小兒外科

脈管畸形的體細(xì)胞突變研究進(jìn)展四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅周江元 楊開穎 吉毅四川大學(xué)華西醫(yī)院本文于2020年內(nèi)刊載于《中華整形外科雜志》通信作者：吉毅【摘要】脈管異常根據(jù)其臨床和組織學(xué)特征分為兩大類：脈管腫瘤和脈管畸形。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，近年來關(guān)于脈管畸形體細(xì)胞突變的文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多。脈管畸形中體細(xì)胞突變的發(fā)現(xiàn)改變了大家認(rèn)識(shí)和診斷疾病的模式，突變及其通路為開發(fā)新的藥物治療提供了潛在的靶點(diǎn)。[A3]該文對(duì)毛細(xì)血管畸形、淋巴管畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、脈管畸形綜合征等常見脈管畸形與其綜合征的遺傳分子學(xué)改變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】[A4]脈管畸形；體細(xì)胞突變；基因；分子DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000【Summary】[A5]Vascular anomalies are classified by their clinical and histologic characteristics into 2 broad categories: tumors or malformations. With the development of next-generation sequencing technologies, there have been more and more literatures on somatic mutations in vascular malformations in recent years. Identification of somatic mutations in vascular malformations is changing the paradigm by which lesions are diagnosed and understood. Mutations and their pathways are providing potential targets for the development of novel pharmacotherapy. In the future, vascular malformations will be managed based on clinical characteristics as well as molecular pathophysiology.【Key words】Vascular malformation; Somatic mutation; Gene; MoleculeDisclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000脈管異常分為脈管腫瘤和脈管畸形，脈管腫瘤具有增殖的血管內(nèi)皮，而脈管畸形是結(jié)構(gòu)異常[1]。從1994年開始，家族性脈管異常的遺傳基礎(chǔ)開始被確定。由于幾乎所有的病變都是散發(fā)性的，大多數(shù)脈管畸形的病因仍不清楚。種系突變是配子基因序列的改變，涉及生物體中的所有細(xì)胞，并且可以傳遞給后代；體細(xì)胞突變是受精后合子發(fā)生的DNA變異，如果不使用先進(jìn)的DNA測(cè)序技術(shù)則難以發(fā)現(xiàn)[2]。下一代測(cè)序的發(fā)展使得能夠識(shí)別散發(fā)性病變中的低水平體細(xì)胞鑲嵌突變，2011年這項(xiàng)技術(shù)被應(yīng)用于脈管畸形。因此，在過去的幾年里，該領(lǐng)域中許多病變相關(guān)的突變被發(fā)現(xiàn)。本綜述現(xiàn)就對(duì)近年來常見脈管畸形與其綜合征的體細(xì)胞突變作一概述。一、毛細(xì)血管畸形毛細(xì)血管畸形（capillary malformation, CM）是最常見的脈管畸形類型。病變往往出生時(shí)就表現(xiàn)為壓之可褪色的粉色至紅色斑片。隨著年齡的增長(zhǎng)，病灶顏色逐漸加深，在體表下還可出現(xiàn)軟組織和骨質(zhì)過度生長(zhǎng)。在散發(fā)性或綜合征性（Sturge-Weber綜合征，SWS）CM患者中，有45/52的患者出現(xiàn)GNAQ p.R183Q突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了p.R183L和p.R183G 2個(gè)新的突變位點(diǎn)，并觀察到內(nèi)皮細(xì)胞GNAQ等位基因突變頻率與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[3-7]。近期文獻(xiàn)報(bào)道，在無GNAQ突變的彌漫性CM（包括過度生長(zhǎng)）患者中發(fā)現(xiàn)GNA11突變[8]。此外，毛細(xì)血管畸形-動(dòng)靜脈畸形（capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM）通常是由RASA1突變引起的常染色體顯性遺傳病[9]。由于病灶的局限性和表型的差異，故有學(xué)者提出二次突變假說，認(rèn)為只有當(dāng)體細(xì)胞發(fā)生二次突變才會(huì)導(dǎo)致CM-AVM出現(xiàn)。近來的研究發(fā)現(xiàn)CM-AVM患者病變部位存在RASA1體細(xì)胞突變，支持二次突變假說[10-14]。同時(shí)，無RASA1突變的CM-AVM患者中存在EPHB4（位于RASA1上游）突變，有學(xué)者提出將其命名為CM-AVM2，以區(qū)分RASA1突變引起的CM-AVM[15-16]。對(duì)巨腦畸形-毛細(xì)血管畸形（macrocephaly-capillary malformation, M-CM）患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)其存在AKT3突變[17]。有研究發(fā)現(xiàn)角化性皮膚毛細(xì)血管靜脈畸形（hyperkeratotic cutaneous capillary venous malformations, HCCVM）與CCM3/PDCD10、CCM1/KRIT1突變有關(guān)[18]。與整個(gè)CM病變組織相比，內(nèi)皮細(xì)胞富集了體細(xì)胞突變，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)基質(zhì)的等位基因突變頻率也很高[19-20]。因此，有學(xué)者提出假設(shè)：體細(xì)胞突變存在于可以分化為多系細(xì)胞的祖細(xì)胞中，Uchiyama等[21]研究表明GNAQ p.R183Q突變發(fā)生在中胚層祖細(xì)胞中。二、淋巴管畸形淋巴管畸形（lymphatic malformation, LM）是囊性結(jié)構(gòu)，可以分為微囊型（囊腫性病變（fibroadipose vascular anomaly, FAVA）是一種罕見的、復(fù)雜的間充質(zhì)畸形，表現(xiàn)為纖維脂肪組織替代受影響的肌肉和低流量型血管畸形，一項(xiàng)研究在8例病例中發(fā)現(xiàn)4例存在PIK3CA突變[24]。球形細(xì)胞靜脈畸形（glomuvenous malformation, GVM）是由Glomulin（GLMN）突變引起的多個(gè)小病變，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)相同GLMN突變的GVM患者中存在不同的表型[35]。四、動(dòng)靜脈畸形動(dòng)靜脈畸形（arteriovenous malformation, AVM）是一類高流量型血管畸形，是由動(dòng)脈和靜脈之間的異常連接導(dǎo)致動(dòng)靜脈分流，沒有正常的毛細(xì)血管網(wǎng)[1]。通常情況下，AVM會(huì)持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致周圍組織的破壞，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起心力衰竭。近來，有學(xué)者在25例患者中發(fā)現(xiàn)16例MAP2K1基因的突變，且該突變僅存在于內(nèi)皮細(xì)胞中[36]。研究發(fā)現(xiàn)ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1突變基因是肺動(dòng)靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformation, PAVM）和CM-AVM的致病基因，并發(fā)現(xiàn)PAVM是由這些基因突變后，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-信號(hào)通路引起的。目前，已經(jīng)報(bào)道了ENG基因中有超過100個(gè)突變與PAVM有關(guān)，Yokoo等[37]首次報(bào)道了在PAVM患者中發(fā)現(xiàn)了ENG基因c.1517T >C (p.Leu506Pro)突變，使用WES進(jìn)一步驗(yàn)證了ENG突變與PAVM的相關(guān)性[38 。另外，有學(xué)者在一個(gè)彌漫性PAVM家系中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的致病基因NARFL（Ser161Ile）[39]。此前，腦動(dòng)靜脈畸形（brain arteriovenous malformation, BAVM）被認(rèn)為是靜止的先天性疾病，但是關(guān)于其消退或加重的臨床證據(jù)與BAVM處于靜止?fàn)顟B(tài)的觀點(diǎn)相矛盾。在BAVM患者中，74％存在KRAS突變，內(nèi)皮細(xì)胞中KRAS的突變可激活MAPK-ERK通路[40-41]。有學(xué)者在BAVM中檢測(cè)到BRAF突變和KRAS中的兩個(gè)新突變（p.G12A和p.S65_A66insDS）[42]。隨后的2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，分別在1/3、2/3的BAVM患者中檢測(cè)到了KRAS突變，并首次報(bào)道BAVM患者中存在KRAS p.G12C突變[43-44]；而BRAF V600E突變是皮膚AVM罕見的基因突變類型[45]。近期，對(duì)顱外AVM患者進(jìn)行WES、全基因組測(cè)序以及微滴式數(shù)字PCR（droplet digital PCR, ddPCR）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MAP2K1突變是顱外AVM的常見原因。五、脈管畸形綜合征脈管畸形綜合征是由脈管畸形合并其他組織異常引起的。Klippel-Trenaunay綜合征（Klippel-Trenaunay syndrome, KTS）是以CM+VM/LM+骨軟組織肥大為特征，在其病變組織中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變[24]。Parkes-Weber 綜合征（Parkes-Weber syndrome, PWS）的特征性病變?yōu)橹w過度發(fā)育伴發(fā)CM和AVM，研究發(fā)現(xiàn)其存在RASA1突變。Maffuci綜合征（Maffucci syndrome, MS）以內(nèi)生性軟骨瘤病和VM為特征，由體細(xì)胞異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenases, IDH）基因的突變引起[46]。在38例CLOVES綜合征（CLOVES syndrome, CS）患者中發(fā)現(xiàn)36例存在PIK3CA突變，該綜合征以先天性脂肪過度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣和骨骼異常為特征[24]。Proteus綜合征（proteus syndrome, PS）臨床特征為血管畸形和不對(duì)稱性軀體過度發(fā)育，研究發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞存在AKT1突變，PIK3CA突變也是本病的原因[47]。遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditaryhemorrhagic telangiectasia, HHT）是一種常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為鼻出血、消化道出血以及皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張；ENG突變或激活A(yù)CVRL1/ALK1幾乎是所有病例的原因。六、小結(jié)與展望在脈管畸形中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)突變都與RAS/PIK3CA通路的酪氨酸激酶受體信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，RAS和PIK3CA信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)細(xì)胞增殖、分化和存活具有廣泛影響[48],但某些突變的功能尚不清楚。同一基因的突變可能導(dǎo)致不同的病變，雖然PIK3CA突變導(dǎo)致相對(duì)類似的脈管畸形，但在腫瘤和畸形中都發(fā)現(xiàn)了GNAQ/GNA11突變。目前尚不清楚同一基因的突變?nèi)绾螌?dǎo)致不同的表型，但這可能是由于基因突變的位置、受影響的細(xì)胞類型和（或）突變發(fā)生時(shí)的發(fā)育階段不同所致。因此，突變可導(dǎo)致腫瘤和畸形。例如，MAP2K1中的種系突變可導(dǎo)致心面皮膚綜合征，而不同的體細(xì)胞MAP2K1突變可導(dǎo)致動(dòng)靜脈畸形[36]或腫瘤（黑色素瘤和肺癌）[49]。尚不清楚為何在胚胎早期發(fā)育期間發(fā)生的PIK3CA突變可導(dǎo)致嵌合體和血管過度生長(zhǎng)表型，然而在成人組織中發(fā)生的完全相同突變可促進(jìn)腫瘤發(fā)生[50]。探索PIK3CA突變的分子病理生理學(xué)基礎(chǔ)與導(dǎo)致身體各種罕見病癥發(fā)生的機(jī)制，將是未來工作的重點(diǎn)。此前，由于臨床診斷技術(shù)的限制，可能難以對(duì)部分脈管異常病變進(jìn)行準(zhǔn)確的區(qū)分和診斷，現(xiàn)在，我們可以使用ddPCR對(duì)已知的脈管異常病例進(jìn)行突變位點(diǎn)的檢測(cè)。脈管畸形中的突變發(fā)現(xiàn)也使得我們認(rèn)識(shí)基因型-表型的關(guān)系成為可能。例如，此前VM被歸類為一個(gè)實(shí)體，但現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到不同的突變與獨(dú)特的表型相關(guān)：皮膚VM（TIE2）、皮下VM（PIK3CA）、角化過度VM（MAP3K3）、疼痛性VM（GLMN）。同樣，AVM可以由MAP2K1（最常見）、PTEN（富含脂肪組織）或RASA1（PWS）中的突變引起。分子結(jié)果也證實(shí)了臨床發(fā)現(xiàn)，即某些病變是密切相關(guān)的，例如疣狀“血管瘤”和VM[32]。因此，由PIK3CA突變引起的脈管畸形被歸入PROS（PIK3CA相關(guān)過度生長(zhǎng)譜）這一概括性術(shù)語下，并且不再被視為獨(dú)立的疾病[47]，現(xiàn)在它們被認(rèn)為是由相同突變引起的一系列情況。同樣，RASA1或EPHB4突變導(dǎo)致的CM-AVM不同亞型均可以使用mTOR抑制劑來改善癥狀。脈管畸形的處理包括切除、激光、硬化治療和（或）栓塞。許多脈管畸形無法徹底治愈，治療的目的是控制病變。干預(yù)治療后常會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展和復(fù)發(fā)，且手術(shù)可會(huì)留下瘢痕從而影響美觀，降低患者生活質(zhì)量。因此，開發(fā)可以逆轉(zhuǎn)異常和（或）防止其在治療后進(jìn)展和復(fù)發(fā)的藥物極具潛力和價(jià)值。脈管畸形的遺傳框架仍在迅速發(fā)展（表1）。但是，并未在所有進(jìn)行WES或ddPCR的患者中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變，可能的原因包括：（1）突變等位基因頻率低于檢測(cè)的極限；（2）基因的其他部位存在突變；（3）突變位于不同的基因。其他引起脈管畸形的突變將繼續(xù)被發(fā)現(xiàn)，可能導(dǎo)致相同或不同的信號(hào)通路發(fā)生改變。未來的研究將顯示攜帶突變的特定細(xì)胞類型，以及突變?nèi)绾斡绊懠?xì)胞生物學(xué)。了解與脈管畸形相關(guān)的突變是開發(fā)針對(duì)這些病變的特異性靶向藥物的第一步。未來，通過將遺傳發(fā)現(xiàn)與臨床信息相結(jié)合，對(duì)脈管畸形的診斷和治療將變得更加系統(tǒng)和全面?？傊乱淮鷾y(cè)序使得在脈管畸形中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變成為可能，大多數(shù)突變影響RAS或PIK3CA酪氨酸激酶信號(hào)通路。鑒定脈管畸形的分子基礎(chǔ)有助于識(shí)別可疑的臨床組織學(xué)病變，以及建立基因型-表型關(guān)系。進(jìn)一步的研究將明確特定的突變導(dǎo)致脈管畸形發(fā)生的具體機(jī)制，研發(fā)和驗(yàn)證針對(duì)突變位點(diǎn)及其下游信號(hào)通路的靶向藥物。Disclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

節(jié)段性血管瘤的臨床特點(diǎn)嬰兒血管瘤（IH）是兒童最常見的良性腫瘤，發(fā)病率大約為4-5%，多見于女性。大多數(shù)血管瘤病灶較小，通常在不治療的情況下可逐漸消退。然而，一些特殊類型的高風(fēng)險(xiǎn)IH需要得到患者家長(zhǎng)、臨床醫(yī)生的關(guān)注和標(biāo)準(zhǔn)化治療。2019年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）制定的最新IH臨床實(shí)踐指南將直徑大于5厘米的血管瘤定義為節(jié)段性IH。節(jié)段性IH是一種高風(fēng)險(xiǎn)的IH類型，它可能與潰瘍和氣道受累等嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān)，還可能伴有后顱窩、動(dòng)脈病變、心臟異常/主動(dòng)脈縮窄、眼部異常的PHACE綜合征和下肢、泌尿生殖系統(tǒng)異常/潰瘍、脊髓病、骨畸形、肛門直腸畸形/動(dòng)脈異常、直腸畸形的LUMBAR綜合征等結(jié)構(gòu)異常。然而，目前只有少數(shù)大樣本研究報(bào)道節(jié)段性血管瘤的臨床特征。因此，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科兒童脈管疾病治療與研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在SCI期刊《Therapeutics and Clinical Risk Management》上的《Clinical features of segmental infantile hemangioma: a prospective study》一文對(duì)節(jié)段性IH進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的橫斷面研究，探討節(jié)段性IH的臨床特點(diǎn)，旨在提高對(duì)節(jié)段性IH的認(rèn)識(shí)，預(yù)防發(fā)病。該文通訊作者為華西醫(yī)院小兒外科吉毅副教授。四川大學(xué)華西醫(yī)院嬰幼兒血管瘤課題組于2017年10月至2019年8月開展了一項(xiàng)關(guān)于IH的前瞻性研究。這項(xiàng)研究得到了四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。本研究收集了所有在四川大學(xué)華西醫(yī)院急診、住院或在門診接受治療的IH患者的樣本。收集內(nèi)容包括患者性別、初診年齡、IH發(fā)現(xiàn)時(shí)間、IH生長(zhǎng)階段、IH類型、IH解剖位置、并發(fā)癥、潰瘍部位、當(dāng)前治療方案等資料。本研究共篩選出1584名患者，其中1528名IH患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并最終進(jìn)入研究。其中非節(jié)段性IH 1375例，節(jié)段性IH 153例。節(jié)段性IH組與非節(jié)段性IH組的人口學(xué)特征無明顯差異。非節(jié)段性IH和節(jié)段性IH患者首次就診的平均年齡分別為3.41±2.73個(gè)月和3.63±3.23個(gè)月。我們發(fā)現(xiàn)節(jié)段性IH患者出生時(shí)即出現(xiàn)血管瘤比非節(jié)段性IH患者更常見（P<0.001）。在IH分型中，非節(jié)段性IH以淺表性IH為主（P<0.001），節(jié)段性IH以混合型IH多見（P<0.001）。49.67%節(jié)段性IH位于四肢，而僅僅只有22.04的非節(jié)段性IH位于四肢（P<0.001）。非節(jié)段性IH主要發(fā)生在頭面部，而累及頭面部的節(jié)段性IH較少見。（表1）潰瘍是IH最常見的并發(fā)癥。節(jié)段性IH潰瘍發(fā)生率高于非節(jié)段性IH。節(jié)段性頸部、會(huì)陰/肛周/生殖器IH比非節(jié)段性IH更容易發(fā)生潰瘍。另外，節(jié)段性IH較非節(jié)段性IH更易引起氣道阻塞（P<0.001）。5例發(fā)生在面部胡須區(qū)域或腮腺深部的節(jié)段性IH，由于咽喉受累導(dǎo)致氣道阻塞。（表2）在評(píng)估了高風(fēng)險(xiǎn)IH患者的情況后，127例（83.01%）節(jié)段性IH患者需要接受治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于非節(jié)段性IH患者。并且節(jié)段性IH患者較非節(jié)段性IH患者更傾向于早期口服藥物干預(yù)（P<0.001）。153例節(jié)段性IH患者中105例（68.63%）每天服用普萘洛爾2~3 mg/kg。（表3）大多數(shù)IH的特征性生長(zhǎng)曲線是非線性的。在出生1-3周后IH開始增殖，而IH的快速生長(zhǎng)期通常在出生后的前3個(gè)月內(nèi)，因此，腫瘤可能要到出生后才能被發(fā)現(xiàn)。但由于節(jié)段性IH病灶面積大，常常累及一個(gè)或多個(gè)解剖結(jié)構(gòu)，出生時(shí)被發(fā)現(xiàn)的可能性大大增加。然而，出生時(shí)觀察到的節(jié)段性IH可能很難與毛細(xì)血管畸形區(qū)分開來。典型的IH隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸出現(xiàn)如紅色斑塊或紅色丘疹樣，節(jié)段性IH一般最初表現(xiàn)為網(wǎng)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張，而且一些生長(zhǎng)受阻的節(jié)段性IH在出生后并未表現(xiàn)出明顯的增殖。因此，節(jié)段性IHS的識(shí)別具有挑戰(zhàn)性，需要密切隨訪和觀察，提供及時(shí)的干預(yù)和治療。圖示：右下肢節(jié)段性IH：出生時(shí)為暗紅色斑塊伴毛細(xì)血管擴(kuò)張（圖A），3周齡時(shí)表現(xiàn)為典型IH鮮紅色斑塊伴簇狀紅色丘疹（圖B）。初級(jí)保健醫(yī)生可能無法獨(dú)立評(píng)估和管理高風(fēng)險(xiǎn)IH，如節(jié)段性IH。理想情況下，初級(jí)保健醫(yī)生應(yīng)該在4-6周內(nèi)將高危IH患者轉(zhuǎn)診給IH?？漆t(yī)生，或者至少咨詢IH?？漆t(yī)生有關(guān)治療的事宜。有時(shí)因?yàn)檗D(zhuǎn)診的延遲，一些患者可能無法得到及時(shí)的專業(yè)評(píng)估和治療、無法得到早期、頻繁和密切的監(jiān)測(cè)。這種延遲轉(zhuǎn)診大大延誤了對(duì)高危IH患者的評(píng)估和治療。因此，強(qiáng)調(diào)節(jié)段性IH的早期識(shí)別和初級(jí)保健醫(yī)生及時(shí)轉(zhuǎn)診的重要性。節(jié)段性IH較非節(jié)段性IH更易合潰瘍。頸部皺褶區(qū)、唇部粘膜和會(huì)陰/肛周/生殖器區(qū)潰瘍發(fā)生率較高。尤其是會(huì)陰/肛周/生殖器部位，由于反復(fù)摩擦以及尿便細(xì)菌和刺激物的存在，潰瘍的發(fā)生幾率大大增加。當(dāng)這些高危潰瘍部位發(fā)生節(jié)段性IH時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)臨床隨訪和父母的日常護(hù)理，如經(jīng)常更換尿布，減少病灶部位的摩擦等。如果出現(xiàn)潰瘍，應(yīng)在口服普萘洛爾治療的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)局部潰瘍創(chuàng)面的護(hù)理，如莫匹羅星軟膏等。位于胡須區(qū)域的節(jié)段性IH常累及咽部和喉部，大大增加了氣道阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。圖：面部和頭部節(jié)段性IH：消退期有毛細(xì)血管擴(kuò)張紅色斑塊的面部節(jié)段性IH（圖A）和轉(zhuǎn)診前使用噻嗎洛爾滴眼液治療過的混合型頭面部IH（圖B）隨著對(duì)IH認(rèn)識(shí)的加深，對(duì)IH的評(píng)價(jià)和管理要求日益規(guī)范。因此，充分認(rèn)識(shí)節(jié)段性IH的臨床特點(diǎn)，正確識(shí)別節(jié)段性IH，及時(shí)轉(zhuǎn)診并采取措施進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)兒科醫(yī)生、基層醫(yī)生和全科醫(yī)生具有重要意義。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科兒童脈管疾病治療與研究團(tuán)隊(duì)在皮膚科頂級(jí)期刊Journal of the American Academy of Dermatology（《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志》，IF=8.277，HX1級(jí)），以原創(chuàng)性論著（Original Article）的形式在線發(fā)表題為皮膚嬰幼兒多發(fā)血管瘤患者篩查嬰幼兒肝血管瘤：一項(xiàng)多中心前瞻性研究 （Screening for infantile hepatic hemangioma in patients with cutaneous infantile hemangioma: a multicenter prospective study）論文。華西醫(yī)院小兒外科吉毅副教授為該研究論文共同通訊作者。 該研究旨在探索皮膚多發(fā)血管瘤的個(gè)數(shù)與肝血管瘤發(fā)病之間的聯(lián)系，從而為臨床上多發(fā)血管瘤患者篩查肝血管瘤提供證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)皮膚多發(fā)血管瘤的個(gè)數(shù)越多，合并肝血管瘤的風(fēng)險(xiǎn)越大；篩查肝血管瘤的最佳皮膚多發(fā)血管瘤個(gè)數(shù)為5個(gè)。研究提示對(duì)于年齡＜9個(gè)月患兒，當(dāng)其出現(xiàn)≥5個(gè)皮膚多發(fā)血管瘤時(shí)，應(yīng)當(dāng)建議積極主動(dòng)的使用彩超去篩查肝血管瘤。 嬰幼兒肝血管瘤（infantile hepatic hemangioma, IHH）是兒童最常見的肝臟腫瘤，臨床上分為三類: 局灶性、多發(fā)性與彌散性。IHH的臨床表現(xiàn)不一，輕者可無癥狀，嚴(yán)重者也可危害生命。常見的臨床表現(xiàn)包括：肝大、腹脹、黃疸、貧血、血小板減少等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難、心衰和甲狀腺功能減退等并發(fā)癥，危及患兒生命。 目前研究證實(shí)皮膚多發(fā)血管瘤（infantile hemangioma, IH）與IHH之間存在著緊密聯(lián)：皮膚多發(fā)IH患者更易合并IHH。研究顯示，皮膚多發(fā)IH患者更易合并危害性更大的多發(fā)性或彌散性IHH。因此，早期篩查可為早期干預(yù)治療提供可能，使心力衰竭和甲狀腺功能減退等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的概率更小，從而降低多發(fā)性或彌散性IHH的患病率和死亡率。 現(xiàn)在用以篩查IHH的皮膚多發(fā)IH的個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)在業(yè)界仍存在著激烈爭(zhēng)議。針對(duì)這一問題，華西醫(yī)院小兒外科兒童脈管疾病治療與研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多中心、前瞻性研究（Clinicaltrial.gov identifier: NCT03331744）。研究納入了676例皮膚多發(fā)IH數(shù)量≥3個(gè)以及980例局灶性皮膚IH（1-2個(gè)）的患者，發(fā)現(xiàn)其中1/3患者合并IHH。研究顯示皮膚多發(fā)IH的數(shù)量越多，其并發(fā)IHH的風(fēng)險(xiǎn)越高（R = 0.973, P < 0.001）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡＜9個(gè)月的患者，采用B超篩查IHH的最佳皮膚多發(fā)IH個(gè)數(shù)是5個(gè)（P<0.001; 95% CI, 0.789-0.955）。 該研究首次對(duì)皮膚多發(fā)IH數(shù)量與IHH篩查之間的聯(lián)系進(jìn)行了多中心、大病例的全面分析和深入探索，研究的重要發(fā)現(xiàn)將IHH診治指南的制定提供重要的循證證據(jù)。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金與四川大學(xué)華西醫(yī)院卓越發(fā)展135工程臨床研究孵化項(xiàng)目的資助。其順利完成得到華西醫(yī)院小兒外科全體醫(yī)護(hù)人員及華西醫(yī)院兒童脈管疾病MDT團(tuán)隊(duì)的大力支持。 華西醫(yī)院小兒外科由全國(guó)著名的小兒外科專家胡廷澤教授于1960年10月創(chuàng)立，是國(guó)內(nèi)最早建立小兒外科中心之一。2006年成為首批衛(wèi)生部全國(guó)小兒外科?？漆t(yī)生培養(yǎng)基地，2007年與四川大學(xué)華西婦產(chǎn)兒童醫(yī)院（華西第二醫(yī)院）小兒內(nèi)科聯(lián)合被授予兒科學(xué)衛(wèi)生部全國(guó)重點(diǎn)學(xué)科，并于2012年成立四川大學(xué)華西兒童醫(yī)學(xué)中心。目前華西醫(yī)院小兒外科歷經(jīng)60余年不懈努力發(fā)展，已成為西部地區(qū)重要的小兒外科疑難重癥診治中心。 吉毅，四川大學(xué)華西醫(yī)院副教授；醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師、博士研究生聯(lián)合培養(yǎng)導(dǎo)師；四川省海外高層次留學(xué)人才；美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院外科進(jìn)修學(xué)習(xí)（訪問學(xué)者）；現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分委會(huì)腫瘤學(xué)組委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒童腫瘤分委會(huì)青年委員會(huì)委員、中國(guó)血管瘤與血管畸形聯(lián)盟常務(wù)委員、四川省醫(yī)學(xué)會(huì)血管瘤與脈管畸形學(xué)組委員兼副組長(zhǎng)、四川省醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)青年委員會(huì)委員、四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)小兒外科青年委員會(huì)委員。 主要從事臨床工作及研究方向：小兒實(shí)體腫瘤、淋巴管瘤、嬰幼兒血管瘤、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤、神經(jīng)纖維瘤病。目前主導(dǎo)的嬰幼兒血管瘤、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤治療個(gè)體化治療方案，均被納入美國(guó)NIH與美國(guó)兒科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦方案之一。在血管瘤領(lǐng)域，吉毅副教授參與并制定治療IH的中國(guó)專家共識(shí)“口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專家共識(shí)”（嬰幼兒血管瘤治療共識(shí)專家小組，中華小兒外科雜志，2019）。其在IH研究成果被國(guó)內(nèi)外指南及頂級(jí)期刊引用報(bào)道，如被2015年美國(guó)兒科協(xié)會(huì)（American Academy of Pediatrics, AAP）制定的IH診斷與治療的臨床指南報(bào)告（Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics. 2015）、2017年澳大利亞脈管異常協(xié)會(huì)與澳大利亞兒童皮膚科協(xié)會(huì)制定的IH專家共識(shí)（Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol. Australas J Dermatol. 2017）以及2019年AAP制定的嬰幼兒血管瘤臨床治療指南（Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics. 2019）收入引用。在卡波西樣血管內(nèi)皮瘤領(lǐng)域，吉毅副教授參與并制定了“Kasabach-Merritt 現(xiàn)象診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)”（中國(guó)口腔頜面外科雜志，2019）。 吉毅副教授近年來以第一作者及通訊作者公開發(fā)表論文70余篇，其中在SCI收錄的國(guó)際學(xué)術(shù)期刊論文40余篇，8篇為?？茖W(xué)術(shù)頂級(jí)期刊（?？婆琶?%），總影響因子超過200分。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技廳重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、四川大學(xué)優(yōu)秀青年學(xué)者基金等多項(xiàng)基因；參與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）基金、國(guó)家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)課題。為Medline收錄雜志 World Journal of Clinical Oncology編委，Precision Clinical Medicine青年編委；Pediatrics、JAAD、Chest、Angiogenesis、BJD等國(guó)際雜志審稿人。