/mL），應用更高的鐵蛋白水平可以稍增加特異性，然而，鐵蛋白明顯升高的原因很多，因此，單純嚴重高鐵蛋白血癥并不一定是HLH；快速升高的鐵蛋白水平可能更符合HLH的發(fā)生。鐵蛋白明顯升高的原因有：紅細胞疾?。喝苎磸洼斞獙е妈F超負荷；腎衰竭（特別是血液透析）；肝病：肝硬化，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），對乙酰氨基酚過量，血色??；炎癥狀態(tài)：惡性腫瘤（血液系統(tǒng)遠多于實體瘤），感染（特別是可致HLH的感染），移植物抗宿主?。℅VHD），抗磷脂抗體綜合征，風濕性疾病（特別是成人Still?。?，HLH（常繼發(fā)于上述誘發(fā)因素）。?診斷流程第一步，病人狀況不好時是否考慮HLH，應用3F：發(fā)熱、血細胞下降和鐵蛋白升高。第二步，考慮可疑HLH時與HLH專家討論。送檢HLH的快速篩查：鐵蛋白、血常規(guī)、纖維蛋白原、電解質、腎功能、肝功能檢查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴結腫大的影像學檢查。計算HLH積分：HLH-2004，HScore。第三步，進一步檢查識別驅動因素和評估器官受累。?HLH的識別和診斷及時啟動治療對于對于降低死亡率和并發(fā)癥率（尤其是神經系統(tǒng)并發(fā)癥）是最基本的。對于篩查，建議監(jiān)測鐵蛋白水平。然而高鐵蛋白血癥對于成人HLH比兒童特異性差。初始評估和快篩檢查：所有患者詳細采集病史，篩查惡性腫瘤、自身免疫病或自身炎癥性疾病、感染風險（包括出國旅行和性生活史）、家族史、免疫接種史。體格檢查應包括完整的全身體檢，特別是皮疹、淤青、水腫、淋巴結腫大、肝脾大、滑膜炎、感染體征和神經系統(tǒng)異常。如果懷疑HLH，應盡快送檢快篩檢查。快速應包含血液檢查和影像學檢查以完成HScore評分，早期篩查并不強制要求骨髓檢查或組織學檢查。基礎血液檢查應包含血常規(guī)，腎功能，鐵蛋白，肝功能檢查（包含AST和LDH），甘油三酯和纖維蛋白原。HLH典型的血液檢查結果表現(xiàn)為鐵蛋白升高，血細胞減少（常首先表現(xiàn)為相對性血小板減少），轉氨酶升高，纖維蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常見表現(xiàn)有低鈉血癥、低白蛋白血癥、CRP升高和D二聚體升高。臨床需注意血沉和纖維蛋白原在炎癥狀態(tài)可能開始升高，后來下降；而且有些患者可能在疾病早期血細胞降低但仍然在正常范圍內?？旌Y應在6-12小時內完成，以快速判斷HLH的可能性。如果快篩提示很可能是HLH，就應行完整的HLH檢查（組合1，組合2）。應請專家會診，但會診不能延誤檢查和治療。理想情況下，應由至少有風濕科、感染科、血液科組成的多學科團隊指導檢查和治療。推薦重癥團隊的早期參與。?組合1：可疑不明原因HLH患者考慮進行的檢查血液系統(tǒng)：凝血篩查、血片、血沉、D二聚體、網織紅細胞、骨髓活檢。生化：腎功能、肝功能檢查、LDH、CRP、鐵代謝指標、維生素B12或葉酸、肌鈣蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。風濕?。貉a體C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗體。微生物學：3次血培養(yǎng)（最好在應用抗生素前）。病毒學：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人類T淋巴細胞病毒1等的血清學檢查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、腸病毒、SARS-CoV-2。潰瘍拭子：單純皰疹病毒PCR。免疫學：可溶性CD25、細胞因子檢測、淋巴細胞亞群和NK細胞活性。影像學：胸片，PET-CT（或頸胸腹盆增強CT），如果不能馬上做斷層掃描可以先做超聲，心電圖，超聲心動圖。有神經系統(tǒng)癥狀體征者：腦增強MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免腦膜假陽性強化），腰椎穿刺（細胞計數、腦脊液壓力、葡萄糖、蛋白和寡克隆帶、細菌培養(yǎng)和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清學、真菌和結核培養(yǎng)）。考慮神經生理學檢查，定向CNS活檢。?組合2：檢查HLH的觸發(fā)因素評估感染：觸發(fā)因素不明者均應排查感染，如：寄生蟲（血涂片找瘧原蟲，弓形蟲和利什曼原蟲病血清學）；梅毒，柯克斯體，布氏桿菌病，地區(qū)性霉菌，立克次體；考慮QuantiFERON檢查（對于活動性肺結核的診斷并不可靠）；組織活檢感染檢查（結核和利什曼原蟲?。?；檢查免疫抑制的不良反應（根據旅行史，考慮類圓線蟲病和克氏錐蟲病血清學檢查）；免疫缺陷者的其他檢查（如果有HIV、異基因骨髓移植、CAT治療和實體器官移植，推薦腺病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類皰疹病毒6和微小病毒的PCR。考慮人類皰疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隱球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假陽性]，糞便找蟲卵和寄生蟲）。評估惡性腫瘤：推薦早期活檢。激素可能會掩蓋淋巴瘤。骨髓活檢（涂片，流式細胞術，細胞遺傳學），其他活檢（根據影像學，淋巴結，深層皮膚檢查血管內或皮膚淋巴瘤，肝或脾，任何PET陽性部位）。評估原發(fā)性HLH：CD107a顆粒釋放測定（如果異常，送遺傳學分析）；蛋白表達（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果異常，送遺傳學分析）；流式細胞術。?可以HLH檢查的時間線立刻：3F；可能需要重復。前幾小時：送檢HLH快篩血樣；計算HScore。如果確診HLH或高度可疑：考慮患者最合適的診治科室（如ICU）；獲得基線超聲心動圖；檢查HLH的常見原因（組合1）。前24-48小時：完成組合1的檢查；開始組合2的檢查；血液科、風濕科、感染科會診，或者多學科HLH團隊會診；如果有神經系統(tǒng)癥狀體征，加神經科。5-10天內：如果未發(fā)現(xiàn)明顯原因完成組合2的檢查；深部皮膚活檢或原發(fā)性HLH篩查。?鐵蛋白鐵蛋白是最常用的篩查和監(jiān)測HLH的指標，價格不貴而且廣泛開展。高鐵蛋白血癥應總是立即考慮HLH作為鑒別診斷。兒科鐵蛋白對于HLH高度敏感和特異，一項研究顯示鐵蛋白濃度大于10000ug/L對于HLH敏感性90%，特異性98%。成人鐵蛋白有臨床意義的水平被認為是2000ug/L至10000ug/L。成年人鐵蛋白水平升高還可以見于肝細胞損傷、惡性腫瘤、感染、鐵超負荷、腎衰竭和成人Still病。一項研究顯示住院患者鐵蛋白超過1000ug/L者檢出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高鐵蛋白水平14242ug/L顯著高于整個隊列的中位最高鐵蛋白水平2467ug/L。另外兩項研究顯示HLH中位鐵蛋白水平為5000-6000ug/L。因此，盡管臨床應注意鐵蛋白升高對于HLH并不特異，但是所有懷疑HLH的病例均需要立刻檢查鐵蛋白水平，鐵蛋白升高則增加對HLH的懷疑。HLH的鐵蛋白峰值水平常高于發(fā)病水平，并且可以見到快速上升。因此，如果開始鐵蛋白水平沒有達到診斷標準，推薦動態(tài)檢測鐵蛋白水平以監(jiān)測趨勢和確立診斷?？扇苄訡D25：即可溶性白介素-2受體，是HLH-2004的診斷指標之一，兒科患者97%升高。臨床有意義的升高增加了HLH的診斷可能性，但是也見于其他與T細胞激活相關的疾病，如風濕性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在重癥患者中sCD25的特異性和敏感性似乎不高。近來提出sCD25對于識別惡性腫瘤相關的HLH有特別作用，sCD25升高（>3900U/mL）且鐵蛋白升高（>1000ug/L）敏感性為84%，特異性為81%，并預示高死亡率風險。很多實驗室沒有常規(guī)開展sCD25檢測，開展的實驗室也可能因回報時間的問題延誤診斷。等待sCD25結果不應該成為延遲治療的原因。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性：HLH患者巨噬細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞的持續(xù)激活導致產生細胞因子過多，這種細胞因子血癥被認為導致了HLH相關的多器官衰竭和死亡。兒科患者干擾素gamma和白介素-10升高與HLH相關，并且升高幅度預示疾病嚴重性。成人HLH數據有限，但發(fā)現(xiàn)有血漿干擾素gamma和腫瘤壞死因子水平升高，血清白介素-1受體拮抗劑、細胞間黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。與其他發(fā)熱性疾病相比，特定特征可能提示特定類型的誘因，但在常規(guī)臨床實踐中并沒有得到驗證。常規(guī)淋巴細胞亞群檢查對于評估淋巴細胞免疫性有價值，特別是CD4細胞計數減低患者。NK細胞活性減低或消失是HLH-2004標準之一，與不良預后相關。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性在很多實驗室沒有開展，這種情況下治療決策不應該依賴這些檢查。骨髓活檢的作用：骨髓活檢中存在噬血細胞增多不是診斷HLH的成分條件或必要條件。在HLH-2004研究中，兒科患者82%骨髓涂片中有噬血細胞增多。有些HLH患者的噬血細胞增多是在其他組織（如肝臟）中發(fā)現(xiàn)的。骨髓活檢對于檢查HLH的誘因可能也有用，檢查時應注意找惡性腫瘤浸潤，還可以考慮行微生物學檢查。?診斷標準和積分系統(tǒng)HLH的分類診斷的積分系統(tǒng)常用有2個。在疑診HLH時可能需要動態(tài)計算積分，因為初始積分可能達不到診斷標準。HiHSAC指南[7]認為HScore對于成年人來說是最合適的積分系統(tǒng)。?HLH-1994（HLH-94）標準是組織細胞學會為一項前瞻性臨床試驗提出的。確診必須符合下列5條中的5條：發(fā)熱：血細胞減少（至少2系：血紅蛋白<90g/L，血小板<100G/L，中性粒細胞<1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血癥+/-低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；活檢證實噬血細胞增多。HLH-2004標準，增加了3條實驗室標準。確診要求符合8條中至少5條：鐵蛋白大于500ng/mL；NK細胞活性低或無活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。HLH-2004修訂標準（也稱為HLH-2024診斷標準）建議遺傳學檢查和淋巴細胞細胞毒性測定作為2種獨立的診斷策略，排除NK細胞活性剩余7條標準的5條作為第三診斷策略。家族性HLH可能一出生就發(fā)生，甚至在子宮內就發(fā)生了。而較輕的類型可能臨床表現(xiàn)不特異，從而診斷有挑戰(zhàn)性，可能在青春期或者成人期發(fā)病。并非所有家族性HLH病例都符合臨床診斷標準，有時HLH治療必需在高度懷疑HLH時就啟動，以免暴發(fā)疾病活動導致器官的不可逆損傷。存在致病性遺傳學變異對于確診家族性HLH是必需的。然而，淋巴細胞細胞毒性測定常更快得到結果，可以提示遺傳性HLH病支撐治療決策。流式細胞術定量檢測細胞毒細胞細胞內穿孔素表達缺乏提示PRF1變異。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A突變可見細胞膜CD107a熒光減低或缺失，提示穿孔素胞吐作用降低或缺陷。繼發(fā)HLH的診斷富有挑戰(zhàn)，沒有確切的診斷檢查，常用HLH-2004診斷標準。另一種替代或補充的方案是HScore，根據9個參數的評分系統(tǒng)：發(fā)熱、器官腫大、基礎免疫抑制、鐵蛋白水平、甘油三酯、纖維蛋白原和AST。HLH可能性積分（HScore）可以用MDCalc網站的在線計算器獲取，評估HLH可能性。積分由9個參數構成，包括3項臨床指標：免疫抑制基礎（無0分，有18分），發(fā)熱（<38.4度0分，38.4-39.4度33分，>39.4度49分）和器官腫大（無0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5項常規(guī)血液指標：血細胞減少（1系0分，2系24分，3系34分），鐵蛋白（<2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，>6000ng/mL50分），甘油三酯（<1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，>4mmol/L64分），纖維蛋白原（>2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（<30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血細胞減少）；1項組織病理學指標：組織噬血細胞增多（無0分，有35分）?？偡?37分，HLH可能性從低于1%（<90分）至高于99%（>250分）。2020年一項對于2623例鐵蛋白>500ug/L的重癥患者的隊列研究評估了HLH-2004標準和HSore的診斷效能，最佳診斷準確性為HScore積分168分（敏感性100%，特異性94%）和滿足HLH-2004標準的4條作為診斷標準（敏感性95.0%，特異性93.6%）[5]。將高鐵蛋白血癥標準調整到3000ug/L，發(fā)熱調整為38.2度，敏感性升至97.5%，特異性升至96.1%[5]。然而，結果必須根據臨床情況解釋，例如，化療后的血細胞減少或者低血壓肝損傷導致的肝功能異?？赡軙诲e誤歸因于HLH，這樣就會導致HScore不可靠。如果開始未發(fā)現(xiàn)基礎誘因，那么要繼續(xù)仔細查找，包括啟動治療后的。早期未能發(fā)現(xiàn)的誘因最常見的是惡性腫瘤。有報道sCD25與鐵蛋白的比例升高（≥2.0）為淋巴瘤相關HLH的陽性預測值為85%（sCD25：鐵蛋白比例升高合并sCD25水平≥5000u/mL則達96%）。常見誘發(fā)HLH的淋巴瘤亞型有NK細胞T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞非霍奇金淋巴瘤和血管內大B細胞淋巴瘤。不同類型的炎癥有特征性的炎癥因子表現(xiàn)。EBV相關HLH，干擾素gamma水平明顯升高但白介素-6水平僅輕度升高，而細菌性全身性感染不合并HLH時有高水平白介素-6但干擾素gamma僅輕度升高。T細胞激活表現(xiàn)有助于區(qū)分全身性感染和HLH。極高的白介素-18水平（>25000ng/L）強烈提示Still病和其他自身炎癥性疾病，有很高的MAS-HLH風險。?指南[6]推薦符合HLH-2004的4項標準即啟動治療（特別是存在器官功能異常惡化時）。然而，這些診斷標準的部分檢查不能快速取得結果。當患者臨床表現(xiàn)完全達到診斷標準時，可能已經進入臨終狀態(tài)，錯過了最佳干預時機。因此，應考慮在達到傳統(tǒng)的診斷標準前就啟動治療。?疾病嚴重程度和特異器官受累的評估嚴重程度評估初始評估應包含嚴重程度的評估，并考慮升級護理和監(jiān)護的級別?？赡苄枰缙谑杖氡O(jiān)護病房。不良預后因素有高齡、惡性腫瘤誘發(fā)、鐵蛋白嚴重升高、更嚴重的血細胞較少、白蛋白降低、和CNS受累。?可疑CNS受累原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH都可以累計CNS，這被認為是預后不良因素。多數研究針對兒童原發(fā)HLH，有三分之一有神經系統(tǒng)受累。成人HLH的研究也有類似發(fā)現(xiàn)?？焖僮R別和恰當治療HLH的神經系統(tǒng)表現(xiàn)對于改善預后和指導HLH治療非常重要。HLH的神經系統(tǒng)表現(xiàn)各異。出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀時需要全面神經系統(tǒng)檢查。推薦早期神經科醫(yī)生介入以定位神經功能缺損，指導檢查，指導治療，判斷神經系統(tǒng)功能失常的預后。HLH可表現(xiàn)為孤立的神經炎癥性疾病，但更常見的情況是CNS表現(xiàn)為全身表現(xiàn)的一部分。CNS表現(xiàn)還可能是HLH誘因造成的腦或腦膜炎癥，腦增強MRI有助于鑒別這兩種情況，如果有指征可行腦活檢。所有神經系統(tǒng)異常的患者都應行腰椎穿刺，理想情況下應在MRI檢查后做以避免假陽性軟腦膜強化。常規(guī)腦脊液檢查包括腦脊液壓力，細胞計數，蛋白，葡萄糖，細菌培養(yǎng)，病毒PCR，寡克隆帶。推薦檢查特異病毒譜，如單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，帶狀皰疹病毒，人類皰疹病毒6，巨細胞病毒，EB病毒，和腸病毒的PCR分析。有指征的話行細胞學、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、結核和神經退行性疾病指標等。有報道腦脊液新喋呤對于原發(fā)性HLH是CNS炎癥的指標，但是它并不特異，很多CNS感染和自身炎癥疾病中也升高。意識水平波動或減弱、間斷意識混亂、易激惹或躁動、發(fā)作性抽搐等提示腦病。此時，腦MRI可能是正常的，腦脊液可能沒有細胞，蛋白水平正?；蚺R界升高，反應血腦屏障通透性改變。HLH患者出現(xiàn)腦病說明全面神經功能失常，可能的原因是全身性感染、代謝紊亂、藥物毒性或細胞因子風暴。應著重于HLH本身的治療，神經系統(tǒng)可能會隨著全身狀況改善而恢復。抽搐可以見于各種病因的腦病。腦電圖可以鑒別腦?。◤浡ǎ┖桶d癇波，可以指導抗癲癇治療。?心血管功能失常對于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越來越多的病例報道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基線檢查應包括肌鈣蛋白，NT-proBNP（>1000pg/mL提示心臟不能處理液體負荷），ECG，和經胸超聲心動圖。少量心包積液常見。所有HLH患者應每日查肌鈣蛋白，每72小時動態(tài)觀察NT-proBNP和經胸超聲心動圖。?HLH誘因的檢查識別HLH的誘因至關重要；特發(fā)性HLH預后特別差。組合1包含了確診HLH和常見誘因的檢查。盡量在24-48小時完成這些檢查。組合2是進一步的檢查，應在幾天內完成，部分檢查僅適用于某些病人群。?評估感染病毒感染是HLH最常見的病因。感染可以直接誘發(fā)HLH，也可以誘發(fā)高危人群（如淋巴瘤或紅斑狼瘡）出現(xiàn)HLH。如果考慮感染，請感染科專家會診。檢查要關注CT不容易發(fā)現(xiàn)的問題，如皮疹、心臟雜音、口腔或生殖器潰瘍和尿常規(guī)。初步感染篩查應包括3次血培養(yǎng)，血清學（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人類T淋巴細胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。臨床需注意應用IVIG后供者的抗體可造成結果的誤讀，推薦在應用IVIG前保存好血清。如果懷疑利什曼原蟲病應送檢骨髓鏡檢和PCR，抗酸桿菌鏡檢，分枝桿菌培養(yǎng)，結核分枝桿菌PCR。脾臟活檢可送檢鏡檢、利什曼原蟲PCR和分枝桿菌檢查。肝活檢可送檢結核培養(yǎng)和PCR。宏基因組次帶測序可能有助于識別感染誘因。?EB病毒原發(fā)EB病毒感染或潛伏EB病毒再激活可以觸發(fā)HLH。這些病例通常可以檢測到高病毒載量。應用PCR和血清學評估EB病毒狀態(tài)很重要。如果檢測到EB病毒，應行血清學鑒別原發(fā)感染與再激活。動態(tài)PCR檢查檢測病毒血癥。如果考慮EB病毒的病毒血癥是導致HLH的主要因素，建議進行原發(fā)性HLH的遺傳學檢查。EB病毒再激活也可能是其他病因觸發(fā)HLH的旁觀者效應。這種情況下通常病毒載量低。EB病毒還可以導致淋巴瘤觸發(fā)HLH。EB病毒導致的淋巴瘤應通過血清LDH、CT和活檢排查。?評估惡性腫瘤成年患者應高度懷疑惡性腫瘤（特別是淋巴瘤），原因是其相對常見而且預后差。必須申請斷層影像學以查找可能的惡性腫瘤、可能的活檢部位以及排除感染病灶?？梢赃x擇PET-CT；但如果沒有條件行PET-CT或者申請PET-CT時間可能延遲，那么就選擇頸胸腹盆CT。可能的情況下，盡量在完成影像學檢查和組織活檢后再應用激素，以免掩蓋淋巴瘤。這種情況下，可考慮阿那白滯素作為一線治療，但是常常在活檢前就需要啟動激素治療；這種情況下，組織學結果需要慎重分析，可能需要多次重復組織活檢以滿足診斷所需。有些開始被診斷為特發(fā)性HLH的患者，在多輪檢查以后發(fā)現(xiàn)實際上是惡性腫瘤相關性HLH。sCD25可以作為無創(chuàng)的篩查工具。T細胞淋巴瘤是導致HLH最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，血管內B細胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管內B細胞淋巴瘤是一種罕見的結外彌漫大B細胞淋巴瘤，特點是腫瘤細胞在血管腔內增殖。血管內B細胞淋巴瘤的表現(xiàn)常不特異而且沒有淋巴瘤腫大而常難以診斷。增加對于本病的認識和更早得到診斷生存率46-60%。如果懷疑血管內B細胞淋巴瘤，應將骨髓涂片和活檢作為一線檢查。如果結果沒有診斷意義，從大腿、腹部和上臂外觀正常皮膚3個不同的含脂肪的區(qū)域隨機切開深部皮膚活檢（6mm或8mm）。典型的血管內B細胞淋巴瘤常位于皮下脂肪組織，因此標準打孔活檢不足以診斷血管內B細胞淋巴瘤。?評估自身免疫和自身炎癥性疾病與HLH相關的風濕性疾病最常見的是成人Still病，系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關節(jié)炎和成人Still病被認為是同一疾病譜的部分，特別容易導致HLH；對這一人群IL-18有助于HLH的確診和監(jiān)測。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關節(jié)炎10%患者導致顯性HLH，另外30-40%亞臨床HLH。其他HLH相關的風濕性疾病有結節(jié)病、川崎病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、干燥綜合征和肌炎。免疫調節(jié)治療也增加了感染或觸發(fā)HLH的傾向；因此這類患者應警惕HLH?？梢娠L濕性疾病的患者應請風濕科會診。自身抗體檢查應包含抗核抗體、ANCA、和ENA抗體，可能還需要補體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體、肌炎譜和免疫球蛋白。HLH還和其他系統(tǒng)性炎癥性疾病相關，如炎癥性腸病，鑒別時也應該考慮，如果懷疑，應盡快檢查。?可疑原發(fā)性HLH的評估歷史上曾認為HLH是兒童期發(fā)病，但成人HLH也越來越多發(fā)現(xiàn)遺傳學缺陷。例如，一項研究中，診斷為HLH的成人患者14%發(fā)現(xiàn)有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突變。這些突變腸導致功能的部分缺陷而非完全喪失。功能的部分缺陷可能解釋了發(fā)作年齡遲；該研究中有2例有遺傳學缺陷的患者在70歲以后發(fā)生HLH。反復感染病史、軀體畸形或色素沉著異常、父母近親結婚、有HLH致病突變或年輕時不明原因死亡家族史，應考慮原發(fā)性HLH檢查。繼發(fā)于EBV或CMV而沒有淋巴瘤或其他誘因時也應考慮原發(fā)性HLH檢查。考慮請兒科會診，因為兒科醫(yī)生可能更熟悉遺傳性疾病的臨床表型。檢查原發(fā)性HLH有助于了解HLH復發(fā)的可能性，評估家庭成員發(fā)生HLH的風險，最終，判斷是否需要骨髓移植。原發(fā)性HLH的檢查可以分為四大類。第一類是分析免疫球蛋白水平和T細胞亞群，可以識別其他相關的免疫缺陷。第二類是流式細胞術，檢查表面蛋白表達的缺失、存在或減少。這些檢查有助于快速確定疑診原發(fā)性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均與原發(fā)性HLH相關。如果穿孔素低，有指征進一步檢查PRF1突變。SH2D1A和XIAP突變檢查僅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征檢查SH2D1A遺傳學分析以診斷X連鎖淋巴增生綜合征1型。如果XIAP低，有指征檢查XIAP突變和X連鎖淋巴增生綜合征2型。CD27和CD70表達變化罕見，與EBV驅動的HLH相關。另一類原發(fā)性HLH檢查是用流式細胞術檢查T細胞或NK細胞在刺激后脫顆粒的能力。顆粒釋放分析檢測CD107a（也稱為LAMP-1）可能有助于診斷不能原因的成人發(fā)病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因測序或全外顯子測序。除了確定已知可致HLH的基因，目前，已發(fā)現(xiàn)有92個多態(tài)性未分類與HLH相關但被認為有HLH傾向。有時即使功能檢查正常也應行遺傳學檢查，例如HLH被認為是免疫缺陷綜合征的一部分時。?HLH的特殊免疫學檢查T細胞亞群：包括B細胞（CD19+），NK細胞（CD56+），CD4+，CD8+，純真（CD45+，CD27+）和效應（CD45+，CD27-）細胞，和記憶（CD45-CD27-）T細胞亞群。有助于檢查原發(fā)性免疫缺陷。蛋白表達的流式細胞術：穿孔素，SH2D1A（僅男性），XIAP（僅男性），CD27-CD70。有助于快速確認疑診原發(fā)性HLH。脫顆?；蝾w粒釋放試驗的功能性流式細胞術：CD107a。如果低，提示存在原發(fā)性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突變之一；異常脫顆粒是HLH-2004診斷標準之一（NK功能）。次代測序遺傳學檢查：所有已知HLH基因（目前有92個）。原發(fā)性免疫缺陷NGS譜（TIGeR）包含原發(fā)性免疫缺陷基因。?特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重癥HLH風險增加，這類患者其他病原也可以導致HLH（組合2）。免疫缺陷患者包括長期應用免疫抑制劑者，同種異型骨髓移植或實體器官移植受體，有原發(fā)性免疫缺陷病、HIV或惡性腫瘤（特別是應用化療）者。免疫缺陷患者還需要篩查的感染有人類皰疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR?？伤蜋z樣本檢查人類皰疹病毒8、單純皰疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR?？蓹z查隱球菌抗原、beta-D-聚糖、以及糞便找蟲卵和寄生蟲。?CART細胞治療患者越來越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者應用CART細胞治療。這種治療的急性毒性有細胞因子釋放綜合、神經系統(tǒng)功能異常、B細胞再生障礙和嚴重血細胞減少。遇到目標抗原時CART細胞激活導致產生促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子和干擾素gamma），從而驅動更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。這個過程的臨床表現(xiàn)與HLH類似，如發(fā)熱、鐵蛋白升高、LDH升高、凝血紊亂和器官功能失常。CART細胞治療的神經系統(tǒng)并發(fā)癥（如抽搐）可類似CNSHLH。因此，CART細胞治療驅動的細胞因子釋放綜合征可能難以與HLH鑒別。估計CATT細胞治療后大約3-5%的患者發(fā)生HLH，這組患者表現(xiàn)出CART細胞的擴張和持續(xù)存在；而且發(fā)生HLH與預后不良相關。這種情況下HScore被認為不可靠。推薦診斷CART細胞治療相關HLH的標準是在細胞因子釋放綜合征期鐵蛋白峰值超過10000ug/L，加下列兩項之一：肝腎或肺器官毒性超過3級，骨髓或其他器官噬血細胞增多。在檢查CART細胞治療發(fā)生HLH的誘因時，應排除感染誘因，尤其要關注病毒學。?治療原則HLH的治療有3個主要方面。首先，過度炎癥必需立即控制以防器官損傷。同時，應努力尋找和治療可能的誘發(fā)因素，原發(fā)HLH可能有誘因，繼發(fā)HLH幾乎都有誘因。另外，需要判斷原發(fā)HLH患者能否在造血干細胞移植中獲益需要判斷。?原發(fā)HLH1983年Janka報道家族性HLH中位生存期1-2個月。現(xiàn)存生存時間最長的家族性HLH患者是1982年確診的。1994年發(fā)布的家族性HLH的第一個國際治療方案（HLH-94方案）有兩個主要部分：及時控制過度炎癥降低早期死亡和中樞神經系統(tǒng)受損風險，以及通過造血干細胞移植替換有缺陷的免疫系統(tǒng)。移植前治療：HLH-94及后來的HLH-2004方案基于依托泊苷、地塞米松和環(huán)保菌素。這些治療帶來移植前生存率73%（HLH-94）和81%（HLH-2004）。近期國際HLH注冊移植前生存率高達91%。移植后生存率85%，3年生存可能性達到77%。依托泊苷強力選擇性清除活化的T細胞。還促進活化的淋巴細胞凋亡。這導致有效地抑制炎癥因子產量。MAS-HLH患者明顯升高的HMGB1水平被依托泊苷抑制。依托泊苷的副作用有劑量相關的骨髓抑制（特別是中性粒細胞減少），以及輕微的治療相關急性髓系白血病分管（<0.5%）。阿侖單抗（alemtuzumab，一種淋巴細胞表達的CD52抗原的單克隆抗體），emapalumab（一種干擾素gamma阻斷抗體），對于先前未治療的原發(fā)HLH患者移植前生存率分別為92%和57%。魯索利替尼（ruxolitinib，一種Janus激酶抑制劑）的臨床試驗結果也非常有希望。當前而言HLH-94和HLH-2004方案仍然是標準治療。造血干細胞移植：目前移植后生存率可高達85%至100%。?繼發(fā)HLH繼發(fā)HLH的治療根據基礎病和HLH的嚴重程度（即不同的治療強度和療程）。除了依托泊苷和糖皮質激素，常用藥有白介素-1抑制劑（阿那白滯素），干擾素gamma抑制劑（emapalumab）和jamus激酶抑制劑（魯索利替尼），以及靜脈免疫球蛋白（IVIG）。輕癥的繼發(fā)HLH，糖皮質激素加或不加IVIG可能就足夠了，可考慮加用阿那白滯素（2-10mg/kg/d）。成人不常用環(huán)保菌素，除非是MAS-HLH。對于重癥、治療效果不佳或進展的繼發(fā)HLH，特別是中樞神經系統(tǒng)受累或瀕臨器官衰竭，常推薦立即加用每周應用依托泊甙（根據年齡調整劑量，青少年100mg/平方米體表面積，成年75mg/平方米體表面積，老年50mg/平方米體表面積）。療程根據每周評估治療反應決定。感染相關性HLH：嚴重EBV感染死亡風險在應用依托泊甙和糖皮質激素后顯著降低。近來建議根據臨床和實驗室治療決定治療策略。慢性活動性EBV感染是一種進行性致命疾病，特點是器官衰竭、高細胞因子血癥、HLH、淋巴瘤或白血病表現(xiàn)，推薦造血干細胞移植。嚴重登革熱患者10%發(fā)生繼發(fā)HLH，死亡率高，因此部分病例值得考慮HLH治療。新生兒單純皰疹病毒、腸病毒、HIV病毒相關的HLH很少需要HLH治療。嚴重流感相關性HLH的治療尚未充分研究。嚴重Covid-19很少引起系統(tǒng)性HLH。細胞內感染（如結核、利什曼原蟲病或立克次體病）引起的HLH通常針對性抗微生物治療有效，一般避免使用HLH-94或HLH-2004方案。對于有全身性感染樣重癥疾病而針對全身性感染的治療無效的患者應考慮HLH。在全身性感染相關性HLH中，針對全身性感染治療基礎上應用阿那白滯素可改善生存率。惡性腫瘤相關性HLH：惡性腫瘤相關的HLH有兩種形式：“惡性腫瘤誘發(fā)的HLH”（在惡性腫瘤診斷或復發(fā)時發(fā)現(xiàn)HLH）和“化療過程中的HLH”。后一種情況常為感染誘發(fā)，可能在化療后數年發(fā)生。惡性腫瘤相關的HLH是繼發(fā)HLH中預后最差的，2年生存率20-30%，部分原因是惡性腫瘤本身的預后差。最常見于年輕人，年輕血液惡性腫瘤患者發(fā)病率大約2.5%。專家共識建議兩步治療方案來治療惡性腫瘤相關HLH的器官損害。首先，用中等劑量的依托泊甙（75-100mg/平方米）、糖皮質激素、可能加用IVIG來針對細胞因子風暴和T細胞增殖，然后，當器官功能充分改善后，針對腫瘤。阿那白滯素等其他HLH免疫調節(jié)劑可能也有效，但研究有限。MAS相關性HLH：MAS是一種風濕性疾病和其他自身免疫病的危及生命的過度炎癥并發(fā)癥，分類為繼發(fā)性HLH是因為它與HLH有很多共同的臨床和實驗室特點，因此稱為MAS-HLH。對于系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關節(jié)炎，MAS-HLH定義為存在發(fā)熱、鐵蛋白水平超過684ug/L和下列征象任意兩項：血小板計數≤181x109/L，AST>48U/L，空腹甘油三酯水平超過1.76mmol/L，纖維蛋白原水平≤3.6g/L。因其炎癥性質，MAS-HLH的纖維蛋白原水平和血小板水平常高于其他類型的HLH。MAS-HLH的死亡率兒童大約5-10%，成人大約10-15%。中樞神經系統(tǒng)受累可導致不可逆的神經系統(tǒng)損傷?？砂l(fā)生嚴重肺病，但其防治措施不詳。常用一線方案是大劑量糖皮質激素治療，如靜脈甲潑尼龍沖擊，30mg/kg/次（最大劑量1000mg/次），每日1次，3-5天，之后口服或靜脈應用糖皮質激素?？杉佑铆h(huán)保菌素，2-7mg/kg/天（谷值100-150ug/L）。白介素-1阻斷治療應用越來越多（如阿那白滯素2-10mg/kg/d）。上述治療下仍重癥或中樞神經系統(tǒng)受累的患者，1次或數次中劑量依托泊苷（50-100mg/平方米）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制劑和白介素-6抑制劑有報道作為補救治療有效。移植相關性HLH和免疫效應細胞相關HLH：繼發(fā)HLH的其他病因還有移植，特別是腎移植和異基因造血干細胞移植，以及新型治療，如CART細胞、雙特異性細胞銜接器、和檢查點抑制劑。HLH伴中樞神經系統(tǒng)受累和難治性或復發(fā)性HLH：中樞神經系統(tǒng)受累應立即治療；可能的治療有大劑量地塞米松（或甲潑尼龍沖擊）和依托泊苷（根據疾病嚴重程度決定劑量）。這些藥物對HLH高度有效，并且容易透過血腦屏障。阿那白滯素也很好地透過血腦屏障，可考慮做為補充藥物。對于原發(fā)性HLH，難治性疾病不應該排除在造血干細胞移植外，但半相合供體應避免。復發(fā)的HLH應用原誘導緩解方案常有效。?基礎病因治療：最根本的治療可能是找出HLH的病因并予以治療?；A病因在可能的情況下應盡量積極治療，例如：惡性腫瘤可能需要聯(lián)合化療；感染合理應用抗生素治療，EBV相關的HLH應用魯索利替尼可能會降低病毒載量；風濕性疾病暴發(fā)可能需要激素沖擊或強化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2體表面積（大約15-20mg/d）；單用考慮40mg/d。繼發(fā)性HLH考慮地塞米松10mg/m2/d聯(lián)合下列藥物之一：阿那白滯素（特別是感染或風濕相關的），魯索利替尼（特別是惡性腫瘤或EBV相關的），環(huán)孢菌素。家族性HLH考慮中等劑量地塞米松加依托泊甙。這些治療顯然對于嚴重感染患者有禁忌，因此確定診斷對于啟動治療非常重要。HLH-94方案開始于國際合作研究納入的113例患兒。這個方案聯(lián)合地塞米松、依托泊甙、環(huán)孢菌素A和鞘內注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。該研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明顯優(yōu)于不采用該方案時死亡幾乎不可避免的狀況。HLH-2004方案納入原發(fā)性和繼發(fā)性HLH患者，對先前的方案做了輕微修改，把環(huán)孢菌素加入初始聯(lián)合治療中，有神經系統(tǒng)功能異常者增加鞘內注射類固醇激素。研究分析顯示提前應用環(huán)孢菌素或鞘內注射類固醇激素都沒有進一步改善預后。治療反應的觀察：發(fā)熱曲線；鐵蛋白水平，CRP；D二聚體和纖維蛋白原水平；肝功能指標；血細胞減少（血常規(guī)）。?類固醇激素類固醇激素是HLH治療的核心：激素是HLH治療最常用的藥物，大多數方案都包含不同劑量的激素。激素的用量缺乏確切證據。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素選擇。激素的相對禁忌癥：未控制的感染，可能需要同時使用中等劑量激素和抗菌藥物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤導致后續(xù)診斷困難，盡量在啟動治療前完成影像學檢查和組織活檢（可以暫時先用阿那白滯素），然后有時不可能。中等劑量激素：地塞米松10mg/m2體表面積（約15-20mg/d）。這個劑量可能適用于HLH早期或行將發(fā)生時，但不適合暴發(fā)性HLH。對于重癥病例，中等劑量激素可能需要聯(lián)合阿那白滯素或魯索利替尼。激素沖擊：一般指靜脈甲潑尼龍1000mg/d，共3天，然后較小劑量激素（如2-3mg/kg/d）。潛在指征：風濕性疾病導致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；神經系統(tǒng)受累。優(yōu)點是花費低。缺點是超大劑量激素增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌）風險。?拮抗IL1阿那白滯素的優(yōu)點：一些兒科和成人研究提示阿那白滯素安全有效。阿那白滯素調節(jié)免疫同時并不產生明顯的免疫抑制，不會干擾腫瘤的檢查，在感染性休克的RCT中阿那白滯素在非常大的劑量（48mg/kg/d）下也是安全的?？傮w而言，指南推薦阿那白滯素作為HLH的二線藥物，排在激素治療后。阿那白滯素的缺點：最主要的缺點是價格昂貴，而治療HLH常常需要大劑量阿那白滯素。在感染觸發(fā)的HLH中的應用：一項阿那白滯素治療感染性休克的III期RCT未顯示獲益。然后，合并器官衰竭的患者亞組死亡率下降。對于該研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有HLH特征的患者亞組死亡率下降。該研究中的阿那白滯素用量為100mg靜脈推注后以1-2mg/kg/hr輸注72小時。對于COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn)100mgBID皮下注射不能改變炎癥標志物，但5mg/kgBID靜脈用可能有益。在風濕性疾病導致的HLH中的應用：可能需要高劑量（如4-10mg/kg/d分次給藥）。藥理學和HLH阿那白滯素劑量：正常腎功能患者阿那白滯素的半衰期是4-6小時，在存在腎衰竭（GFR<30mL/min）時延長至8-10小時。門診治療穩(wěn)定風濕性疾病，100mg皮下QD。然而，這個劑量可能遠不足以治療HLH。對于HLH，可能需要增加給藥頻次（如Q12H或Q6H）和給藥劑量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或靜脈給藥，但優(yōu)先選擇靜脈給藥。?JAK抑制魯索利替尼：是一種小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制劑，Janus激酶參與大量的細胞因子信號途徑（包括來源于干擾素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信號）。魯索利替尼通常用于MDS的門診維持治療，但是正在向抗炎藥轉變。魯索利替尼總體看來非常安全。它可能會增加一些慢性病毒感染（如HBV）和結核的風險。魯索利替尼導致細胞因子功能一過性受損。系列病例提示魯索利替尼對于HLH有效：一項研究報道5例繼發(fā)性HLH患者應用15mgBID治療成功；一項研究報道34例難治或復發(fā)HLH應用魯索利替尼作為補救治療，完全緩解率15%，部分緩解率59%；有應用魯索利替尼治療HIV相關EBV導致HLH和組織胞漿菌病導致HLH的報道，提示魯索利替尼可能對于感染患者是安全的?？赡艿牟涣际录醒毎麥p少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，證明baricitinib可安全有效地用于重癥患者的治療。用于非COVIDHLH的直接證據少，有一例病例報道繼發(fā)于Still病的HLH應用激素、環(huán)孢菌素和依托泊甙治療失敗后應用baricitinib成功，應用劑量于COVID相同（4mg/d）。可能的不良事件有轉氨酶水平升高，中性粒細胞缺乏和血小板增多。魯索利替尼與baricitinib比較：都是JAK1/JAK2抑制劑，對于HLH可能效果近似。臨床中，考慮：哪種藥物可及；baricitinib從腎臟清除，嚴重腎衰竭時劑量不易判斷；魯索利替尼經肝臟代謝，主要通過CYP3A4，也通過CYP2C19，可能會有藥物相互作用。?鈣調磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素，他克莫司）他克莫司通過對鈣調磷酸酶和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻斷T細胞激活和IL-2生成。鈣調磷酸酶抑制劑治療HLH并沒有很強力的證據。鈣調磷酸酶抑制劑的優(yōu)點：可以提供細胞因子抑制（從而減少對大劑量激素的需求從而降低激素相關副作用）；與其他免疫抑制治療（如麥考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相對易得。鈣調磷酸酶抑制劑的缺點：腎損傷風險；潛在神經系統(tǒng)毒性，包括PRES；治療窗窄，需要密切監(jiān)測血藥濃度（對部分醫(yī)院有挑戰(zhàn)性，取決于實驗室檢測環(huán)孢菌素水平的頻度）。鈣調磷酸酶抑制劑的指征：主要用于風濕性疾病導致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；藥物誘發(fā)的HLH：環(huán)孢菌素似乎對于DRESS綜合征（和HLH有很大重疊）特別有效；鈣調磷酸酶抑制劑可用于其他治療效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推薦應用激素治療效果不滿意的患者加用IL-1抑制或環(huán)孢菌素治療。環(huán)孢菌素劑量：2022年EULAR/ACR指南推薦2-7mg/kg/d，分兩次應用。CriticalCareMedicine2022年指南推薦從2mg/kg/d，分兩次應用開始，目標血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代環(huán)孢菌素，對于他克莫司的直接證據很少，但是它的作用和環(huán)孢菌素極為近似。如果醫(yī)院不能監(jiān)測環(huán)孢菌素水平，可以用他克莫司替代環(huán)孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推薦他克莫司劑量為0.1mg/kg/d，分12小時用藥（即0.05mg/kgQ12H），目標谷濃度8-20ng/mL。?依托泊甙傳統(tǒng)上，HLH治療的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。這些方案是針對兒童由于NK細胞功能缺乏導致的先天性HLH設計的。依托泊甙的指征：可能最適用于家族性HLH；嚴重EBV相關HLH；神經系統(tǒng)表現(xiàn)：各種類型HLH可發(fā)生嚴重CNS受累，此時應及時應用依托泊甙預防晚期神經系統(tǒng)效應；HLH其他治療效果不佳。對于特異疾病誘發(fā)的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明?？赡苡行А栴}在于阿那白滯素或魯索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并發(fā)癥：骨髓移植，后部可逆腦病綜合征（PRES）和繼發(fā)性白血病。由于依托泊甙的毒性，其應用需要HLH診斷更明確。如果診斷不明確，在疾病早期應用其他治療更合理（如激素，阿那白滯素，魯索利替尼）。?鑒別診斷癥狀缺乏特異性，而且常見于基礎的全身性感染或惡性腫瘤。兒童有提示川崎病或中毒休克綜合征者應高度可疑該癥。成年人多器官衰竭伴血細胞減少、凝血病和標準治療無效者應高度可疑該癥。鑒別診斷根據每位患者的具體臨床表現(xiàn)。下列疾病與HLH表現(xiàn)類似：肝病；災難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）；感染性休克；藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀（DRESS），DRESS和HLH有重疊；風濕性疾病暴發(fā)；蜱傳性疾?。ㄈ缛耸攘＜毎麩o形體病），也可以誘發(fā)HLH。?預后惡性腫瘤相關HLH中位生存時間僅2.8個月，非惡性腫瘤相關HLH為10.7個月。??參考文獻：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e628.Hemopagocyticlymphohistiocytosis.NEJM2025;392:584-598.