上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）

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疾?。? 錐體外系疾病
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治療遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙唯一批準(zhǔn)用藥------氘丁苯那嗪遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的致殘性是精神藥物中非致死性不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種，僅從治療角度看包括兩種，第一，措辭含糊的治療。第二，標(biāo)準(zhǔn)治療。第一個(gè)治療方案在中國更廣泛，但能顯示出來的療效真的......(和諧)，包括各種不疼不庠的，，，......,這里不說了，怕誤導(dǎo)讀者，反正我從來不用這些藥物處理TD。第二種是有確切療效的TD標(biāo)準(zhǔn)治療，也是目前唯一治療方案------氘丁苯那嗪，作用機(jī)制是通過抑制前膜內(nèi)囊泡膜轉(zhuǎn)運(yùn)體V2，對(duì)TD的治療非常有效，但有些患者對(duì)此的副作用可能會(huì)影響到藥物的廣泛使用。為何強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)治療，因?yàn)橹委熤幸坏┌l(fā)生TD必須非?？焖俚拇_診及治療，越早效果越好，但現(xiàn)實(shí)中很大一部分沒有被及時(shí)診斷，更倒霉的是病情加重后終于被確診后開始了一系列的方案一的騷操作，結(jié)果就那個(gè)了（和諧）。國內(nèi)用的氘丁苯那嗪是AnestaLLC公司的Austedo，進(jìn)口原研藥。Dr.孫玉濤------藥物治療是精神科的基石，精神藥物可以改變先天異常的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，達(dá)到真正的精神康復(fù)。
什么是錐體外系反應(yīng)?錐體外系是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡。錐體外系反應(yīng)是指錐體外系興奮導(dǎo)致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征?？咕癫∷幍纳窠?jīng)系統(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應(yīng)（EPS），在用藥患者中相當(dāng)常見和突出，不同藥物的風(fēng)險(xiǎn)差異很大，而高效價(jià)藥物（如氟哌啶醇）的風(fēng)險(xiǎn)最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括4種表現(xiàn)：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導(dǎo)致扭曲、持續(xù)存在及反復(fù)出現(xiàn)的動(dòng)作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對(duì)患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開始或加量后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)，幾乎總是出現(xiàn)在最初的5天內(nèi)。男性和兒童比女性更常見，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）約為6。肌張力障礙呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側(cè)彎等。最令人擔(dān)心的兩種表現(xiàn)包括：喉痙攣：雖然罕見，但可能致命；眼動(dòng)危象：患者眼部出現(xiàn)強(qiáng)直性偏斜，相當(dāng)痛苦，且可能發(fā)展為復(fù)發(fā)性或慢性。常去急診部門就診，易誤診為破傷風(fēng)、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時(shí)緩解。有時(shí)需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應(yīng)低的藥物。有觀點(diǎn)認(rèn)為，苯二氮?類藥物也可有效治療肌張力障礙。對(duì)于使用高效價(jià)藥物后已經(jīng)出現(xiàn)肌張力障礙的患者，換用低效價(jià)藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不?；顒?dòng)，導(dǎo)致心境不良甚至自殺。靜坐不能通常在治療數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸出現(xiàn)，1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現(xiàn)。針對(duì)其高危因素，除了當(dāng)前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無充分證據(jù)。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價(jià)藥物及阿立哌唑尤其常見，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風(fēng)險(xiǎn)較低。表現(xiàn)為無法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動(dòng)或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯(cuò)誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進(jìn)一步惡化。處理：苯二氮草類藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無效。普萘洛爾的重要缺點(diǎn)在于可能導(dǎo)致直立性低血壓及心動(dòng)過緩。當(dāng)靜坐不能與類帕金森癥共存時(shí)，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對(duì)靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項(xiàng)研究顯示，米氮平15mg/d針對(duì)靜坐不能的療效與普萘洛爾相當(dāng)，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導(dǎo)致體重增加，米氮平導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)尤其值得考慮。苯二氮?類藥物也常用于治療靜坐不能。對(duì)于嚴(yán)重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項(xiàng)小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現(xiàn)出量效關(guān)系。有時(shí)需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應(yīng)低的藥物。3、類帕金森癥類帕金森癥包括一系列藥物所導(dǎo)致的、與帕金森病高度類似的癥狀表現(xiàn)，包括行動(dòng)遲緩、強(qiáng)直及震顫，最為常見。治療的最初1～2個(gè)月發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)56%。女性比男性更常見，老年患者常見并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：運(yùn)動(dòng)不能、肌張力高、震顫和自主神經(jīng)功能紊亂。最初始的形式是運(yùn)動(dòng)過緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴(yán)重者有協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的喪失、僵硬、佝僂姿勢(shì)、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對(duì)于抗精神病藥所致類帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應(yīng)作為第一選擇。換用另一種風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應(yīng)用于老年人時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高，而這一人群也是類帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩?yīng)緩慢加藥或使用最低有效劑量。常用的抗膽堿能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據(jù)，對(duì)于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒有證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物會(huì)防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應(yīng)，包括記憶功能減退。因此，應(yīng)避免抗膽堿能藥物的過度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應(yīng)該在2～3個(gè)月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙多見于持續(xù)用藥數(shù)年后,極少數(shù)可能在幾個(gè)月后發(fā)生。用藥(特別是高效價(jià)藥物)時(shí)間越長，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質(zhì)性患者中多見。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運(yùn)動(dòng)為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動(dòng)樣或舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，最常見的表現(xiàn)為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運(yùn)動(dòng)及過度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關(guān)藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴(yán)重程度波動(dòng)不定，睡眠時(shí)消失、情緒激動(dòng)時(shí)加重。TD最早的體征常是舌或口唇周圍的輕微震顫或蠕動(dòng)。由于劑量調(diào)整不如口服藥及時(shí)，長效制劑發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項(xiàng)針對(duì)12項(xiàng)研究的分析顯示，使用第二代藥物時(shí)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對(duì)于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關(guān)鍵在于預(yù)防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應(yīng)低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用?？鼓憠A能藥物會(huì)促進(jìn)和加重TD,應(yīng)避免使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉(zhuǎn)TD。氯硝西泮在為數(shù)不多的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過程中出現(xiàn)了療效的耐受，但療效可以通過短時(shí)間的洗脫得以恢復(fù)。并且，氯硝西泮針對(duì)以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動(dòng)癥為主的運(yùn)動(dòng)障礙患者。目前，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）循證學(xué)指南中證據(jù)級(jí)別最強(qiáng)（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來越多的證據(jù)顯示，腦刺激治療及外科手術(shù)有望為嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者帶來持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個(gè)案報(bào)告稱，蒼白球或丘腦毀損術(shù)可能有效。參考文獻(xiàn)：1.郝偉，陸林.精神病學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
抗精神病藥物所致急性錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)㈠急性錐體外系反應(yīng)⒈機(jī)制：典型（氯丙嗪或奮乃靜等）或非典型（利培酮或奧氮平或氯氮平等）抗精神病藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺D2受體，引起急性錐體外系反應(yīng)，包括帕金森氏綜合證、靜坐不能和急性肌張力障礙。長期阻斷引起D2受體超敏，導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。阻斷D2受體越強(qiáng)，引起的急性錐體外系反應(yīng)越強(qiáng)，長期則D2受體超敏越高，越易感遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，故急性錐體外系反應(yīng)越重，長期遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)越大。⒉風(fēng)險(xiǎn)：從藥理上講，阻斷D2受體由強(qiáng)到弱依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平、氯氮平和奎硫平，阿立哌唑占領(lǐng)D2受體率雖高，但只是部分阻斷，故阻斷強(qiáng)度弱。從臨床上看，利培酮的錐體外系反應(yīng)發(fā)生率為13%～50%，低劑量時(shí)發(fā)生率比典型抗精神病藥低，高劑量時(shí)與典型抗精神病藥類似。利培酮的錐體外系反應(yīng)率比齊拉西酮和奧氮平高，后兩者只在易感人群（如首發(fā)人群）或高劑量時(shí)才一過性發(fā)生；氯氮平和奎硫平的錐體外系反應(yīng)率類似安慰劑；阿立哌唑很少或無帕金森氏癥癥狀，靜坐不能發(fā)生率（10%～12%）高于奧氮平（6%），低于氟哌啶醇（24%）。抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)強(qiáng)度大致為氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞奧氮平=齊拉西酮＞氯氮平=奎硫平。⒊反跳：將利培酮換成奎硫平時(shí)，如果同時(shí)中斷安坦，安坦代謝完，利培酮尚未代謝完，可出現(xiàn)反跳性錐體外系反應(yīng)。故利培酮停用較快時(shí)，1周后再停安坦。㈡遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙⒈機(jī)制：非典型抗精神病藥阻斷D2受體，久則D2受體超敏和數(shù)量增加（向上調(diào)節(jié)），超敏和向上調(diào)節(jié)最多的病人換用奎硫平或阿立哌唑時(shí)，D2受體功能反跳性增強(qiáng)，引起持續(xù)嚴(yán)重的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。⒉風(fēng)險(xiǎn)：⑴利培酮：老年癡呆病人服利培酮（平均0.96mg/d），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的年發(fā)生率比典型抗精神病藥低得多；而老年慢性精神病病人服高劑量利培酮（平均3.7mg/d），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的年發(fā)生率4.5%，與典型抗精神病藥的3%～5%相近。⑵奧氮平：Tollefson等分析了3項(xiàng)長期研究結(jié)果，基線無遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病人服奧氮平14.4mg/d（n=707）平均237天，或服氟哌啶醇14.7mg/d（n=197）平均203天，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率奧氮平組（2.3%）比氟哌啶醇組（7.6%）明顯為低（P=0.001）。⑶氯氮平：氯氮平的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙率比典型抗精神病藥為低。雖有氯氮平相關(guān)聯(lián)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙報(bào)告，但這些病例既往都服過抗精神病藥，因此不能確認(rèn)是氯氮平引起，相反，已報(bào)告氯氮平治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有效。其他方面，老人服奎硫平的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙年發(fā)生率2.7%，低于典型抗精神病藥，齊拉西酮也與幾例遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)聯(lián)。