中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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疾病： 肺動(dòng)脈高壓
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肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension,PH)是常見(jiàn)的肺血管疾病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。一、定義與臨床分類肺動(dòng)脈高壓(PH)是指各種原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈壓力異常增高的疾病或病理生理綜合征，存在肺循環(huán)障礙和右心高負(fù)荷，最終可導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。肺動(dòng)脈高壓既可來(lái)源于肺血管自身的病變，也可繼發(fā)于其他心、肺或系統(tǒng)性疾病等。肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為：海平面、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。肺動(dòng)脈高壓臨床分類仍舊延續(xù)既往五大類分類原則，包括1.動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(PAH)；2.左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓；3.肺部疾病和(或)缺氧所致肺動(dòng)脈高壓；4.肺動(dòng)脈阻塞性疾病所致肺動(dòng)脈高壓；5.未知因素所致肺動(dòng)脈高壓；二、肺動(dòng)脈高壓的分級(jí)（一）根據(jù)超聲心動(dòng)圖所估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓（PASP），根據(jù)其嚴(yán)重程度將其分為三個(gè)等級(jí)：輕度肺動(dòng)脈高壓：35≤PASP≤49mmHg中度肺動(dòng)脈高壓：50≤PASP≤69mmHg重度肺動(dòng)脈高壓：PASP≥70mmHg（二）根據(jù)超聲心動(dòng)圖所估測(cè)的平均動(dòng)脈壓（mPAP），根據(jù)其嚴(yán)重程度將其分為四個(gè)等級(jí)：一級(jí)（輕度）：mPAP在26-35mmHg之間，此時(shí)患者可能癥狀較輕，甚至無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。日常活動(dòng)基本不受限，但在進(jìn)行較為劇烈的體力活動(dòng)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)輕微的呼吸困難、乏力等表現(xiàn)。例如，爬樓梯時(shí)可能會(huì)比以往稍感氣喘，但稍作休息即可緩解。二級(jí)（中度）：mPAP為36-45mmHg?；颊咴谌粘；顒?dòng)中會(huì)有一定程度的受限，如步行一段距離后就會(huì)感到氣短，需要停下來(lái)休息。可能還會(huì)伴有心悸、胸痛等癥狀，尤其是在勞累后癥狀會(huì)更加明顯。三級(jí)（重度）：mPAP達(dá)到46-55mmHg?；颊叩捏w力活動(dòng)明顯受限，即使是輕微的活動(dòng)，如穿衣、洗漱等，也可能引發(fā)嚴(yán)重的呼吸困難、頭暈、昏厥等癥狀。心臟功能已經(jīng)受到較大影響，右心衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。四級(jí)（極重度）：mPAP超過(guò)55mmHg。這是最嚴(yán)重的階段，患者常常處于靜息狀態(tài)下也會(huì)有呼吸困難、胸痛、水腫等癥狀，生活難以自理，生命安全受到嚴(yán)重威脅，隨時(shí)可能發(fā)生心源性猝死等危及生命的情況。三、臨床表現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension,PH)患者臨床癥狀無(wú)特異性，可出現(xiàn)呼吸困難、干咳、暈厥、胸悶、胸痛和疲勞，多于活動(dòng)后明顯，重癥患者臨床體征多為右心功能不全的表現(xiàn)，可有頸靜脈充盈、肝淤血、下肢、腹部甚至全身水腫。一部分臨床表現(xiàn)與PH的肺血流的異常分布和并發(fā)癥相關(guān)，包括咯血、喘息、聲音嘶啞、胸痛等?？┭怯捎谘苤貥?gòu)、低氧性血管收縮和微血栓形成，肺循環(huán)血量減少，支氣管動(dòng)脈側(cè)支血管生成，并逐漸擴(kuò)張，因局部血壓增高而破裂，并滲漏到氣管支氣管樹(shù)中，導(dǎo)致咯血。大氣道受壓引起喘息，肺動(dòng)脈擴(kuò)張后左喉返神經(jīng)受壓引起聲音嘶啞，左冠狀動(dòng)脈主干受壓引起的心肌缺血所致心絞痛樣胸痛。嚴(yán)重肺動(dòng)脈擴(kuò)張可引起肺動(dòng)脈破裂或夾層，導(dǎo)致心臟填塞的體征和癥狀。PH的心臟體征包括第二心音亢進(jìn)及固定分裂、奔馬律、部分患者出現(xiàn)胸骨左緣三尖瓣關(guān)閉不全的收縮期反流性雜音，肺動(dòng)脈瓣相對(duì)狹窄的收縮期雜音及舒張期Gram-stell雜音。某些體征可能提示PH的潛在原因。硬皮病中可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、肢端潰瘍和硬化，吸氣相爆裂音(Velcro啰音)可能提示間質(zhì)性肺疾病，蜘蛛痣、睪丸萎縮和肝掌提示肝病。遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥可見(jiàn)四肢末端出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張。當(dāng)遇到杵狀指時(shí)，應(yīng)考慮肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤病、紫紺型先天性心臟病或間質(zhì)性肺疾病可能。四、診斷性檢查（一）心電圖心電圖可能提供PH的支持性證據(jù)，但心電圖正常不能排除該診斷。心電圖異常見(jiàn)于嚴(yán)重PH，PH心電圖異常可表現(xiàn)為QRS電軸右偏、QTc間期延長(zhǎng)、肺性P波、右束支傳導(dǎo)阻滯、右心室肥厚等。QRS波群和QTc間期延長(zhǎng)提示病情嚴(yán)重。（二）胸部X線PH患者胸部X線表現(xiàn)如下：右下肺動(dòng)脈擴(kuò)張，肺動(dòng)脈段凸出，中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張和外周分支纖細(xì)，形成"殘根"征，還可見(jiàn)右心房和右心室擴(kuò)大。胸部X線還可用于發(fā)現(xiàn)心肺疾病的一些影像學(xué)改變，有助于病因篩查。正常的X線胸片亦不能排除PH，其嚴(yán)重程度與胸片異常程度并無(wú)相關(guān)性。（三）動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軇?dòng)脈血?dú)夥治鲈跉獾雷枞约膊〖吧窠?jīng)肌肉疾病中表現(xiàn)為低氧血癥及高碳酸血癥。輕癥動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryartialhypertension，PAH)的動(dòng)脈血?dú)夥治隹赏耆?，重癥患者可出現(xiàn)低氧后代償性過(guò)度通氣，過(guò)度通氣的程度反映了供氧障礙、肺血管疾病、心功能障礙的程度，具體表現(xiàn)為PaO2和PaCO2下降。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathicpulmonaryarteryhypertension，IPAH)患者PaO2和預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性，而PaCO2越低，表明過(guò)度通氣越嚴(yán)重，預(yù)后將越差。當(dāng)出現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度不相符的低氧血癥時(shí)，需考慮動(dòng)靜脈分流的情況。肺功能檢查在第三大類PH的病因診斷中具有較高價(jià)值，對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病所致的PH，根據(jù)FVC、第1秒用力呼氣肺容積(forcedexpiratoryvolumeinthefirstsecond，F(xiàn)EV1)、DLCO、肺總量(totallungcapacity，TLC)可以鑒別阻塞性、限制性以及混合性通氣功能障礙的肺部疾病。間質(zhì)性肺疾病相關(guān)PH與胸膜增厚、胸廓畸形等在肺功能的表現(xiàn)上相似，均表現(xiàn)為肺容積的減少，部分原因?yàn)橛倚氖业臄U(kuò)張和肥厚。PAH患者可出現(xiàn)輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能可表現(xiàn)為輕或中度下降，也可引起輕度氣道阻塞。（四）超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖不僅可用于疑診PH的篩查，而且對(duì)于病因鑒別及心功能評(píng)價(jià)亦有很大幫助。超聲心動(dòng)圖可以測(cè)量靜息狀態(tài)下的三尖瓣反流峰值流速和其他指標(biāo)用以評(píng)估PH的可能性。對(duì)于疑診PH的患者，可根據(jù)超聲心動(dòng)圖評(píng)估的可能性作進(jìn)一步檢查。超聲心動(dòng)圖有助于鑒別PH的病因，如左心疾病、先天性心臟病等。超聲心動(dòng)圖還可根據(jù)三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspidannularplanesystolicexcusion，TAPSE)、右心室面積變化分?jǐn)?shù)、右心室心肌做功指數(shù)、左心室偏心指數(shù)等評(píng)估患者的右心功能，并可預(yù)測(cè)預(yù)后。TAPSE可評(píng)價(jià)右心室心肌縱向收縮功能，TAPSE<18mm提示右心室心肌縱向收縮功能異常改變，是PH患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。右心室面積變化分?jǐn)?shù)反映了右心室縱向以及橫向的收縮功能，正常人右心室面積變化分?jǐn)?shù)>35%，如果右心室面積變化分?jǐn)?shù)<35%提示PH患者RVEF減低，右心室面積變化分?jǐn)?shù)可以預(yù)測(cè)PH患者的預(yù)后。右心室心肌做功指數(shù)是反映右心室整體舒張功能與收縮功能的指標(biāo)，升高提示右心室功能減退。經(jīng)食道超聲和右心聲學(xué)造影對(duì)于第一大類PH中先天性心臟病的診斷更為精確。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖是經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖的重要補(bǔ)充，當(dāng)某些原因引起的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖無(wú)法明確診斷時(shí)(如肺氣腫、重度肥胖或要觀察心臟深部的結(jié)構(gòu)，如左心耳、降主動(dòng)脈)，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖更有其優(yōu)越性。對(duì)于房間隔缺損，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查更能精確地觀察缺損殘端的硬度、測(cè)量缺損的大小、測(cè)量缺損距上、下腔靜脈、房室瓣、肺靜脈的距離從而選擇適宜的手術(shù)方案。右心聲學(xué)造影適應(yīng)癥包括：(1)診斷某些先天性心血管畸形；(2)疑有心腔內(nèi)分流的疾病，可明確有無(wú)左向右或右向左分流，并可估計(jì)分流量大??；(3)需了解瓣膜反流、心內(nèi)膜邊緣、室壁厚度、右心腔大小、有無(wú)占位等；(4)可改善三尖瓣和肺動(dòng)脈血流頻譜多普勒信號(hào)；(5)查找低氧血癥的病因。相對(duì)禁忌癥主要包括：(1)重度PH者；(2)呼吸功能不全、嚴(yán)重肺氣腫、重癥貧血患者；(3)重癥紫紺患者伴心內(nèi)大量分流者；(4)嚴(yán)重心、腎功能不全、酸中毒患者；(5)有栓塞病史者；(6)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者。（五）核素肺通氣/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)顯像核素肺V/Q顯像可用于第四大類PH中肺動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變的篩查，尤其是存在通氣與灌注不匹配，且為肺段分布的灌注缺損時(shí)則可能性大。PAH的V/Q顯像可能存在非肺段性灌注缺損，也可能正常。篩查慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)首選V/Q顯像，其比CT肺動(dòng)脈造影(computertomographypulmonaryangiography，CTPA)敏感度高，當(dāng)V/Q顯像正?；虻投瓤赡芸苫九懦鼵TEPH。但需注意，當(dāng)存在嚴(yán)重心肺部疾病時(shí)，V/Q顯像易出現(xiàn)假陽(yáng)性，需結(jié)合其他檢查進(jìn)行鑒別。（六）胸部CT胸部CT可顯示關(guān)于實(shí)質(zhì)、縱隔、心臟、血管異常的信息，若出現(xiàn)主肺動(dòng)脈擴(kuò)張、右心房和右心室擴(kuò)大，主肺動(dòng)脈直徑大于等于升主動(dòng)脈直徑時(shí)要考慮PH。高分辨CT有助于第三大類PH病因篩查，例如間質(zhì)性肺疾病、肺氣腫、肺大皰、支氣管擴(kuò)張、淋巴結(jié)異常、胸腔積液等肺部病變，若發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大、彌漫性小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)、小葉間隔增厚等征象則需考慮肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤可能；若發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈擴(kuò)張、中葉肺不張和對(duì)應(yīng)側(cè)胸腔積液需考慮纖維性縱隔炎(fibrinousmediastinum，F(xiàn)M)。CTPA對(duì)診斷肺血管病有重要價(jià)值，CTEPH患者行CTPA可見(jiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)網(wǎng)狀充盈缺損、肺動(dòng)脈管壁不規(guī)則的增厚、部分可見(jiàn)條帶影、甚至肺動(dòng)脈完全阻塞等。CTPA還可作為CTEPH患者制定治療方案時(shí)的重要參考，為肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)(pulmonarythromboendarterectomy，PEA)、球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)(balloonpulmonaryangioplasty，BPA)提供影像學(xué)依據(jù)。（七）肺動(dòng)脈造影肺動(dòng)脈造影術(shù)是診斷肺栓塞的"金標(biāo)準(zhǔn)"，其可顯示血管狹窄、充盈缺損及血管截?cái)嗟缺憩F(xiàn)，但因其為有創(chuàng)操作，目前已被CTPA所取代。右心導(dǎo)管檢查(rightheartcatheterization，RHC)及肺動(dòng)脈造影用于CTEPH患者，不僅可顯示其栓塞位置、范圍、大小及嚴(yán)重程度，評(píng)估病變類型，還可為該類患者選擇合適的治療手段提供依據(jù)。對(duì)于一些重癥患者無(wú)法行PEA，或者病變遠(yuǎn)端，PEA無(wú)法企及的部位，或者合并其他并發(fā)癥的患者，可考慮行BPA。肺動(dòng)脈造影還可行肺動(dòng)脈內(nèi)膜活檢術(shù)以及先天性心血管疾病的診斷等。（八）心血管磁共振心血管磁共振(cardiacmagneticresonance，CMR)成像可評(píng)價(jià)右心室形態(tài)、大小和功能及血流量，包括心輸出量和右心室質(zhì)量。當(dāng)出現(xiàn)肺動(dòng)脈擴(kuò)張減少、逆行血流和晚期釓增強(qiáng)時(shí)，需要疑診PH，但單一CMR測(cè)量均不能排除PH。MR血管造影可鑒別導(dǎo)致肺血管堵塞的病因，尤其適用于孕婦或?qū)Φ庠煊皠┻^(guò)敏者。CMR對(duì)右心功能的評(píng)估與RHC相比具有較高的一致性，可測(cè)量右心室功能和容積、左心室功能等，可預(yù)測(cè)生存率，還可用于評(píng)估PH靶向藥物治療效果，因而可作為PAH患者基線和隨訪時(shí)對(duì)病情嚴(yán)重性判斷的手段。因?yàn)镃MR具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的特點(diǎn)，CMR測(cè)量右心房容積可預(yù)測(cè)PH患者的臨床結(jié)局，當(dāng)出現(xiàn)雙心室應(yīng)變明顯受損，可早期發(fā)現(xiàn)右心和左心功能障礙。（九）血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查主要用于篩查PH的病因和評(píng)價(jià)器官損害情況。血細(xì)胞分析異常要警惕血液系統(tǒng)疾病、慢性缺氧性疾病以及結(jié)締組織疾病等。肝功能異常需考慮藥物損傷、門靜脈高壓、心力衰竭及血液系統(tǒng)疾病等原因。當(dāng)風(fēng)濕免疫病相關(guān)自身抗體、人類免疫缺陷型病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)抗體、肝炎標(biāo)志物等異常時(shí)，需考慮風(fēng)濕疾病相關(guān)、HIV相關(guān)等特殊PH。CTEPH患者需行易栓癥篩查(包括遺傳性和獲得性)，尤其需排除抗磷脂抗體綜合征。對(duì)于原因不明的兒童PH患者，需明確是否存在代謝性疾病(如甲基丙二酸尿癥等)。所有PH患者均需測(cè)定血液腦鈉肽(brainnatriureticpeptide，BNP)或N末端腦鈉肽前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)，在初診及隨訪過(guò)程中用于評(píng)估病情及指導(dǎo)治療。高尿酸可提示IPAH患者預(yù)后不良。肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I是急性冠狀動(dòng)脈綜合征和急性肺栓塞的預(yù)后指標(biāo)，肌鈣蛋白T升高是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，部分患者治療后肌鈣蛋白T暫時(shí)或永久消失。心房利鈉肽和BNP有相似的生理功能，是心臟壁受壓時(shí)由心肌釋放，均能導(dǎo)致血管擴(kuò)張和尿鈉增多。BNP/NT-proBNP水平升高，提示右心衰竭，是PAH患者最主要的死亡原因。（十）腹部超聲腹部超聲可以確診但不能完全排除門靜脈高壓，可以了解腹部臟器的結(jié)構(gòu)和功能，為第一大類中門脈高壓性PH的病因篩查提供依據(jù)。（十一）RHC和急性血管反應(yīng)試驗(yàn)RHC是診斷和評(píng)價(jià)PH的金標(biāo)準(zhǔn)，可獲得腔靜脈壓、右心房壓、右心室壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓、混合靜脈血氧飽和度(mixedvenousoxygensaturation，SvO2)、心輸出量和肺血管阻力等血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。根據(jù)指南推薦，成人PAH患者的危險(xiǎn)分層包括RHC測(cè)量的右心房壓和SvO2，建議在專業(yè)的PH中心行RHC，RHC用途廣泛，可用于器官移植前(對(duì)因左心疾病或肺部疾病引起的PH)的評(píng)估、判斷有無(wú)心內(nèi)左向右分流、可確診CTEPH、用于PAH的診斷及病因篩查、可輔助鑒別診斷、評(píng)價(jià)對(duì)肺血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性。RHC絕對(duì)禁忌癥為導(dǎo)管進(jìn)入路徑部位有感染。相對(duì)禁忌證包括：(1)嚴(yán)重心律失常，尤其是室性心律失常；(2)嚴(yán)重的心力衰竭或嚴(yán)重的PAH未改善者；(3)急性感染性疾??；(4)嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙；(5)電解質(zhì)紊亂；(6)不能配合進(jìn)行RHC。對(duì)于PAH患者，可行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)(先天性心臟病伴有肺內(nèi)嚴(yán)重分流肺疾病的患者除外)，若為陽(yáng)性則口服鈣通道阻滯劑有效，可以延長(zhǎng)生存期，建議長(zhǎng)期口服，定期隨訪，陽(yáng)性患者預(yù)后較好。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性率為10%。有文獻(xiàn)報(bào)道使用肺血管擴(kuò)張藥物的PH患者如果出現(xiàn)肺水腫時(shí)，需要考慮肺靜脈閉塞病的可能。（十二）基因檢測(cè)基因檢測(cè)對(duì)PAH患者具有重要意義?？梢哉业交颊卟∫?，預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展，為疾病的診斷、治療提供理論依據(jù)；建議對(duì)遺傳性PAH患者及親屬、IPAH患者、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者及其親屬、疑診肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤病的患者、肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤病患者父母及子女進(jìn)行相關(guān)基因的篩查。五、治療不同類型的PH治療措施不同，如果是疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，以治療原發(fā)病為主。對(duì)于CTEPH,肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)(PEA)為首選治療。對(duì)于PAH,近些年治療藥物不斷增加，治療方案也在不斷變化。PAH的治療可分為三個(gè)主要步驟：一是起始治療，包括避孕、康復(fù)及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、擇期手術(shù)、預(yù)防感染、心理支持、避免出行高海拔或低氧地區(qū)的一般性措施和口服抗凝藥、利尿劑、吸氧、地高辛、補(bǔ)充鐵劑等支持性治療；二是個(gè)體化的藥物治療，對(duì)于急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH患者應(yīng)給予大劑量鈣離子拮抗劑(CCB)治療，包括硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平，CCB的選擇需要根據(jù)基礎(chǔ)心率情況決定，CCB應(yīng)從低劑量用起，逐漸增加至可耐受的最大劑量。對(duì)急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性的患者可使用靶向藥物單藥或聯(lián)合治療，根據(jù)危險(xiǎn)分層制定治療和隨訪策略，中、高危患者推薦初始和(或)序貫聯(lián)合治療；三是右心功能維護(hù)及終末期治療：對(duì)于出現(xiàn)右心衰竭的患者，指南推薦包括治療誘發(fā)因素、優(yōu)化容量管理、降低右心室后負(fù)荷、應(yīng)用正性肌力藥等治療原則。經(jīng)充分的內(nèi)科藥物治療仍合并嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)受損、運(yùn)動(dòng)耐量顯著降低和明顯右心衰竭征象的肺高血壓患者可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植。六、我國(guó)常見(jiàn)肺動(dòng)脈高壓亞類（一）動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(PAH)為第一類肺動(dòng)脈高壓，其中先天性心臟相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(CHD-PAH)和結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(CTD-PAH)常見(jiàn)。CHD-PAH是指體-肺分流型先天性心臟病所引起的肺動(dòng)脈壓力升高，是毛細(xì)血管前型肺動(dòng)脈高壓的一種。臨床分為艾森曼格綜合征、體肺分流性先天性心臟病、肺動(dòng)脈高壓并發(fā)先天性心臟病、先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈高壓.。根據(jù)體-肺分流程度分為動(dòng)力型和阻力型。治療方案應(yīng)該根據(jù)PAH程度決定，對(duì)于動(dòng)力型患者，手術(shù)是根本的方法；對(duì)于阻力型患者，可以采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)。肺動(dòng)脈高壓是導(dǎo)致結(jié)締組織疾病死亡的重要原因，因此早期篩查、早期診斷和早期治療意義重大。早期篩查包括一方面CTD患者一旦出現(xiàn)氣短、胸痛、咯血等PAH相關(guān)癥狀，應(yīng)盡快進(jìn)行PAH篩查，另一方面對(duì)確診PAH的患者也要盡早進(jìn)行PAH篩查。治療方案根據(jù)CTD病情是否活動(dòng)及PAH是否達(dá)標(biāo)來(lái)決定?；A(chǔ)CTD治療如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑等對(duì)改善和穩(wěn)定病情至關(guān)重要，方案亦需要個(gè)體化。PAH治療分為一般治療和肺血管擴(kuò)張治療。波生坦、馬昔騰坦、司來(lái)帕格均可以降低患者臨床惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)。（二）左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(LHD-PH)為第二類肺動(dòng)脈高壓，患病率約占肺動(dòng)脈高壓的1/3,是由左心收縮、舒張功能障礙和或左心瓣膜疾病引起的肺動(dòng)脈壓力異常增高。通常經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史、查體、心電圖、超聲心動(dòng)圖及其它影像學(xué)檢查比較容易在左心疾病特別是在左心衰竭患者中發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。對(duì)于LHD-PH,首先應(yīng)針對(duì)左心基礎(chǔ)疾病的有效治療，包括使用利尿劑、硝酸酯類藥物、ACE、β受體阻滯劑和正性肌力藥物，或進(jìn)行左心室輔助裝置、瓣膜手術(shù)、再同步化治療或心臟移植的介入或手術(shù)治療。目前對(duì)此類患者不推薦靶向藥物治療。（三）呼吸系統(tǒng)疾病和(或)缺氧所致肺動(dòng)脈高壓為第三類肺動(dòng)脈高壓，是非常常見(jiàn)的一類肺動(dòng)脈高壓。病因包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、間質(zhì)性肺疾病(IID)、睡眠呼吸暫停綜合癥(OSAHS)、結(jié)節(jié)病等，其中COPD是最常見(jiàn)的病因。呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(PD-PH)患者臨床表現(xiàn)包括兩部分，即基礎(chǔ)疾病的相關(guān)表現(xiàn)和肺動(dòng)脈高壓引起的癥狀體征。輔助檢查中，超聲心動(dòng)圖作為估測(cè)肺動(dòng)脈壓力的無(wú)創(chuàng)檢查方法有重要價(jià)值，但由于檢查結(jié)果會(huì)受到肺氣腫的影響以及檢查醫(yī)生個(gè)人技術(shù)的限制，所以準(zhǔn)確性會(huì)降低，金標(biāo)準(zhǔn)仍然是右心導(dǎo)管檢查。治療上針對(duì)肺部原發(fā)疾病、低氧患者進(jìn)行氧療是關(guān)鍵，不推薦使用PAH靶向藥物治療。對(duì)于合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓病人，建議到肺動(dòng)脈高壓中心評(píng)估。（四）慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)屬于第四類肺動(dòng)脈高壓，也是可能治愈的肺動(dòng)脈高壓。CTEPH是由于肺血栓機(jī)化、肺血管重構(gòu)致肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心功能衰竭的一種疾病。CTEPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)過(guò)3個(gè)月以上的規(guī)范抗凝治療后，影像學(xué)證實(shí)存在慢性血栓，右心導(dǎo)管檢查mPAP≥25mmHg，且除外其他病變，如血管炎、肺動(dòng)脈肉瘤、纖維素性縱隔炎等。目前，肺通氣灌注掃描被公認(rèn)為CTEPH的首選篩查方法，肺動(dòng)脈造影和右心導(dǎo)管檢查是CTEPH影像學(xué)診斷和手術(shù)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。CTEPH治療包括長(zhǎng)期抗凝治療、家庭氧療、利尿劑和康復(fù)治療等基礎(chǔ)治療，以及藥物治療、介入治療和手術(shù)治療。其中肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)(PEA)是最有效的治療方法，部分患者可通過(guò)手術(shù)治愈，但需要在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行評(píng)估。部分無(wú)法進(jìn)行PEA的患者可以進(jìn)行球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)(BPA)治療。靶向藥物可以用于無(wú)法進(jìn)行PEA手術(shù)或術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓患者，目前研究比較充分的藥物是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)激活劑，如利奧西胍等。
肺動(dòng)脈高壓的治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）指肺動(dòng)脈壓力升高超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭，可以是一種獨(dú)立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg。或運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mmHg。肺動(dòng)脈高壓分為輕、中、重度：輕度肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈收縮壓在30-40mmHg之間，中度肺動(dòng)脈高壓在40-70mmHg之間，而大于70mmHg的肺動(dòng)脈收縮壓就界定為重度的動(dòng)脈高壓。肺血管阻力持續(xù)不斷的增加，最終可能導(dǎo)致右心衰竭。如果不及時(shí)治療可能會(huì)危及生命。PAH的主要癥狀包括呼吸困難、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量減低、暈厥、心絞痛或胸痛、聲音嘶啞、右心衰的癥狀（水腫）等。PAH的診斷主要依據(jù)患者的癥狀、體征（如頸靜脈怒張、肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)等）以及輔助檢查（如心電圖、胸部X線、超聲心動(dòng)圖等）。PAH的治療目標(biāo)：改善癥狀、延緩疾病進(jìn)展、提高生存率。1.基礎(chǔ)治療（1）避免過(guò)度勞累、注意飲食健康，避免情緒激動(dòng)，保持大便通暢，積極治療原發(fā)病。（2）吸氧：當(dāng)外周血氧飽和度＜91%或動(dòng)脈血氧分壓＜60mmHg時(shí)建議吸氧，使血氧飽和度＞92%。（3）利尿劑：失代償右心衰竭往往合并水鈉潴留，表現(xiàn)為中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和外周水腫。利尿劑可有效改善上述癥狀。臨床中對(duì)容量不足，尤其心導(dǎo)管測(cè)定右心房壓力偏低，超聲心動(dòng)圖提示左心室嚴(yán)重受壓且血壓偏低的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利尿劑。常用利尿劑包括襻利尿劑和醛固酮受體拮抗劑。血管加壓素V2受體拮抗劑在此類患者中尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需在有經(jīng)驗(yàn)的中心嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用。應(yīng)用利尿劑時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血生化指標(biāo)避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和血容量下降引起的腎前性腎功能不全。（4）地高辛和其他心血管藥物：地高辛可改善PAH患者心輸出量，但長(zhǎng)期療效尚不清楚。對(duì)合并快速型房性心律失?；颊呖煽紤]應(yīng)用地高辛控制心室率。除左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓外，不建議對(duì)其他類型肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物和伊伐布雷定等藥物。特殊情況需應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓、心率和癥狀，避免PAH靶向藥物和上述藥物合用產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。（5）口服抗凝藥：慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）患者需終生抗凝，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）、遺傳性PAH和減肥藥相關(guān)PAH如無(wú)抗凝禁忌證可考慮長(zhǎng)期抗凝治療，而其他類型肺動(dòng)脈高壓尚無(wú)證據(jù)支持抗凝治療可使患者獲益。但合并矛盾性栓塞的艾森曼格綜合征以及合并肺動(dòng)脈原位血栓形成的患者需酌情抗凝治療。（6）鐵劑：缺鐵在PAH患者中較為普遍，其可使PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量下降，病死率增加，并且這種鐵缺乏與貧血無(wú)關(guān)。鐵缺乏患者可考慮鐵替代治療，推薦靜脈輸注鐵劑。（7）預(yù)防感染：感染可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓患者病情加重，推薦在秋冬交替季節(jié)接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，降低肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（8）康復(fù)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：病情相對(duì)穩(wěn)定的患者應(yīng)進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練，有助于提高運(yùn)動(dòng)耐量、心肺功能和改善生活質(zhì)量。建議在有經(jīng)驗(yàn)的心臟或呼吸病中心接受康復(fù)訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)以不引起明顯氣短、眩暈、胸痛為宜。（9）避孕：肺動(dòng)脈高壓患者妊娠期病死率顯著升高，生育期女性患者應(yīng)嚴(yán)格避孕。盡管急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性IPAH患者的妊娠安全性已有明顯改善，但仍應(yīng)在肺血管疾病?？坪彤a(chǎn)科醫(yī)師的嚴(yán)密隨訪下進(jìn)行，剖宮產(chǎn)為此類患者首選方案。（10）其他肺動(dòng)脈高壓患者易產(chǎn)生不同程度的焦慮和/或抑郁狀態(tài)，應(yīng)充分考慮并評(píng)估患者的精神心理狀態(tài)，鼓勵(lì)家屬給予心理支持，必要時(shí)請(qǐng)專科醫(yī)師進(jìn)行干預(yù)和疏導(dǎo)。2.鈣通道阻滯劑（CCB）治療只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的PAH患者可單獨(dú)使用大劑量鈣通道阻滯劑治療，心率偏快首選地爾硫卓，心率偏慢則首選硝苯地平或氨氯地平。治療此類PAH患者所需靶劑量往往較大：硝苯地平120~240mg/d，地爾硫卓240~720mg/d，氨氯地平20mg/d。先給予常規(guī)起始劑量，觀察患者血壓、心律、心率、心電圖及癥狀變化，逐漸增加至最大耐受劑量，并定期隨訪。至少每3個(gè)月1次超聲心動(dòng)圖檢查。建議服藥1年后復(fù)查右心導(dǎo)管，如患者WHO心功能穩(wěn)定在Ⅰ、Ⅱ級(jí)，右心結(jié)構(gòu)和功能基本正常，右心導(dǎo)管測(cè)定肺動(dòng)脈壓力正常或接近正常（mPAP≤30mmHg），可判斷患者對(duì)鈣通道阻滯劑治療持續(xù)敏感，可繼續(xù)長(zhǎng)期治療。如不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，需考慮逐漸轉(zhuǎn)換為PAH靶向藥物治療。4.PAH靶向藥物治療（1）內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）：內(nèi)皮素系統(tǒng)異常激活是PAH發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。內(nèi)皮素-1主要通過(guò)與肺血管壁上的內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合發(fā)揮肺血管收縮和促平滑肌細(xì)胞有絲分裂的作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過(guò)阻斷內(nèi)皮素-內(nèi)皮素受體信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮治療PAH的作用。需注意，由于內(nèi)皮素受體拮抗劑有潛在致畸作用，服用此類藥物需嚴(yán)格避孕。常用的藥物有波生坦、安立生坦、馬昔騰坦。①波生坦：一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時(shí)拮抗內(nèi)皮素A和B受體。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和血常規(guī)，尤其是治療開(kāi)始時(shí)的前3~6個(gè)月。波生坦已在我國(guó)上市，本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。波生坦使用或可導(dǎo)致肝臟酶學(xué)指標(biāo)升高（發(fā)生率為6%-10%），建議患者在治療期間進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如轉(zhuǎn)氨酶增高≤正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3-5倍之間，可將劑量減半或暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后可考慮再次用藥；＞8倍時(shí)，需立即停藥，終生不再考慮重新用藥。②安立生坦?：一種高選擇性內(nèi)皮素A，受體拮抗劑。2011年，安立生坦已在國(guó)內(nèi)獲批上市。服用安立生坦無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。③馬昔騰坦?：一種新型組織靶向性并具有高度親脂性的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。2013年10月，馬昔騰坦經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)獲批用于PAH的口服制劑。批準(zhǔn)劑量為10mg/次，每日一次，口服給藥。2017年10月，馬昔騰坦在我國(guó)上市。嚴(yán)重不良反應(yīng)為貧血，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。本品的推薦劑量是10mg,每日一次口服。可隨餐或空腹服用。薄膜包衣片必須用水整片吞服，不得咀嚼、掰開(kāi)或壓碎。（2）5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑肺血管包含大量5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的降解酶，其抑制劑可通過(guò)NO/cGMP通路發(fā)揮血管舒張作用。目前5型磷酸二酯酶抑制劑主要包括西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非。①西地那非?：首個(gè)批準(zhǔn)用于PAH治療的5型磷酸二酯酶抑制劑，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了其治療PAH的有效性和安全性。具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受?？蓱?yīng)用于IPAH、CHD合并的PAH、肺部疾病和新生兒PAH。在歐洲批準(zhǔn)的西地那非治療的PAH患者分劑量為20mg，3次/d。西地那非的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要源于其血管舒張作用（如頭痛、潮熱和鼻衄）和對(duì)其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和視覺(jué)障礙）等。上述不良反應(yīng)往往為輕-中度，且具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受。②他達(dá)拉非?：目前上市的5型磷酸二酯酶抑制劑中唯一的長(zhǎng)效制劑。他達(dá)拉非的不良反應(yīng)與西地那非相似。FDA批準(zhǔn)治療WHO心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的PAH成年患者，改善患者運(yùn)動(dòng)能力。推薦劑量為5～40mg，每日1次，口服給藥。他達(dá)拉非的不良反應(yīng)較輕，多與血管舒張相關(guān)，如頭痛、面色潮紅、鼻出血等。③伐地那非?：一種高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑，伐地那非的不良反應(yīng)與西地那非類似。廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說(shuō)明書用藥目錄（2021年版）》里明確了，伐地那非5-10mg，bid口服，可以用于肺動(dòng)脈高壓的治療。伐地那非的耐受性良好，不良反應(yīng)與西地那非類似，多為輕-中度，常為一過(guò)性，如頭痛、眩暈、顏面潮紅、頭痛等。注意：使用5型磷酸二酯酶抑制劑過(guò)程中應(yīng)避免與硝酸酯類和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等藥物合用，以免引起嚴(yán)重低血壓。（3）鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（sGC）利奧西呱?：一種新型的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，可單獨(dú)或與NO（一氧化氮）協(xié)同提高血漿中cGMP（環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷）水平。利奧西呱是目前唯一具備PAH和CTEPH雙適應(yīng)證的靶向藥物，是目前全球唯一的被批準(zhǔn)為用于CTEPH的肺高壓靶向藥物。利奧西呱孕婦禁用，不推薦用于肺靜脈閉塞性疾?。≒VOD）患者，且不推薦與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)用，既往反復(fù)咯血的患者慎用。推薦起始劑量為利奧西呱片（安吉奧）0.5mg、每日3次，每隔2周增加一次劑量，每次增幅為0.5mg，每日3次，最大增至2.5mg，每日3次。如果劑量上調(diào)期內(nèi)任何時(shí)間的收縮壓下降到95mmHg以下，并且患者表現(xiàn)出低血壓的癥狀或體征，那么當(dāng)前劑量應(yīng)減少0.5mg，每日3次。常見(jiàn)不良反應(yīng)：消化道癥狀最常見(jiàn)，如惡心、嘔吐、腹瀉，血壓降低。另外，利奧西呱禁止與特異性5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)拉非或伐地那非）或非特異性PDE抑制劑（如雙嘧達(dá)莫或茶堿）、硝酸甘油等聯(lián)合應(yīng)用，既往反復(fù)咯血者慎用。（4）前列環(huán)素類藥物前列環(huán)素可刺激腺苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，進(jìn)而擴(kuò)張血管。前列環(huán)素是目前最強(qiáng)力的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，且具有細(xì)胞保護(hù)和抗增殖作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH患者肺動(dòng)脈中前列環(huán)素合成酶表達(dá)減少且尿中前列環(huán)素代謝產(chǎn)物降低，表明PAH患者前列環(huán)素代謝通路下調(diào)。已有多種人工合成的前列環(huán)素用于治療PAH，這些藥物盡管藥代動(dòng)力學(xué)特征不同，但藥效學(xué)作用相似。①依前列醇（Epoprostenol）：是首個(gè)人工合成的前列環(huán)素類似物，也是最早被應(yīng)用于治療PAH的前列腺環(huán)素類藥物。半衰期短（3～5min），常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定，須每天進(jìn)行配液并保持低溫，治療時(shí)需要使用輸液泵持續(xù)中心靜脈給藥，是目前唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)可降低PAH病死率的藥物。因其在臨床實(shí)踐中應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)，效果確切，長(zhǎng)期靜脈應(yīng)用在WHOFC（心功能分級(jí)）為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的大多數(shù)PAH患者中可改善其活動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)及生存率，目前被認(rèn)為是重度PAH治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。起始劑量一般為2～4ng/（kg·min），目標(biāo)劑量一般為20～40ng/（kg·min），最高可達(dá)100ng/（kg·min）以上，應(yīng)根據(jù)患者耐受性制定個(gè)體化治療方案。依前列醇半衰期極短，突然停藥可能出現(xiàn)病情加重、惡化甚至死亡。②伊洛前列素：一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，為可霧化吸入劑型，也可靜脈泵入。劑型為：20ug/2ml，單次吸入后持續(xù)時(shí)間約30～90分鐘，24h內(nèi)通常需要吸入6～9次。推薦10～20ug/次，霧化吸入。靜脈應(yīng)用伊洛前列素需從中心靜脈泵入劑量為0.5-4ng/（kg?min）。伊洛前列素常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括面部潮熱、下頜疼痛、低血壓和咳嗽（氣道高反應(yīng)狀態(tài)）。③曲前列尼爾?：一種在室溫下相對(duì)穩(wěn)定、半衰期較長(zhǎng)的人工合成前列環(huán)素。曲前列尼爾有多種劑型，可通過(guò)皮下或靜脈持續(xù)注射，也可通過(guò)吸入或口服給藥。皮下注射推薦的起始劑量為1~2ng/（kg·min），之后根據(jù)患者反應(yīng)逐漸加量，目標(biāo)劑量為一般20~80ng/（kg·min）。皮下注射的常見(jiàn)不良反應(yīng)為輸注部位疼痛、消化系統(tǒng)癥狀、面部潮熱和頭痛等。在發(fā)生明顯不良反應(yīng)的患者中，可考慮減緩加量速度，并適當(dāng)進(jìn)行對(duì)癥治療。靜脈注射時(shí)，或可有發(fā)生中心靜脈感染的風(fēng)險(xiǎn)。④貝前列素?：首個(gè)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的口服前列環(huán)素類似物，目前已在韓國(guó)和日本獲得治療PAH適應(yīng)證。貝前列素是首個(gè)口服的前列環(huán)素藥物，理化性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min后達(dá)峰濃度。成人口服劑量為40-120μg，每日4次。貝前列素鈉緩釋片（開(kāi)樂(lè)德）：通常情況下，成人的初始劑量為每日120μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。根據(jù)癥狀（不良反應(yīng)）的情況，逐漸增加劑量?？筛鶕?jù)患者的癥狀和耐受性等調(diào)整劑量，每日的最大劑量為360μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。⑤司來(lái)帕格（Selexipag）?：一種口服選擇性前列環(huán)素IP受體激動(dòng)劑，盡管其與其代謝產(chǎn)物具有和內(nèi)源性前列環(huán)素相似的作用模式，但其與前列環(huán)素的藥理學(xué)機(jī)制不同。司帕來(lái)格的不良反應(yīng)和其他前列環(huán)素類藥物相似，主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。其劑量范圍從0.2mg、每日兩次，到1.6mg、每日兩次（個(gè)體化維持劑量）。推薦起始劑量為0.2mg，每日兩次，大約間隔12小時(shí)。之后以0.2mg、每日兩次的幅度增加劑量，通常每周增加一次。在治療開(kāi)始時(shí)和每次進(jìn)行劑量增加時(shí)，建議在晚上服用第一劑。該藥物以胃腸道代謝為主，少量可經(jīng)腎臟代謝。目前，不建議有嚴(yán)重肝腎功能損傷的患者使用此藥。不良反應(yīng)主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。（5）Rho激酶（ROCK）抑制劑血管內(nèi)皮功能障礙及血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮與Rho激酶（ROCK）激活密切相關(guān)。肺血管收縮與肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加和鈣增敏有關(guān)。ROCK可抑制肌球蛋白輕鏈的磷酸化，延長(zhǎng)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白間相互作用的時(shí)間，維持平滑肌收縮而不受細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的影響。PAH患者肺組織ROCK-1高度激活，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮功能障礙及平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明ROCK抑制劑能夠安全有效地治療PAH。法舒地爾（Fasudil）適應(yīng)證：改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀（目前未注冊(cè)PAH適應(yīng)證）。給藥方法：成人一日2～3次，每次30mg，以50～100ml的生理鹽水稀釋后靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間為30分鐘。臨床研究中治療PAH30mg+48ml生理鹽水30min靜脈泵入，每8小時(shí)1次。常見(jiàn)不良反應(yīng)有顱內(nèi)出血（1.63%），其他出血事件（0.29%，消化道、呼吸道、皮下等），以及出現(xiàn)肝腎功能異常。（6）酪氨酸激酶抑制劑血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）是內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的強(qiáng)效絲裂原，可導(dǎo)致肺血管的異常重塑。由于PAH患者肺組織中PDGF表達(dá)增多，故改變PDGF信號(hào)途徑有望成為有效的治療途徑。伊馬替尼是第1代酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制PDGF受體酪氨酸激酶及c-Kit和Alb激酶，目前需要大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)臨床對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證伊馬替尼的療效。靶向藥物聯(lián)合治療：PAH是一個(gè)進(jìn)展性疾病，延遲達(dá)標(biāo)治療（達(dá)到低危狀態(tài)）可能會(huì)影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后。建議PAH起始聯(lián)合治療，盡早達(dá)標(biāo)。對(duì)于初治PAH患者，若為低或中危狀態(tài)，起始聯(lián)合不同通路靶向藥物治療，若為高危狀態(tài)起始聯(lián)合應(yīng)包括靜脈前列環(huán)素類靶向藥物治療。對(duì)于經(jīng)治PAH患者，若仍未達(dá)到低危狀態(tài)，需進(jìn)行序貫聯(lián)合治療。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)序貫聯(lián)合較單藥治療能取得更好療效。?哪些情況下需要聯(lián)合治療？臨床上僅有少部分低?；颊呖蛇x擇初始單藥治療，如以下人群：(1)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓和藥物誘導(dǎo)的PAH患者，在鈣通道阻滯劑治療1年后WHO功能分級(jí)仍為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，且與最初急性血管反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果相比，有持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)改善；(2)長(zhǎng)期接受單藥治療(＞5~10年)，病情穩(wěn)定于低危狀態(tài)的PAH患者；(3)年齡＞75歲的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，存在多個(gè)射血分?jǐn)?shù)保留左心衰的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病等)；(4)疑診或高度可能是肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤患者；(5)艾滋病、門脈高壓或未矯正的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等相關(guān)PAH患者；(6)輕癥PAH患者(如WHO功能Ⅰ級(jí)，肺血管阻力3~4Wood單位，平均肺動(dòng)脈壓＜30mmHg，超聲心動(dòng)圖提示右心功能正常)；(7)無(wú)法獲得聯(lián)合治療或存在禁忌證（如嚴(yán)重肝?。?。PAH的總體治療目標(biāo)是達(dá)到低危狀態(tài)，因此，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外指南均一致推薦，對(duì)于絕大部分PAH病友而言，均應(yīng)接受起始聯(lián)合治療，即在確診后首次開(kāi)始治療時(shí)，即采用聯(lián)合治療方案，以保證盡早達(dá)標(biāo)。如根據(jù)《2022ESC＆ERS肺動(dòng)脈高壓診療指南》和《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診治臨床路徑》：①對(duì)于無(wú)心肺合并癥，且初始評(píng)估為低危/中危的PAH病友，推薦采用內(nèi)皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑/可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑雙聯(lián)治療；②對(duì)于無(wú)心肺合并癥，且初始評(píng)估為高危的PAH病友，推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑/可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑+前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動(dòng)劑三聯(lián)治療。③隨訪期間，若維持低危狀態(tài)，則維持現(xiàn)有聯(lián)合治療方案即可；若進(jìn)展為中危/高危狀態(tài)，則推薦升級(jí)為包含前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動(dòng)劑在內(nèi)的三聯(lián)治療方案。?常見(jiàn)的聯(lián)合治療方案有哪些？目前，常見(jiàn)的聯(lián)合治療方案包括：⑴內(nèi)皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑雙聯(lián),如：①波生坦+西地那非②安立生坦+他達(dá)拉非③馬昔騰坦+他達(dá)拉非⑵內(nèi)皮素受體拮抗劑+可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑雙聯(lián)，如：①波生坦+利奧西呱②馬昔騰坦+利奧西呱⑶內(nèi)皮素受體阻滯劑/5型磷酸二酯酶抑制劑+前列環(huán)素受體激動(dòng)劑雙聯(lián)，如：①馬昔騰坦+司來(lái)帕格②波生坦+司來(lái)帕格③他達(dá)拉非+司來(lái)帕格⑷內(nèi)皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑+前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動(dòng)劑三聯(lián)，如：①波生坦+西地那非+伊洛前列素②安立生坦+他達(dá)拉非+皮下曲前列尼爾③馬昔騰坦+他達(dá)拉非+司來(lái)帕格最后，當(dāng)初始聯(lián)合治療仍然療效不佳時(shí)應(yīng)盡快醫(yī)生評(píng)估下考慮是否進(jìn)行手術(shù)治療，如球囊房間隔造口術(shù)、肺移植和心肺聯(lián)合移植。