血液科

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP),即原來稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是血液科常見疾病，可發(fā)生于成人及兒童，臨床最常見的癥狀是以持續(xù)性血小板減少為特征，伴有不同程度的出血，目前認(rèn)識到大部分病例無出血或僅有少量出血，常規(guī)一線治療對于這類患者或效果不佳或需依賴大劑量激素才能穩(wěn)定在安全范圍，而一些新投入臨床使用的藥物，如CD20單抗（美羅華）或TPO受體激動(dòng)劑因?yàn)槠涓甙旱馁M(fèi)用無法大面積推廣，病程遷延，治療棘手，其中約有20%～25%最終轉(zhuǎn)變?yōu)槁訧TP(chronicimmune thrombocytopenia，CITP)或難治性ITP(refractory immune thrombocytopenia，RITP)[1]。本病屬中醫(yī) “血證”、“衄血”、“葡萄疫”、“發(fā)斑”等范疇，多由外感及內(nèi)傷等原因?qū)е聼岫緝?nèi)蘊(yùn)，迫血妄行；或肝郁化熱，血失所藏；或腎陰不足，虛火上炎；或心脾勞損，氣不攝血而發(fā)病?！毒霸廊珪ぱC》：“血本陰精，不宜動(dòng)也，而動(dòng)則為病；營氣，不易損也，而損則為病。蓋動(dòng)者多因于火，火盛則逼血妄行；損者多由于氣，氣傷則血無以存”、“血?jiǎng)又?，惟火惟氣耳”?！夺t(yī)宗金鑒·雜病心法要訣》對虛勞做了系統(tǒng)描述：“虛者，陰陽、氣血、營衛(wèi)、精神、骨髓、津液不足是也；損者，外而皮、脈、筋、骨，內(nèi)而肺、心、脾、肝、腎消損也。成勞者，謂虛損日久，留連不愈，而成五勞、七傷、六極也?！?在臨床診療的病患中，急性期往往出血癥狀較重，此時(shí)辯證治療多突出“火”與“氣”，但無論是“火盛”還是“氣傷”，都和五臟功能的失衡相關(guān)；慢性期患者虛損的癥狀較突出，辯證時(shí)病機(jī)可考慮歸屬 “虛勞”，治療上注重五臟的補(bǔ)益；因此在疾病辨證施治的過程中，均圍繞五臟的虛與實(shí)展開。一、“五臟”的功能失衡與血小板減少脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，氣血是構(gòu)成和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，脾胃運(yùn)化正常是維持氣血充盛的保證，唐容川在《血證論》中明確指出血證的病因、病機(jī)、病位在脾，其治亦在脾。如謂：“經(jīng)云‘脾統(tǒng)血’，血之運(yùn)行上下，全賴乎脾，脾陽虛則不能統(tǒng)血?！逼橹型粒鬟\(yùn)化水谷；脾有統(tǒng)血之功，使血運(yùn)行于脈中，而不致外溢，脾氣虛損，統(tǒng)攝血液循行不力，氣不攝血，則血不歸經(jīng)，溢于上則鼻衄、齒衄，泛于肌膚見紫癜，滲于下則尿血、便血?！鹅`樞經(jīng)脈》載：“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營，……血?dú)饽诵小！笨芍獨(dú)庵墒加诰?，而“腎藏精”?！端貑栁暹\(yùn)行大論》云：“腎生骨髓”，可見血?dú)庵墒加诰?，而腎藏五臟六腑之精氣，主骨生髓?！端貑柹鷼馔ㄌ煺摗份d：“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從”，反映精髓化生血液的造血作用主要取決于腎的功能狀態(tài)，而腎中陽氣乃血液生化之原動(dòng)力，可見臟腑虛損，尤以腎虛為關(guān)鍵?！八^五臟之傷，窮必及腎”，腎精不足則生化無源，腎陰不足則虛火內(nèi)盛，灼傷絡(luò)脈，腎中陽氣虧虛則推動(dòng)無力，臟腑功能衰竭。本病慢性期或由于長期藥物治療的毒副作用，或由于反復(fù)發(fā)作，使得臟腑機(jī)能受損，陰陽失調(diào)，氣血不足，尤以脾腎氣虛為主，因氣屬陽，氣虛日久致脾腎陽虛，溫煦失職，臟腑功能低下，無力化生氣血，且統(tǒng)攝無權(quán)而出血；或有腎陰不足，水不涵木，肝腎陰虛，虛火灼傷絡(luò)脈而見出血。肝既能藏有形之血，又能疏泄無形之氣?！鹅`樞本神》載：“肝藏血”，肝職司血液的儲藏與調(diào)節(jié)，全身各器官組織功能的供血、血液分布及調(diào)節(jié)與肝有關(guān)，多余者藏之，不足者補(bǔ)充之。肝主疏泄，調(diào)節(jié)氣機(jī)，保持人體氣機(jī)正常升降出入，臟腑的功能離不開氣的運(yùn)動(dòng)變化，氣血的流通、精氣的敷布都必須通過氣機(jī)的升降出入才能實(shí)現(xiàn)，因此肝對于維持人體臟腑經(jīng)絡(luò)組織器官的生理功能具有重要的作用和意義。肝失疏泄，氣郁化火；肝陽亢盛，相火妄動(dòng)；肝虛藏血失職；均可導(dǎo)致出血癥狀。心為君主之官，心主血脈，推動(dòng)血液運(yùn)行以營養(yǎng)全身，脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，主統(tǒng)血，裹護(hù)血液循經(jīng)而行，內(nèi)溉五臟六腑，外濡四肢百骸，周流不息，奉養(yǎng)全身，既不溢于脈外，又不停滯瘀阻，心與脾之間的關(guān)系主要表現(xiàn)在血液生成方面的相互為用及血液運(yùn)行方面的相互協(xié)同，若勞倦、憂思過度，損傷心脾則易致氣血虧虛，使心脾失其主血、統(tǒng)血功能，導(dǎo)致血液不行常道而溢出脈外。肺主衛(wèi)氣宣發(fā)，外合皮毛；肺衛(wèi)氣虛，肌表不固，容易招致外邪侵入；入里化熱，則血熱妄行。尤其多見于長期使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的患者，平素體質(zhì)虛弱，容易外感，這也往往是臨床疾病加重或反復(fù)的主要誘發(fā)因素。二、從“五臟“論治免疫性血小板減少癥ITP的中醫(yī)治療根據(jù)臨床特點(diǎn)可分為急性期和慢性期，兩者癥狀主訴有所不同，治療原則不同，側(cè)重的臟腑也均有不同。急性期患者可見新出現(xiàn)的出血癥狀，或原有輕微出血，癥狀突然加重，治療上以加強(qiáng)止血，減輕出血癥狀為主。出血辯證歸于氣和火，又分虛實(shí)兩端；同時(shí)又都離不開心、肝、脾、肺、腎五臟。“火盛”須分實(shí)火和虛火，實(shí)火多責(zé)之于肝，虛火多問之于腎。實(shí)證多見全身出現(xiàn)青紫斑點(diǎn)或斑塊，尤以胸腹為多，或伴有鼻出血、牙齦出血，發(fā)熱，口渴，舌紅，苔厚。治宜清肝火、泄肝熱，選用清熱涼血止血的藥物為主，方選犀角地黃湯加減：藥用水牛角代犀角、生地、牡丹皮、赤芍、大青葉、蒲公英等；夾雜胃火上炎，灼傷絡(luò)脈，見齒衄，加用黃芩、生石膏、升麻；夾雜心火亢盛，見心煩易怒，加用黃連、梔子、連翹。虛證多由于反復(fù)使用激素，或長期使用激素，日久耗損陰津,皮膚青紫斑點(diǎn)時(shí)發(fā)時(shí)止,常有齒齦及鼻出血,心煩口渴,顴紅潮熱或手足心熱,舌紅少苔,脈細(xì)數(shù)。治宜補(bǔ)腎陰、降虛火,選用滋陰寧血止血的藥物為主。以六味地黃丸加減，生地、丹皮、龜板、鱉甲、玄參、知母、黃柏、女貞子、旱蓮草等?！皻鈧币蕴撟C為主，氣為血帥，氣虛則統(tǒng)血無力，血溢絡(luò)外，見出血癥狀，脾為中土，主運(yùn)化水谷；脾有統(tǒng)血之功，使血運(yùn)行于脈中，而不致外溢，脾氣虛則攝血無力，血不歸經(jīng)，溢于上則鼻衄，泛于于肌表見紫癜，故“氣傷”多責(zé)之于脾，病人多伴見體倦無力、食少懶言、脈細(xì)舌淡，一派脾氣虛象，孫思邈說:“榮氣虛散,血亦錯(cuò)行?！庇纱丝梢姶诵鸵云馓摓楸?，治宜健脾益氣、統(tǒng)血?dú)w經(jīng)法，方選歸脾湯加減，黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、升麻、龍骨、牡蠣、炙甘草等。在止血藥物的選用上，注重止血不留瘀，可選用茜草、荷葉、藕節(jié)、仙鶴草等。此期患者臨床多由于各種感染誘發(fā)，多見感冒等呼吸道感染使血小板減少、臨床癥狀加重，故臨證時(shí)，可在辨證論治的基礎(chǔ)上，適當(dāng)加用具有抗病毒作用的清熱解毒中草藥，則療效更佳。慢性期ITP患者病情纏綿，出血癥狀多不重，患者多以乏力、面黃，口干、手足心熱、腰膝酸軟等虛損癥狀為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)可伴見皮膚紫斑隱隱，或有齒衄等輕微出血癥狀，治療上當(dāng)從五臟辨證施治，注重脾腎，不忘調(diào)肝，兼顧心肺，以減少誘因，預(yù)防出血，促進(jìn)血小板生成為主?；颊呷缍嘁娚衿７α?，頭暈?zāi)垦?，面色蒼白或萎黃，不欲飲食，舌質(zhì)淡，脈細(xì)弱；因氣為血帥，氣行則血行，氣止則血止，氣血相倚猶如陰陽相互維系，氣行失常，必導(dǎo)致血不歸經(jīng)而外溢；多采用健脾益氣、養(yǎng)血止血法，方藥以八珍湯加減；若少氣懶言，心神不寧，夜寐不安，治療上可采用補(bǔ)益心脾、養(yǎng)心安神的治療原則，以歸脾湯為主方加減?；颊甙橛邪l(fā)脫齒搖，腰膝痿軟，虛火上炎可見心煩口渴，顴紅潮熱或手足心熱，證屬腎精不足，臨床多用滋腎填精益髓之法，方藥以左歸丸加減；病程遷延，陰損及陽，以至脾腎陽虛，此時(shí)治療重在溫補(bǔ)脾腎，促進(jìn)氣血化生，以治其本，多用溫補(bǔ)之品，尤重腎陽，不吝血肉有情之品；在臨證中用桂附地黃丸合龜鹿二仙膠加減治療本病脾腎陽虛型。慢性期患者病程較久，或長期使用免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素等，體質(zhì)虧虛易外感，多以呼吸道感染為主，治療中可兼顧補(bǔ)益肺脾之氣，調(diào)榮衛(wèi)，固表而外有所衛(wèi)，固里而內(nèi)有所據(jù)，“正氣存內(nèi)，邪不可干” ，以傳統(tǒng)方劑玉屏風(fēng)散為方意，?？扇〉靡欢ǒ熜АＭ瑫r(shí)在治療過程中注重調(diào)肝，即或舒肝理氣，或養(yǎng)血柔肝，使氣機(jī)升降出入正常，使補(bǔ)而不滯，以防郁而化熱，或傷陰或助火，加重出血癥狀。綜上所述，脾為樞，健脾為要, 脾為中臟，調(diào)周身氣血，溝通上下，是為樞；腎為根，腎元久虛，則無以煦養(yǎng)周身臟腑，氣血無以生化，形成惡性循環(huán)；根于腎，兼治脾，是為正治；肝為使，調(diào)肝增效, 肝即為使，溝通周身氣機(jī)，令諸臟條達(dá)，生化有常，氣機(jī)的調(diào)暢離不開肝的疏泄功能，沒有肝之疏泄，沒有氣機(jī)的正常升降出入，脾腎就不能完成生理功能，也不能產(chǎn)生氣血和腎精。而肝的正常生理功能又必需腎水的涵養(yǎng)，營血的濡養(yǎng)，肺金的制約，脾土的承載，達(dá)到五臟協(xié)調(diào)，陰平陽秘，氣血沖和。三、“五臟”辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)理相合近年來對本病的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解，越來越多的證據(jù)表明，ITP是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制既包括體液免疫的紊亂，也包括細(xì)胞免疫的失調(diào) [2、3］。研究表明，Th1/Th2細(xì)胞的平衡失調(diào)與ITP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而慢性ITP患者存在Th1/Th2比例失調(diào)［4］；ITP病情嚴(yán)重患者和抗血小板糖蛋白抗體陽性患者外周血中具有免疫調(diào)節(jié)功能的CD4+T細(xì)胞亞群-CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）的數(shù)量顯著降低，病情緩解或脾切除的患者CD4+CD25+Treg的數(shù)量則顯著升高[5]。同時(shí)通過對血小板生成的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ITP患者血小板的“周轉(zhuǎn)率”正?；蛳陆担崾綢TP發(fā)病機(jī)制中存在血小板生成不足，這一現(xiàn)象得到了骨髓形態(tài)學(xué)研究的支持，盡管ITP患者骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，但分類以產(chǎn)板前巨核細(xì)胞為主，其生成血小板的能力顯著低下，這在C/RITP中尤為明顯，隨著對ITP發(fā)病機(jī)制中血小板生發(fā)功能的研究進(jìn)展，臨床上逐漸將促進(jìn)血小板生成作為C/RITP治療的方向之一［6］。本病存在免疫失衡現(xiàn)象，既有抗體活躍也有免疫缺陷，同時(shí)還有生成能力低下，單純定位于免疫抑制治療有所欠缺，中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)正好彌補(bǔ)了西醫(yī)免疫抑制劑單純抑制為主的治療思路，也更符合疾病的發(fā)病特點(diǎn)及其病理機(jī)制。大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究提示腎、脾和機(jī)體的免疫功能有關(guān)，健脾補(bǔ)腎的藥物具有調(diào)整免疫功能，能改善免疫缺陷狀態(tài)[7、8]?！熬础?、“精血互化”，《內(nèi)經(jīng)》強(qiáng)調(diào)：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味?！碧崾局嗅t(yī)補(bǔ)腎藥物，尤其是具有填精益髓作用的藥物，具有促進(jìn)骨髓造血的作用。現(xiàn)代藥理作用提示補(bǔ)腎藥物作用于垂體-腎上腺系統(tǒng)，可以增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能或具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，而沒有激素的副作用[9-11]。因此，中藥治療的系統(tǒng)性更符合目前疾病的發(fā)病機(jī)理，中藥治療的安全性同時(shí)也減少了傳統(tǒng)治療帶來的并發(fā)癥，從而佐證了中醫(yī)藥在原發(fā)性血小板減少癥治療中的療效及臨床應(yīng)用的前途。綜上所述，目前本病常規(guī)使用藥物存在著不同程度毒副反應(yīng)，或因費(fèi)用昂貴無法推廣應(yīng)用，中醫(yī)藥治療通過在疾病不同階段，根據(jù)癥狀主訴不同，制定不同治療目標(biāo)，辯證治療時(shí)側(cè)重不同的五臟，從而達(dá)到較理想的治療效果。因此遵循中醫(yī)理論,充分利用現(xiàn)代科學(xué)的先進(jìn)技術(shù),尋找中西醫(yī)結(jié)合的契入點(diǎn)，開展中西醫(yī)結(jié)合治療ITP的臨床和實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢將成為目前主要目標(biāo)。

AA診斷標(biāo)準(zhǔn)血細(xì)胞減少：以下條件至少滿足兩項(xiàng)：a. Hb <10 g/l;b. 血小板<100×109/Lc. 嗜中性粒細(xì)胞<1.5×109/L骨髓增生低下a. 造血組織< 25% 或25-50% ，伴有 < 30% 剩余的造血細(xì)胞。b. 造血組織被脂肪細(xì)胞取代，無異常細(xì)胞的侵潤或間質(zhì)增加。重型再障和非重型再障鑒別重型再障的Camitta標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下3個(gè)條件中的2項(xiàng)：中性粒細(xì)胞<0.5 ×109/L,血小板 < 20 ×109/L網(wǎng)織紅細(xì)胞 < 20 ×109/L免疫抑制治療 重型再障和依賴輸血的非重型再障聯(lián)合使用ATG和環(huán)孢素重型再障的有效率（以不依賴輸血確定）在6個(gè)月是60-70%3-4年內(nèi)總體生存率65-70%免疫抑制治療復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是30-40% 隨著延長使用環(huán)孢素超過6個(gè)月，復(fù)發(fā)減少了。在26-62%患者觀察到對環(huán)孢素依賴，需要長期的藥物維持。免疫抑制治療并發(fā)癥在免疫抑制治療后，發(fā)展為溶血的PNH、MDS/ AML或?qū)嶓w腫瘤的可能性分別是10%，8%和11% 。無血管性壞死可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，因此，應(yīng)該給予盡可能小劑量的氫化潑尼松預(yù)防血清病。每天加用G-CSF 3-4月促使中性粒細(xì)胞恢復(fù)。對兒童而言，大劑量使用G-CSF或延長使用免疫抑制治療，都是7號單倍染色體MDS/AML發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但對成人沒有影響。除了臨床試驗(yàn)外，目前不推薦ATG和環(huán)孢素應(yīng)用時(shí)常規(guī)加用G-CSF。免疫抑制治療失敗ATG和環(huán)孢素治療無效（或復(fù)發(fā)）的治療選擇 馬ATG作為第二療程，仍有50-60%患者有效 。第二療程的ATG種類的選擇，取決于之前的療程是否有嚴(yán)重的反應(yīng)、每個(gè)中心的習(xí)慣和藥物的供給。 給予第三療程的ATG是否有益？英國的回顧性研究顯示，在第一或第二療程的ATG有效但復(fù)發(fā)的7位患者，第三療程仍有反應(yīng)。前兩個(gè)療程難治的11位患者中僅有2例觀察到短暫的反應(yīng)。對于復(fù)發(fā)的患者采用第三療程的ATG是有效的，說明這些患者需要某種形式維持免疫抑制，以抑制對造血系統(tǒng)持續(xù)的免疫攻擊。難治性患者需要考慮選擇其他治療。使用ATG有年齡的上限嗎？ 老年患者對ATG有相似的反應(yīng)，但是老年患者感染和出血的危險(xiǎn)增高，使得生存率較低。 小劑量的ATG（5mg/kg，1/3標(biāo)準(zhǔn)劑量）不足以達(dá)到和標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的反應(yīng)率 大于60歲患者，需要謹(jǐn)慎的臨床評估。一般不考慮應(yīng)用于80歲以上的患者免疫抑制治療無效的原因再障的非免疫途徑誤診免疫攻擊的干細(xì)胞儲備衰竭如果免疫攻擊持續(xù)存在，免疫抑制不足。聯(lián)用其他免疫抑制藥物霉酚酸酯 大劑量環(huán)磷酰胺 阿侖單抗重組的人抗IL-2抗體（daclizu- mab） 大劑量環(huán)磷酰胺無干細(xì)胞支持可誘導(dǎo)再障持續(xù)緩解，但是與標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療相比，其引起的血細(xì)胞恢復(fù)緩慢和侵襲性真菌感染高發(fā)率又限制其廣泛地使用。在對一個(gè)或多療程ATG為基礎(chǔ)的方案或單用環(huán)孢素?zé)o反應(yīng)的17例患者治療中，53%達(dá)到不依賴輸血，在29個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)生存率為59%。環(huán)磷酰胺所產(chǎn)生的強(qiáng)免疫抑制不能防止2例患者后期的克隆異常，不能在所有受影響的患者中根除PNH克隆。再障妊娠的治療 再障的發(fā)生也許和妊娠相關(guān)，妊娠終止后自發(fā)緩解 免疫抑制治療超過三分之一的妊娠患者再障復(fù)發(fā)。妊娠復(fù)發(fā)再障的治療也許需要更多地輸血支持治療，同時(shí)增加了對紅細(xì)胞、HLA和血小板抗原的同種異體免疫。 環(huán)孢素的治療在再障的妊娠期間可以考慮。妊娠期間ATG很少使用骨髓移植后妊娠不會導(dǎo)致再障復(fù)發(fā) 再障的生活質(zhì)量骨髓移植和免疫抑制治療的總體生存率相似免疫抑制治療的患者有較長時(shí)間不良表現(xiàn)： 藥物毒性綜合征 依賴輸血 部分緩解 繼發(fā)克隆失調(diào)骨髓移植有長期的無藥緩解和無癥狀期 重型AA治療（一）≤40歲患者有HLA相合的同胞或HLA匹配的無關(guān)供者：選擇造血干細(xì)胞移植無HLA相合的同胞或HLA匹配的無關(guān)供者：a. ATG/ALG+CSAb. CSA重型AA治療（二）>40歲患者 ATG/ALG+CSACSA 重型AA治療（三）IST治療失敗患者（前期治療后4個(gè)月評估）有HLA相合的同胞或HLA匹配的無關(guān)供者：選擇造血干細(xì)胞移植無HLA相合的同胞或HLA匹配的無關(guān)供者：a. 單倍體+臍血移植b. 其他免疫抑制劑c. 支持治療非重型AA治療依賴紅細(xì)胞或/和血小板輸注a. ATG/ALG+CSAb. CSAc. 雄性激素d. IST無效患者：造血干細(xì)胞移植非依賴紅細(xì)胞或/和血小板輸注a. CSAb. 雄性激素