上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）

公立三甲綜合醫(yī)院

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基因檢測(cè)解鎖男性不育病因的金鑰匙目前，中國不孕不育患者已超4000萬，成為一個(gè)不容忽視的問題，這一問題可占育齡夫婦的15%。其中，男性因素約占50%，大多數(shù)患者無法獲得明確的病因診斷。在這些患者之中，約有30%的患者由遺傳學(xué)因素導(dǎo)致。如果這部分患者沒有通過遺傳學(xué)檢查明確診斷，可能會(huì)繼續(xù)嘗試性用藥或手術(shù)治療，從而延誤病情、浪費(fèi)醫(yī)療費(fèi)用。精子生成相關(guān)的基因缺失、突變或表達(dá)異常，都可能導(dǎo)致精子生成障礙，形成少精子癥、弱精子癥或無精子癥，最終導(dǎo)致男性不育。精子的發(fā)生是一個(gè)受到精細(xì)調(diào)節(jié)的眾多基因共同參與的復(fù)雜而有序的過程。男性不育癥患者是否需要做基因檢測(cè)，應(yīng)該做哪些基因檢測(cè)呢？一．什么是基因檢測(cè)？基因，它們是人體內(nèi)那些神奇的密碼，掌控著我們的身高體重、皮膚顏色，甚至影響我們的美麗與丑陋。當(dāng)這些基因發(fā)生致病的變異時(shí)，它們就像電腦程序中的bug，可能導(dǎo)致各種遺傳性疾病，例如：輸精管缺如、畸形精子癥、少弱精等。這些疾病就像人生的絆腳石，阻礙著我們追求當(dāng)爸爸步伐。而當(dāng)這些基因發(fā)生變化影響到生育功能時(shí)，就像種子無法在貧瘠的土地中生長(zhǎng)一樣，會(huì)導(dǎo)致不孕不育?；驒z測(cè)就像使用翻譯軟件的翻譯官，它能幫助我們識(shí)別出基因中的變異，為醫(yī)生提供治療疾病的線索和參考。通過基因檢測(cè)，我們可以更好地了解自己的身體，預(yù)防和治療一些遺傳性疾病，從而讓我們的生活更加健康、美好?；驒z測(cè)就像為我們打開了一扇通向未來的門，讓我們能夠更好地掌控自己的生命。二．什么是“生育基因檢測(cè)”？打個(gè)比方，把人體發(fā)育比喻成“蓋樓房”，基因則是一本藍(lán)圖，而蛋白質(zhì)、糖、微量元素等等則是磚瓦、水泥、鋼筋。基因出現(xiàn)變異，是藍(lán)圖出現(xiàn)錯(cuò)誤，屬于“先天”問題。而“施工過程”出現(xiàn)的問題則屬于后天問題。不孕不育可以是“藍(lán)圖”問題，也可以是“施工”問題。例如，遺傳物質(zhì)產(chǎn)生改變，屬于先天問題；而抽煙、喝酒、接觸污染等環(huán)境問題屬于后天問題。對(duì)于后天問題，相對(duì)來說容易改善；而對(duì)于先天問題，目前較難改善，大多只能通過輔助生殖技術(shù)完成生育。不孕不育已證明和特定的基因有關(guān)系，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過100個(gè)基因和男性不育相關(guān)?；驒z測(cè)可以檢查與生育功能有關(guān)的基因是否發(fā)生了“突變”。三．男性不育為什么要做基因檢測(cè)呢？從本質(zhì)上講，基因變異導(dǎo)致的不孕不育也是一種遺傳病，致使患者生育功能受損，不能自然生育后代。近些年，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家對(duì)這些基因變異的理解越來越深入，發(fā)現(xiàn)遺傳變異是造成不孕不育非常重要的病因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，男性不育中遺傳因素占比高達(dá)30-35%。通過基因檢測(cè)能夠明確是否存在已知致病基因變異，其中部分已知致病基因變異已有較好的臨床預(yù)后手段，這對(duì)于后續(xù)的治療尤為重要。四．測(cè)了有什么用？1、明確發(fā)病原因，減少嘗試性治療：很多患者經(jīng)過1年、2年，甚至長(zhǎng)達(dá)10多年的治療，還是不能生育。非常希望搞清楚導(dǎo)致自身不育的原因到底是什么。通過基因檢測(cè)，明確是否是遺傳的原因，從而選擇合適的治療方案，減少嘗試性治療和過度治療。2、評(píng)估藥物治療是否有效果：如：畸形精子在、弱精子癥患者，通過基因檢測(cè)，評(píng)估是否是基因突變?cè)斐傻模绻?，臨床再評(píng)估是否繼續(xù)藥物治療及后續(xù)輔助生殖方案。3、顯微手術(shù)取精前，預(yù)判是否能夠取到精子：《男性生殖相關(guān)基因檢測(cè)專家共識(shí)》指出，推薦對(duì)NOA（非梗阻性無精子癥）患者在手術(shù)取精前，使用NGS（高通量測(cè)序技術(shù)）對(duì)無精子癥相關(guān)致病基因進(jìn)行檢測(cè)。如：Tex11基因變異導(dǎo)致的無精子癥，臨床上通過手術(shù)獲得精子的成功率較低，及時(shí)告知患者風(fēng)險(xiǎn)，減少患者的手術(shù)傷害及經(jīng)濟(jì)損失。4、遺傳阻斷，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育：部分遺傳原因致病的不育患者，有可能將致病基因傳遞給下一代，導(dǎo)致下一代不育，甚至有罹患其他的疾病風(fēng)險(xiǎn)，這類患者需重視遺傳咨詢。如：CFTR基因變異導(dǎo)致的輸精管缺如患者，若配偶同樣攜帶CFTR致病變異，后代有不育的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有囊性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的會(huì)影響生命。5、輔助判斷輔助生殖技術(shù)治療預(yù)后如：基因突變也會(huì)導(dǎo)致精子的畸形，有頭部畸形、尾部畸形等，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，不同基因?qū)е碌幕尉影Y，輔助生殖技術(shù)治療預(yù)后不一樣。如：DNAH1基因突變導(dǎo)致的畸形精子癥患者，治療預(yù)后結(jié)局良好；DNAH17基因突變的患者治療預(yù)后結(jié)局不好。6、風(fēng)險(xiǎn)提示，其他身體健康疾病管理：男性不育相關(guān)基因，除了導(dǎo)致不育之外，還有可能伴有其他的系統(tǒng)異常，明確診斷是否基因突變導(dǎo)致的，有利于自身健康管理。如PKD1基因變異，除導(dǎo)致男性少精子癥、無精子癥之外，還與多囊腎發(fā)生相關(guān)。五．對(duì)于男性因素不育的男性，建議進(jìn)行哪些基因檢查？對(duì)于無精子癥、嚴(yán)重少精子癥或者特殊精液狀態(tài)的患者，我們通常會(huì)要求患者進(jìn)行詳細(xì)的基因檢測(cè)分析。患者聽到“基因檢測(cè)”四個(gè)字之后的第一反應(yīng)就是——陳醫(yī)生，這個(gè)染色體我們做過的！染色體三個(gè)字，基因檢測(cè)四個(gè)字，為什么非要混為一談啊！我們一直會(huì)告誡患者及其家屬，請(qǐng)不要用你對(duì)疾病的認(rèn)知，來衡量醫(yī)生對(duì)疾病的專業(yè)度！還有患者會(huì)說，基因檢測(cè)，不就是做過“Y染色體微缺失”嘛，我們都做過的！遺傳學(xué)評(píng)估里面，包括了：染色體核型分析、Y染色體微缺失等常規(guī)檢查以及基因突變檢測(cè)等特殊檢查。01核型（也稱為染色體分析）該測(cè)試檢查染色體的數(shù)量和``設(shè)置''，并可以檢測(cè)一個(gè)人是否缺失或擁有整個(gè)染色體的額外副本，或很大一部分遺傳密碼。02Y染色體微缺失測(cè)試Y染色體長(zhǎng)臂上存在控制精子發(fā)生的基因，稱為無精子因子(azoospermiafactor，AZF)；1996年Vogot等將AZF分為AZFa、AZFb、AZFc3個(gè)區(qū)域，1999年Kent等認(rèn)為在AZFb區(qū)與c區(qū)之間還存在AZFd區(qū)。AZF的缺失或突變可能導(dǎo)致精子發(fā)生障礙，引起少精子癥或無精子癥。Y染色體微缺失目前主要是指AZF缺失，研究認(rèn)為，在無精子癥和少精子癥的患者中，AZF缺失者約占3%～29%，發(fā)生率僅次于Klinefelter綜合征，是居于第2位的遺傳因素。目前，Y染色體微缺失的常用檢測(cè)方法包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR法、多重PCR-電泳法等。03基因突變檢測(cè)目前已知CFTR基因突變可引起囊性纖維化(CF；OMIM219700)和先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD；OMIM277180)。此外研究還發(fā)現(xiàn)它與慢性胰腺炎、睪丸生精功能障礙、精子受精功能障礙、女性生殖能力等多種疾病相關(guān)，甚至與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)存在CFTR基因突變的CBAVD患者ART時(shí)有更高的流產(chǎn)、死胎風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要針對(duì)上述患者進(jìn)行特定基因突變篩查和遺傳咨詢，指導(dǎo)臨床治療?；驕y(cè)試的結(jié)果可以幫助您的生育專家了解在睪丸中找到精子的可能性?；蚣膊？频尼t(yī)療保健提供者還可以向人們提供他們的基因檢測(cè)結(jié)果，并建議他們是否可能將遺傳異常傳給未來的孩子。六．測(cè)哪些基因？對(duì)哪些基因進(jìn)行檢測(cè)，需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來判斷。臨床表現(xiàn)可大致分為性發(fā)育異常（如睪丸體積偏小、男性化不足等）、無精子癥、少/弱/畸形精子癥三類，每一類中均可進(jìn)一步細(xì)分。需要根據(jù)不同的表型類別，初步判斷臨床表現(xiàn)和哪些基因相關(guān)，從而選擇這些基因進(jìn)行測(cè)序。1.生精障礙65型根據(jù)ACMG指南,DNHD1:NM_144666.3:c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)為致病ACMG證據(jù)：PM2_Supporting,PVS1,PM3PM2_Supporting:gnomAD數(shù)據(jù)庫中正常對(duì)照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異（或隱性遺傳病中極低頻位點(diǎn)）。PVS1:當(dāng)一個(gè)疾病的致病機(jī)制為功能喪失（LOF）時(shí)，檢出變異為無功能變異（無義突變、移碼突變、經(jīng)典±1或2的剪接突變、起始密碼子變異、單個(gè)或多個(gè)外顯子缺失）。PM3:在隱性遺傳病中，在反式位置上檢測(cè)到致病或疑似致病變異。?DNHD1基因與生精障礙65型（OMIM:619712）疾病相關(guān)，為常染色體隱性遺傳（AR），理論上1對(duì)常染色體上的等位基因發(fā)生致病變異可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。?本次檢測(cè)出DNHD1基因的變異，變異位點(diǎn)為c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)，為移碼變異。該變異最高人群頻率0.000032。該變異在ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄為致病變異，星級(jí)1星。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該變異在1例弱精癥患者中檢出復(fù)合雜合攜帶。依據(jù)ACMG標(biāo)準(zhǔn)，判定該變異的致病性為致病。具體情況請(qǐng)結(jié)合臨床相關(guān)資料綜合判斷。(PMID:34932939)生精障礙65型(Spermatogenicfailure65)：生精障礙65型是由無精子癥引起的男性不育癥。進(jìn)行性精子活力嚴(yán)重降低或缺失，患者表現(xiàn)出鞭毛的多種形態(tài)學(xué)異常，包括盤繞、口徑不規(guī)則、短而無鞭毛、鞭毛中段的異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，精子濃度降低，進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)減少或缺乏，鞭毛的多種形態(tài)異常，卷曲鞭毛，不規(guī)則口徑鞭毛，短鞭毛，無鞭毛，畸形中段腫脹2.精子形成障礙39型精子形成障礙39型(Spermatogenicfailure39)：精子形成障礙39型是由于鞭毛（MMAF）的多種形態(tài)學(xué)異常而導(dǎo)致不育。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，少精癥，男性不育，精子活力降低，精子鞭毛缺失，精子鞭毛短，精子鞭毛卷曲，錐形精子頭。3.腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)(Leukodystrophyandacquiredmicrocephalywithorwithoutdystonia)：腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征為極重度精神發(fā)育遲緩、肌張力失調(diào)、出生后的小頭畸形和與腦白質(zhì)營養(yǎng)不良一致的白質(zhì)異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，小頭畸形，眼球震顫，癲癇發(fā)作，全面發(fā)育遲緩，全身性肌張力減低，肌張力障礙，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，嬰兒期發(fā)病，出生后小頭畸形，彌漫性腦白質(zhì)異常，重度智力殘疾，嚴(yán)重的全腦發(fā)育遲緩4.精子形成障礙66型精子形成障礙66型(Spermatogenicfailure66)：精子形成障礙66型的特征是男性不育，因?yàn)樗芯佣际菆A頭的（球形精子）且頂體缺失。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，青年發(fā)病，圓頭精子癥。5.Werner綜合征Werner綜合征(Wernersyndrome)：Werner綜合征，又稱成人早衰癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。平均發(fā)病時(shí)間是24歲，最早發(fā)病為6歲，死亡年齡中位數(shù)為47-48歲，平均死亡年齡54歲。主要的幾個(gè)臨床癥狀:毛發(fā)脫落、白內(nèi)障、萎縮或緊繃的皮膚、須發(fā)早白、軟組織鈣化、銳利的面部特征、聲音異常高亢、身材矮小、生育能力低下。目前無治愈方法，主要是針對(duì)并發(fā)癥做治療。最近有證據(jù)表明，SB203580可能對(duì)治療有所幫助。在美國發(fā)病約為1:200,000，在日本較高，為1:40,000-1:20,000。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，性腺功能減退癥，凸鼻嵴，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜變性，糖尿病，骨質(zhì)疏松，毛發(fā)異常，骨肉瘤，腦膜瘤，身材矮小，早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化，早衰面容，皮下鈣化，硬皮病。6.原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙37型和精子生成障礙18型原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳病?？蓪?dǎo)致患者慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘、慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性中耳炎等。女性患者輸卵管纖毛結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為生育力下降。男性精子尾部的鞭毛是一種特殊的纖毛，當(dāng)其結(jié)構(gòu)異常時(shí)，精子運(yùn)動(dòng)功能障礙，造成男性不育。部分患者由于胚胎期纖毛結(jié)構(gòu)異常，缺乏正常的纖毛擺動(dòng)，可出現(xiàn)左右身體不對(duì)稱和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，形成kartagener綜合征。DNAH1基因變異引起的SPGF被稱為18型SPGF。男性患者的精子鞭毛通常發(fā)生形態(tài)學(xué)異常，可能出現(xiàn)精子尾部缺失、過短、彎曲盤繞或?qū)挾炔痪鶆?，?dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)能力完全喪失或大幅下降，臨床上表現(xiàn)為少弱畸形精子癥，造成男性不育。DNAH1基因變異是MMAF最常見的遺傳因素，可解釋29%~57%的患者。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，DNAH1基因突變的患者通過卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（Intracytoplasmicsperminjection,ICSI）輔助生殖預(yù)后良好。