核醫(yī)學(xué)科

甲狀腺癌術(shù)后碘治療后療效滿意(ER)，甲狀腺球蛋白符合最低值要求，也就是“畢業(yè)”了的病人，優(yōu)甲樂該吃多少？應(yīng)該根據(jù)時間和復(fù)發(fā)危險度動態(tài)分層來調(diào)整優(yōu)甲樂用量控制促甲狀腺素（TSH）在要求范圍內(nèi)。簡單一句話，甲狀腺癌畢業(yè)了不需要吃那么多優(yōu)甲樂了，以減少心血管疾病風(fēng)險和骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

采用超聲檢查， 可在高達(dá) 30%~67%的正常人群中檢出甲狀腺結(jié)節(jié)。由于超聲檢查不僅能夠檢出甲狀腺結(jié)節(jié)，還能量化評估這些結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險，故其已作為目前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的技術(shù)。目前研究提示，一些超聲表現(xiàn)與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)，包括實性結(jié)構(gòu)、垂直位、不規(guī)則邊緣、低回聲、微鈣化等。然而，在臨床實踐中，不同超聲醫(yī)師對這些特征的解讀有相當(dāng)大的不同，且目前對于甲狀腺超聲檢查結(jié)果該使用何種報告格式、提出何種處理建議尚沒有一致的意見， 臨床醫(yī)師往往難以據(jù)此對結(jié)節(jié)作出處理建議。 為此，中華醫(yī)學(xué)會超聲醫(yī)學(xué)分會淺表器官和血管學(xué)組組織專家于2017年開始著手起草中國版TIRADS，旨在建立符合中國國情的C-TIRADS。2021年《2020甲狀腺結(jié)節(jié)超聲惡性危險分層中國指南：C-TIRADS》于中華超聲影像學(xué)雜志重磅發(fā)表。正文供大家參考!

1持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的診斷及動態(tài)評估分化型甲狀腺癌主要包括甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、Hürthle細(xì)胞癌,共占甲狀腺癌的 94%,由于其在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能,如鈉碘轉(zhuǎn)運體的表達(dá)及攝碘、分泌甲狀腺球蛋白、依賴于促甲狀腺激素生長的方式等,使得放射性碘131(131 I) 治療、Tg在復(fù)發(fā)中的監(jiān)測及 TSH抑制治療在 DTC 中具有獨特、要的作用。雖然多數(shù)DTC經(jīng)過規(guī)范 化的手術(shù)、131 I治療及 TSH抑制治療后預(yù)后較好,但 仍有 14.9%的患者存在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā),7% ~ 23%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,這類復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC的處置一直是臨床關(guān)注的重點。2009年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南中首次提出有關(guān) DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險分層體系,該分層主要納入了病灶大小、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I治療后全身顯像等權(quán)重因素 。此后,隨著M Xing 等有關(guān)分子特征如 BRAFV600E與DTC復(fù)發(fā)及侵襲性的深入研究 ,以及 GW Randolph等有關(guān)淋巴結(jié)侵襲特征與復(fù)發(fā)風(fēng)險的研究,2015年ATA指南對此復(fù)發(fā)風(fēng)險分層又進行了更新,將 BRAF等分子特征以及淋巴結(jié)侵犯特征等因素細(xì)化地納入了風(fēng)險分層；應(yīng)指出,在 ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的權(quán)重因素之外,患者的一般特征(如年齡、性別)、初始手術(shù)、131I治療、TSH抑制治療、腫瘤病理特征及分子特征,如BRAF、TERT基因突變等多種因素均影響著 DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究顯示,由于生長緩慢等因素,有關(guān) DTC復(fù)發(fā)或前期治療后腫瘤持續(xù)的概念仍很難界定與區(qū)分,有研究將維持無病狀態(tài)1年以上又出現(xiàn)新的病灶界定為復(fù)發(fā),反之則為持續(xù),但該界定仍存爭議。持續(xù)/復(fù)發(fā)病灶可以出現(xiàn)在甲狀腺床,也可以通過淋巴道、血行或種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位,如頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。本指南旨在針對持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性的診斷、治療及評估進行闡述和推薦?！咀⑨尅縜.prmDTC的診治應(yīng)重視多學(xué)科團隊的作用,推薦有條件的單位將此類患者的診療納入 MDT管理。b.MDT的實施過程中由多個學(xué)科的專家共同分析患者的病史、臨床表現(xiàn)、影像、病理和分子生物學(xué)資料,對患者的一般狀況、疾病的診斷、分 期/侵犯范圍、發(fā)展趨向和預(yù)后作出全面的評估,并根據(jù)當(dāng)前的國內(nèi)外治療規(guī)范/指南或循證醫(yī)學(xué)依據(jù),結(jié)合現(xiàn)有的治療手段及患者意愿,為患 者制定最適合的整體治療策略。c.MDT原則應(yīng)該貫穿每一位患者的治療全程。d.MDT團隊?wèi)?yīng)根據(jù)治療過程中患者病情的變化、對之前治療的反應(yīng)而適時調(diào)整治療方案,以期最大幅度地提高治愈率、改善生活質(zhì)量和延長患者的生存?！咀⑨尅?a.Tg的監(jiān)測有助于進行術(shù)后評估及風(fēng)險分層。在全甲狀腺切除后,無 TgAb干擾下,低血清 Tg水平具有較高的陰性預(yù)測價值, 如 TSH抑制狀態(tài)下 Tg檢測不到(﹤0.2ng/ml)或刺激性 Tg﹤1ng/ml,預(yù)示疾病很可能達(dá)到完全緩解；Tg水平增高(如抑制性 Tg＞1ng/ml)則提 示存在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的可能。而與131I-全身顯像顯示殘余甲狀腺不匹配的可疑增高刺激性 Tg水平可能提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在,由于受到殘余甲狀腺組織、血清 TSH及 TgAb水平等因素的影響,目前尚無明確的最佳131I治療 前ps-Tg界值點用以指導(dǎo)131I治療決策,國內(nèi)有關(guān)ps-Tg預(yù)測成人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳界值為 52.75ng/ml,兒童為 156ng/ml,這將有助于 為及時修正患者的131I治療劑量、避免治療不足提供分子證據(jù)。Tg在131I治療前預(yù)測療效及動態(tài)療效評估也有其價值,近期我國學(xué)者采用兼顧 血清學(xué)及影像學(xué)的治療療效評估體系探索 Tg與131I治療療效的關(guān)系,顯示ps-Tg水平對 DTC患者的治療反應(yīng)具有預(yù)測價值,ps-Tg＞26.75ng/ ml時對治療后結(jié)構(gòu)性療效不佳病灶具有較好的預(yù)測價值,為131I治療前評估、特別是高ps-Tg者131I治療劑量的 合理定制提供了依據(jù)。在手術(shù)、131I等治療后動態(tài)監(jiān)測 Tg的變化,有助于判斷131I治療療效,對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性 DTC患者 Tg動態(tài)監(jiān)測還有助 于預(yù)測碘難治性 DTC的出現(xiàn)。b.甲狀腺球蛋白抗體的存在會降低通過化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測血清 Tg的測定值,從而影響通過 Tg監(jiān)測病情的準(zhǔn)確 性,故須同時監(jiān)測 Tg和 TgAb水平的變化,并動態(tài)分析,在治療前 TgAb明顯增高者,TgAb的下降提示手術(shù)及131I治療有效。TgAb的中位清 除時間約 3年,對治療后 TgAb持續(xù)不降或下降后再次升高者,應(yīng)進行相關(guān)影像學(xué)檢查。c.對于 prmDTC患者,建議采用多種影像學(xué)檢查,以便準(zhǔn)確評估疾病狀態(tài)。其中超聲是一線檢查手段。d.超聲檢查應(yīng)采用高分辨率超聲儀器,并由有甲狀腺超聲檢查經(jīng)驗的醫(yī)生進行操作。頦下至鎖骨上、胸骨上后方均是掃查范圍,采用橫切 面及縱切面掃查側(cè)方和中央?yún)^(qū),可疑部位使用多切面及多普勒掃查。需特別關(guān)注咽后、咽旁及氣管食管溝區(qū)域。頸部超聲評估內(nèi)容包括頸部 淋巴結(jié)、甲狀腺床、頸部軟組織、血管及氣管食管。其主要超聲成像特點如下(圖 1)：超聲不易區(qū)別甲狀腺床良性病變(術(shù)后瘢痕、縫線肉芽腫、食管氣管憩室、斷端神經(jīng)瘤以及炎性反應(yīng)增生性淋巴結(jié)等)和復(fù)發(fā)病灶。超聲圖像的正確解釋需結(jié)合臨床病史和化驗指標(biāo)。如超聲發(fā)現(xiàn)局部惡性或可疑惡性病灶,應(yīng)加做頸部增強 CT檢查；甲狀腺全切術(shù)后,超聲評估時機應(yīng)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險分層和動態(tài)療效評估進行。1~3個月內(nèi)超聲評估應(yīng)對比術(shù)前臨床及影像學(xué)資料,判斷外科手術(shù)是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；清甲后 3個月,評估病灶大小及清甲療效；1~5年內(nèi),低危和中?；颊?Er和 IDr患者不必要每年一次超聲檢查；高?；颊?推薦每年 1~2次超聲檢查；術(shù)后 ＞5年,低危和中危患者/Er和 IDr患者：不再推薦規(guī)律超聲檢查；再 5年之后,行第 2次風(fēng)險評估,之后的隨訪間隔取決于該次評估結(jié)果；對于高?；颊咄?。甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)后 6~12個月第 1次評估根據(jù)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險,定期行超聲檢查；當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)了異常回聲區(qū)(甲狀腺床可疑復(fù)發(fā)病變及頸部可疑淋巴結(jié)腫大),經(jīng)驗豐富的醫(yī)師仍難以明確診斷時,可采取超聲導(dǎo)引下細(xì)針穿刺活檢或FNA-Tg檢查。對于超聲可疑淋巴結(jié)最短徑線≥8~10mm時可行FNA細(xì)胞學(xué)檢查和FNA-Tg；對于超聲不確定淋巴結(jié),應(yīng)結(jié)合患者分期、病史、結(jié)節(jié)大小、部位、血清 Tg水平,評估是否行 FNA細(xì)胞學(xué)檢查和 FNA-Tg；短徑 ﹤5~7mm的淋巴結(jié)評估困難,可能 FNA臨床意義有限；甲狀腺床可疑超聲病變,可疑病變大于 8mm,可行 FNA細(xì)胞學(xué)檢查和 FNA-Tg。如病灶較小且監(jiān)測徑線穩(wěn)定,可觀察。由于實驗室條件不同,操作者手法、測定方法及測量儀器也不同,FNA-Tg的陽性值標(biāo)準(zhǔn)并不一致。2013年歐洲指南和 2011年法國甲狀腺內(nèi)分泌研究組的專家共識對甲狀腺術(shù)后 FNA-Tg的建議診斷陽性值是：Tg﹤1ng/FNA：正常,Tg＝1~10ng/FNA(需要同細(xì)胞學(xué)檢查對比),Tg＞10ng/FNA：提示淋巴結(jié)內(nèi)或甲狀腺床存在腫瘤組織(TgAb過高會干擾 FNA-Tg的測量,導(dǎo)致虛假的 FNA-Tg低水平表達(dá))。受到標(biāo)本量和穿刺經(jīng)驗是否豐富的限制,并且目前臨床意義不明,不做為常規(guī)推薦。圖 1 ① ~②甲狀腺床局部復(fù)發(fā)：①甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后,橫切面顯示左側(cè)甲狀腺床低回聲結(jié)節(jié),縱橫比大于 1；②縱切面顯示腫瘤內(nèi)可見血流信號；③ ~⑥可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)：③淋巴結(jié)門消失,部分囊性變；④淋巴結(jié)內(nèi)大部分囊性變；⑤淋巴結(jié)內(nèi)可見高回聲；⑥淋巴結(jié)邊緣型血流；⑦不能確定性質(zhì)的淋巴結(jié)：Ⅲ區(qū)淋巴結(jié),短軸長約 5mm；⑧正常淋巴結(jié)；⑨ ~⑩肌肉軟組織復(fù)發(fā)；K靜脈瘤栓：右側(cè)甲狀腺床腫瘤組織延伸至右側(cè)頸內(nèi)靜脈；L氣管受侵：右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復(fù)發(fā),侵及氣管。(m：腫瘤；IJV：頸內(nèi)靜脈；CCA：頸總動脈；Trachea：氣管)e.頸部增強 CT或 mrI有助于評估超聲可能無法完全探及的部位,如縱隔和Ⅱ區(qū)淋巴結(jié),或者 Tg陽性而超聲檢查陰性時。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在 CT中常表現(xiàn)為平掃點狀鈣化,增強時不均勻強化、囊變或壞死。此外,頸部增強 CT聯(lián)合 US檢查較單獨 US檢查可以更準(zhǔn)確的檢出DTC的復(fù)發(fā)病灶,幫助明確是否存在更多潛在 prmDTC病灶。頸部增強 CT或 mrI還有利于評估復(fù)發(fā)病灶或淋巴結(jié)與周圍結(jié)構(gòu)及器官的相對關(guān)系,如氣管、食管、頸動脈鞘的關(guān)系,為手術(shù)范圍提供幫助。f國內(nèi)臨床尚無123I和124I,放射性碘顯像所用核素為131I。131I-WBS可發(fā)現(xiàn)具有攝碘能力的病變,用于評估甲狀腺殘留復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的攝碘情況,判定其治療效果。對攝碘部位進行 SPECT/CT顯像,有助于判斷攝碘部位的性質(zhì),排除假陽性攝取。g.懷疑肺轉(zhuǎn)移者應(yīng)行 CT檢查,以評估肺轉(zhuǎn)移病灶部位,大小,數(shù)量,并結(jié)合治療后131IWbS,部分肺轉(zhuǎn)移性 DTC患者可能存在 CT不能發(fā)現(xiàn)的微小病灶(直徑 ﹤1mm),而131IWbS表現(xiàn)為彌漫放射性濃聚。h. MRI具有良好的軟組織分辨率，是探查腫瘤腦脊髓轉(zhuǎn)移的常規(guī)影像檢查項目。i . DTC骨轉(zhuǎn)移應(yīng)行骨掃描，但其診斷效能高低與轉(zhuǎn)移病灶骨代謝活躍程度有關(guān)，且骨掃描發(fā)現(xiàn)病灶數(shù)目和范圍可能低于131I-WBS。j. PET/CT常用放射性藥物為18F-FDG。雖然不推薦18F-FDG PET/CT作為DTC初診的常規(guī)檢查，但是對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危病人，如有條件可以考慮，特別是經(jīng)131I清甲治療后Tg或TgAb持續(xù)升高，而131I-WBS全身顯像陰性，超聲，CT或MRI等影像學(xué)也無陽性發(fā)現(xiàn)時。k. 大體檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：標(biāo)本類型、腫瘤部位、腫瘤大小、大體形態(tài)、腫瘤與毗鄰組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、大小和分組。l. 光鏡檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：需參照2017年新版WHO甲狀腺腫瘤分類明確組織學(xué)類型及亞型、腫瘤大小、侵及范圍、腺內(nèi)播散、切緣、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和總數(shù)、TNM分期。對形態(tài)學(xué)為PTC的病例，在可能的情況下進一步回報可能提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型，如高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化型及靴釘亞型等；如所含對應(yīng)腫瘤成分達(dá)不到某一亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型所占比例。對形態(tài)學(xué)為FTC的病例，需盡可能評估血管內(nèi)癌栓數(shù)量。m. 常用的用于提示起源的免疫組化標(biāo)記物包括CK、Tg、TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitonin和CEA等。常用的提示良惡性的免疫組化標(biāo)記物包括：galectin-3、HBME-1、CK19、CD56、TPO、E-cadherin、p27、cyclinD1、P53、Ki-67指數(shù)等。n. 常用的分子標(biāo)記包括BRAFV600E、NRAS 61號密碼子、HRAS61號密碼子及KRAS 12/13號密碼子突變，RET/PTC及PAX8/PPAR重排等。常用的提示預(yù)后不良的分子標(biāo)記包括BRAFV600E、TERT啟動子、TP53。其中，多篇研究證實，BRAF與TERT啟動子共突變與PTC的侵襲性、復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險及發(fā)生碘難治性甲狀腺癌的風(fēng)險等密切相關(guān)，這些研究使分子特征驅(qū)動的DTC風(fēng)險分層及個體化治療決策令人期待。2持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌多學(xué) 科綜合治療2.1治療基本原則對于prmDTC的治療方案包括手術(shù)切除、對可攝取131 I的病灶行131 I治療、外照射治療、L-T4抑制 治療下的隨診觀察、試驗性治療(如靶向藥物、射頻消融及經(jīng)皮超聲引導(dǎo)乙醇注射)等。其中,對于有 手術(shù)指征且可以手術(shù)切除的病灶應(yīng)首選手術(shù)治療。2.2外科治療prmDTC臨床中常見,其中約 95%都發(fā)生在頸部,侵犯重要結(jié)構(gòu)少見。在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的患者中,頸部或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占 74%,甲狀腺殘葉的復(fù)發(fā)占20%,氣管或鄰近肌肉的受累占 6%。因再次手術(shù)的難度、風(fēng)險明顯增加,所以選擇再次手術(shù)時,始終要權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險和獲益,在減少醫(yī)源性損 傷的同時降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。手術(shù)時機的選擇和手術(shù)范圍的確定是外科醫(yī)生在診治這類病人時 需要重點考慮的問題。外科治療的目標(biāo)是盡可能治 愈或控制疾病、改善生存,并保留重要器官的功能。 應(yīng)由具有豐富臨床經(jīng)驗的甲狀腺?？漆t(yī)師進行手 術(shù),有時需胸外科、血管外科、耳鼻喉科 (頭頸外科)、骨腫瘤科、整形外科、ICU的多科協(xié)作,在腫瘤侵犯重要結(jié)構(gòu)的病人中,盡可能切除肉眼可見的腫 瘤對于控制腫瘤局部復(fù)發(fā)十分重要。研究表明,手 術(shù)次數(shù)對預(yù)后有明顯影響,三次以上手術(shù)的患者預(yù)后更差。2.2.1 手術(shù)治療前?？婆R床評估手術(shù)前?？婆R床評估包括既往治療情況的回 顧、目前疾病狀態(tài)和重要器官功能的評價,這些是決 定再次手術(shù)與否和手術(shù)范圍的基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)性病灶是 再次手術(shù)的靶病灶,因此對外科醫(yī)生來說,術(shù)前影像 學(xué)檢查是最重要的評估內(nèi)容,需明確是否存在結(jié)構(gòu) 性病灶并定位病灶?！咀⑨尅縜. 手術(shù)前評估內(nèi)容及考慮：外科手術(shù)治療主要針對能夠經(jīng)影像學(xué)檢查識別的結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)病灶，通常通過FNA明確診斷后、進行手術(shù)。決定手術(shù)前，應(yīng)了解既往手術(shù)、腫瘤分期以及喉返神經(jīng)、甲狀旁腺功能等情況，同時，還應(yīng)結(jié)合患者的年齡、合并癥以及甲狀腺癌全身播散情況，權(quán)衡并告知患者再次手術(shù)的風(fēng)險和獲益，制定合理的手術(shù)方案。若患者有更嚴(yán)重威脅生命的合并癥、甲狀腺癌已經(jīng)全身廣泛播散或局部病灶無法切除時，應(yīng)慎重決定是否實施針對局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的再手術(shù)。若其僅為緩解局部嚴(yán)重并發(fā)癥的姑息性手術(shù)，此類手術(shù)應(yīng)盡量縮小手術(shù)范圍、控制手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。【注釋】a. 無周圍組織侵犯的中央?yún)^(qū)病灶：約1/3的術(shù)后病人甲狀腺床區(qū)可以發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，其中結(jié)節(jié)較?。?lt;11mm）的病人僅有少部分（<10%）在隨診中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大，且最終病理證實為甲狀腺乳頭狀癌的比例亦很低（<5%）；而在以病灶≥6~10mm作為再手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時，其病灶控制率仍可達(dá)到98%。因此，對于甲狀腺床區(qū)較小的病灶，可以密切隨訪，當(dāng)其出現(xiàn)增大時再進行手術(shù)；以病灶≥8mm作為分界，既可以避免漏掉可能會進展的病灶，又能在FNA穿刺診斷、手術(shù)中定位病灶時有較大的把握。在決策手術(shù)時，還應(yīng)考慮以下因素：病灶的位置（是否鄰近重要結(jié)構(gòu)），Tg的倍增時間（<1年和可能<3年），是否呈18F-FDG PET顯像陽性，既往手術(shù)范圍、并發(fā)癥（甲旁減、喉返神經(jīng)麻痹），原發(fā)病灶是否為惡性程度高的亞型等情況。b. 無周圍組織侵犯的頸側(cè)區(qū)病灶：研究表明，超聲懷疑頸側(cè)區(qū)有可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者，在多年的隨診過程中僅約9%出現(xiàn)淋巴結(jié)長徑增長>5mm。因此，對于頸側(cè)區(qū)較?。?lt;10mm）的病灶，仍可密切隨訪。但若頸側(cè)區(qū)持續(xù)/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鄰近頸總動脈，應(yīng)早期給予干預(yù)，以免腫瘤增大包繞頸總動脈可能使患者失去手術(shù)機會。2.2.3 病灶侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略Prm-DTC病灶相對有較高的機會可能粘連、侵犯周圍的重要結(jié)構(gòu)，如喉、氣管、食管、頸血管和重要的神經(jīng)，如喉返神經(jīng)、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)、臂叢神經(jīng)等。對于此類病灶的手術(shù)切除范圍一直存在爭議，但是切除肉眼可見的腫瘤對于控制腫瘤局部復(fù)發(fā)十分重要，也有利于延長患者生存。研究顯示，局部晚期DTC患者行R0（完全切除且鏡下切緣陰性）、R1（鏡下切緣陽性）切除時，5年疾病特異性生存率分別為94.4%、87.6%，而R2（肉眼可見病灶殘留）切除時生存率明顯下降，5年疾病特異性生存率僅為67.9%。手術(shù)決策時必須權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、重要結(jié)構(gòu)的功能喪失和腫瘤局部控制、病灶復(fù)發(fā)或持續(xù)存在帶來的問題、總生存獲益方面的利弊?！咀⑨尅縜. 喉返神經(jīng)受累：在侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的甲狀腺癌中，約33%~61%有喉返神經(jīng)受侵。有研究提示喉返神經(jīng)受累不是生存的獨立影響因素，而且與切除神經(jīng)相比，殘留微量的病變并未增加局部復(fù)發(fā)率、降低生存率；但是，殘留較多腫瘤可能會導(dǎo)致將來更大范圍的再手術(shù)。所以，根治性切除仍是手術(shù)的基本目標(biāo)。當(dāng)然，決定手術(shù)方式時應(yīng)考慮對側(cè)喉返神經(jīng)功能情況、疾病是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，以權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險和獲益。術(shù)中行神經(jīng)切除后，若可能應(yīng)立即行喉返神經(jīng)修復(fù)重建。研究表明，神經(jīng)修復(fù)重建者有更好的發(fā)音、通氣狀態(tài)。b. 氣道/消化道（喉氣管/食管）受累：甲狀腺癌死亡病人中超過半數(shù)都與氣道梗阻和出血有關(guān)。研究報道，3.6%~22.9%的甲狀腺癌手術(shù)病人有氣管或喉的受累，0.5%~1.5%存在氣管腔內(nèi)病變。食管受累多是侵及至肌層、少有黏膜的侵犯。氣道/消化道受累患者的手術(shù)方式可以從腫瘤的剔除、氣道/食管壁部分切除、節(jié)段切除，到廣泛的食管/氣管/喉切除，有多種不同的手術(shù)方式。手術(shù)的決策、實施應(yīng)由有經(jīng)驗的專科醫(yī)生進行。對于侵犯到氣管腔內(nèi)的病灶，常采用節(jié)段性切除、端端吻合方法重建氣道，不能端端吻合者可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法修復(fù)氣道。在病灶侵犯至食管腔內(nèi)的病人中，切除大范圍侵犯的病灶后亦需重建修復(fù)食管，可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法進行修復(fù)，切除局部侵犯的病灶后可直接對位縫合修補管腔；當(dāng)病灶僅侵至食管肌層時，通常可在黏膜下解剖、切除病灶，不需要食管重建。采取食管/氣管/喉部分切除或節(jié)段切除術(shù)時，有可能保證足夠的切除范圍、減少腫瘤殘留，又能避免更廣泛切除帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常手術(shù)后需要輔以131I、放療等措施。這類局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，其轉(zhuǎn)歸決定于是否能完整切除腫瘤灶并保留患者相關(guān)生理功能。c. 頸血管受累：DTC嚴(yán)重侵犯頸部血管的情況罕見；而由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)造成頸內(nèi)靜脈受累的情況最多見。研究顯示，雙側(cè)頸內(nèi)靜脈梗阻至少會導(dǎo)致2%的死亡發(fā)生?！咀⑨尅縜. 術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測：再手術(shù)中，努力降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。文獻(xiàn)報道，再次手術(shù)時暫時性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率為1.5%~22.2%，永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率為0.3%~6.4%。喉返神經(jīng)監(jiān)測在此類手術(shù)中對于減少神經(jīng)損傷、增加手術(shù)安全性有重要價值。b. 喉返神經(jīng)損傷修復(fù)：手術(shù)方式包括喉返神經(jīng)減壓術(shù)、端端吻合術(shù)、游離神經(jīng)移植術(shù)、舌下神經(jīng)頸袢或迷走神經(jīng)吻合術(shù)等。對于術(shù)后發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、診斷神經(jīng)損傷者，一般可在前次手術(shù)后4~6個月手術(shù)探查、二期修復(fù)。c. 術(shù)中辨識、保留或移植甲狀旁腺：文獻(xiàn)報道，再次手術(shù)時暫時性甲狀旁腺損傷的發(fā)生率為6.5%~46.3%，永久性甲狀旁腺損傷的發(fā)生率可達(dá)9.5%。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)辨識、原位保留甲狀旁腺，并仔細(xì)檢查切除的標(biāo)本尋找可能切除的甲狀旁腺；對于不能原位保留的甲狀旁腺應(yīng)經(jīng)術(shù)中冰凍病理確認(rèn)后進行移植（可移植在對側(cè)的胸鎖乳突肌中）。【注釋】a. DTC孤立性肺轉(zhuǎn)移的患者可考慮手術(shù)切除，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)已被確定為孤立肺轉(zhuǎn)移患者治愈的選擇。但迄今為止，對于報告肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)治療DTC患者的研究較少。Porterfield等對48名（包括5名髓樣癌患者）行甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)死亡率較低，術(shù)后5年總體生存率為60%。另一項研究包含了43例DTC肺轉(zhuǎn)移行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者，結(jié)果顯示5年腫瘤特異性生存率為84％，10年腫瘤特異性生存率為59％。行R0切除的患者5年生存率甚至可達(dá)100%，10年生存率為77%，而腫瘤未能完全切除者5年生存率、10年生存率分別為62%、22%。b. 骨轉(zhuǎn)移病灶可手術(shù)治療的指征包括：①持續(xù)疼痛；②孤立性骨轉(zhuǎn)移；③對其他治療的不敏感；④存在或高危因素的病理性骨折和截癱；⑤明顯的神經(jīng)受累。Bernier等回顧性研究了109例骨轉(zhuǎn)移DTC患者，其中24例（22％）患者完全切除轉(zhuǎn)移病灶，60例（55％）患者部分切除病灶，其他患者未接受任何手術(shù)治療，其中位生存時間分別為6.2，4.2和2.5年（P <0.05）。通過多變量分析顯示，完整的骨轉(zhuǎn)移手術(shù)是提高生存率的獨立預(yù)后指標(biāo)，但這僅適用于年齡較?。?5歲以下）的患者。Orita等報道手術(shù)患者5年生存率為60％，而未手術(shù)患者僅為37％。針對完全切除與減壓手術(shù)效果進行比較，Demura等研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)的5年總體生存率為74％，10年為25％；其中全部椎間盤切除術(shù)（TES）后5年生存率為90%，而減壓手術(shù)后5年生存率為63%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但減壓手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為57％，平均41個月后需要進一步手術(shù)治療，而全部椎間盤切除術(shù)（TES）后復(fù)發(fā)率僅為10％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。c. 手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移病灶的首選治療方式；特別對于孤立轉(zhuǎn)移灶和腫瘤負(fù)荷大導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者而言，手術(shù)不僅可以去除轉(zhuǎn)移病灶，還可以解除威脅生命的顱內(nèi)并發(fā)癥。Chiu等報道手術(shù)切除DTC腦轉(zhuǎn)移灶患者的中位疾病特異性生存期為22個月，而未接受手術(shù)的患者生存期僅為3.6個月（P <0.01）。類似研究也證實：手術(shù)切除大腦轉(zhuǎn)移灶可以使患者獲得更長生存期（與非手術(shù)干預(yù)患者生存期相比分別是20.8個月與2.7個月），其中接受了肉眼可見病灶切除的患者、接受了部分切除的患者和未手術(shù)患者生存期分別為18.7個月、25.5個月和2.7個月。d. 當(dāng)轉(zhuǎn)移性胰腺病灶是孤立癌灶時，轉(zhuǎn)移灶的切除能夠?qū)⑽迥晟媛侍岣叩?1％。但是，由于胰腺切除術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的發(fā)生率較高，手術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評估?；颊哌x擇標(biāo)準(zhǔn)如下：①原發(fā)腫瘤類型預(yù)后良好；②腫瘤原發(fā)灶控制良好；③孤立性轉(zhuǎn)移灶；④患者可以耐受胰腺切除術(shù)。來自DTC的孤立性、可切除的肝轉(zhuǎn)移極少出現(xiàn)。孤立性DTC的肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)考慮手術(shù)切除——解剖節(jié)段性切除術(shù)，為更長時間的生存提供可能。2.3 131I治療131I治療是DTC術(shù)后的重要輔助治療手段之一，顯著降低了高危DTC人群的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險。對于攝碘性轉(zhuǎn)移性高危DTC患者，131I治療可顯著提高其總生存率及疾病特異性生存率。經(jīng)過前期131I治療后，若動態(tài)評估提示疾病得到有效控制，可考慮重復(fù)進行131I治療，并結(jié)合131I累積劑量權(quán)衡患者獲益及風(fēng)險，以確定131I治療及隨訪頻度?！咀⑨尅縜. 全面掌握患者病史及既往治療史是把握患者病情進展、指導(dǎo)診療最關(guān)鍵的一步，應(yīng)全面、細(xì)致詢問并記錄。伴隨疾病病情的自然變化及其對歷次治療措施所作出的不同反應(yīng)，會使得患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險隨時間不斷發(fā)生改變。b. 131I治療前應(yīng)停用左旋甲狀腺素（L-T4）至少2~4周。TSH會因停用L-T4后體內(nèi)甲狀腺激素水平下降而反饋性升高，但值得注意的是，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC因其腫瘤組織的甲狀腺激素異位分泌可能影響TSH的反饋性升高甚至出現(xiàn)下降，因此，需密切關(guān)注這類患者的TSH變化，避免延長停藥時間反致TSH下降、影響131I治療療效。L-T3可作為左旋甲狀腺激素（L-T4）的替代藥物用于TSH替代及抑制治療，其優(yōu)勢在于131I治療或診斷性掃描前可將停藥時間縮短至2周左右，縮短停藥時間有助于緩解患者甲狀腺功能減退癥狀并減少對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶刺激。c. 注射重組人促甲狀腺激素（rhTSH）升高TSH水平目前僅在ATA中低危DTC患者的清甲及輔助治療中考慮使用，對于ATA高?；颊摺ǔ掷m(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性患者尚無足夠臨床證據(jù)支持其應(yīng)用。但對于因身心疾病不能耐受甲狀腺功能減退的患者和停用L-T4后TSH升高無法達(dá)標(biāo)者也可考慮使用rhTSH。d. 低碘飲食（飲食碘攝入量<50g/d）可增加131I在攝碘轉(zhuǎn)移灶中的攝取量和半衰期，但遠(yuǎn)期治療獲益尚無明確證據(jù)。含碘制劑和藥物中的穩(wěn)定性碘可增加體內(nèi)碘負(fù)荷，在131I治療前應(yīng)避免使用；已使用的，應(yīng)停用并間隔相應(yīng)時間；檢測尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可輔助判斷碘負(fù)荷狀態(tài)。e. 診斷性全身顯像的臨床意義見下表f. 131I治療前可行頸部和/或胸部平掃CT評估病灶。如因病情需要行增強CT檢查，為避免含碘造影劑的使用對病灶131I攝取的影響，應(yīng)間隔1~2個月待尿碘降低時再考慮131I全身顯像或131I治療。g. 18F-FDG PET/CT不常規(guī)應(yīng)用于131I治療前評估，其臨床應(yīng)用適應(yīng)證見下表：h. PTC原發(fā)灶的BRAFV600E基因突變及TERT啟動子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的攝碘能力下降有關(guān)，因此，對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PTC患者，預(yù)先檢測BRAFV600E等基因突變情況，可輔助預(yù)測患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的131I攝取、治療效果及預(yù)后。131I攝取、治療效果及預(yù)后。2.3.2 131 I治療策略對于無法行手術(shù)切除的prmDTC病灶，如經(jīng)131 I治療前評估具有攝碘能力，可行131 I治療?！咀⑨尅縜. 131I治療劑量有三種方法可以確定，包括：經(jīng)驗治療劑量、吸收劑量計算治療劑量和根據(jù)血液中輻射劑量計算治療劑量。目前尚無前瞻性研究說明何種確定治療劑量的方法為最佳，現(xiàn)臨床最常用的為經(jīng)驗性治療劑量確定法。對于青少年、高齡患者（70歲以上）及腎功能輕中度受損患者應(yīng)酌情減少131I劑量。其中，70歲以上患者最大耐受劑量不能超過150 mCi。兒童及青少年DTC患者需根據(jù)體質(zhì)量或體表面積來調(diào)整清甲治療的131I劑量。b. 局部持續(xù)/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可發(fā)生于甲狀腺床、頸部軟組織和淋巴結(jié)，對于無法手術(shù)的患者，在病灶攝取131I的前提下，131I是有效治療方法之一。有研究提示，針對伴有腺外浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者，較高的初始131I治療劑量（>50mCi）使其無復(fù)發(fā)生存時間明顯長于<50mCi組（121個月 vs 25個月）；同時，相對高劑量的131I治療（150mCi）亦會使高危風(fēng)險分層DTC患者的疾病復(fù)發(fā)率降低；有研究探索了個體化131I劑量與其治療療效之間的關(guān)系，結(jié)果提示，基于組織病理學(xué)特征、刺激性Tg以及Dx-WBS結(jié)果個體化調(diào)整131I治療劑量后，更多伴有局部轉(zhuǎn)移的患者（88%）在單次131I治療后即可獲得完全緩解。此外，近期針對術(shù)后、131I治療后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并經(jīng)二次側(cè)方清掃術(shù)后患者的研究提示，二次術(shù)后131I輔助治療有助于延長抑制性Tg≥1ng/ml的患者的無進展生存期。這些研究提示，131I治療前精細(xì)化評估及個體化劑量實施可能更有助于降低DTC患者潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險并提高prmDTC的131I治療療效。c. 肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療決策應(yīng)綜合權(quán)衡以下因素：①轉(zhuǎn)移灶的大?。嚎煞譃榭杀恍仄瑱z測到的大結(jié)節(jié)（macronodular）或可被CT檢測到的微小結(jié)節(jié)（micronodular）以及低于CT分辨率的病變（即131I-WBS可見肺內(nèi)濃聚而CT等影像學(xué)無陽性發(fā)現(xiàn)）。②病灶的親碘性（avidity for RAI）及對之前131I治療的療效反應(yīng)。③病灶的穩(wěn)定性評估。伴有微小肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘性患者，由于其對131I治療反應(yīng)好并極有可能達(dá)到完全緩解，因此，針對這部分患者，如明確其轉(zhuǎn)移灶可繼續(xù)攝碘，則可重復(fù)131I治療，重復(fù)的時間間隔為6~12個月。相反，伴有多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較多發(fā)小結(jié)節(jié)差。有研究顯示，131I治療后第一年肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性大結(jié)節(jié)性病灶生長速度是預(yù)后的獨立預(yù)測因子。對伴有大結(jié)節(jié)的肺轉(zhuǎn)移灶患者，經(jīng)評估之前的131I治療，具有獲益者可考慮重復(fù)治療，有關(guān)其治療時間間隔尚存爭議。有關(guān)肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療劑量，常采用經(jīng)驗性治療，針對肺微轉(zhuǎn)移灶常采用100~200mCi（70歲以上患者100~150mCi），亦可以48h時體內(nèi)滯留劑量80mCi及對骨髓的吸收劑量限值200cGy的劑量計算法。放射性肺炎和肺纖維化是高劑量治療罕見的并發(fā)癥，針對肺轉(zhuǎn)移灶呈彌漫性攝碘的患者，建議采用基于體內(nèi)滯留劑量及骨髓受照射劑量給予131I劑量。懷疑肺纖維化者應(yīng)建議進一步的肺功能檢查，肺纖維化的出現(xiàn)常是制約患者后續(xù)131I治療的關(guān)鍵因素。d. 中軸骨為DTC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，其中頸椎轉(zhuǎn)移最常伴發(fā)骨不良事件。孤立、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)優(yōu)先考慮完全性外科手術(shù)切除，特別是病情進展緩慢的患者。不能手術(shù)切除的病灶依次可以考慮其他局部治療如括131I治療、外照射等，或親骨性系統(tǒng)治療，如雙膦酸鹽藥物治療等。雖然131I很難將骨轉(zhuǎn)移灶治愈，但大部分患者經(jīng)過治療后病情穩(wěn)定，部分患者的轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量可減少甚至消失，對攝碘的骨轉(zhuǎn)移灶采取131I治療可以給患者帶來生存獲益，尤其是以骨轉(zhuǎn)移為DTC首發(fā)癥狀、不伴有骨外轉(zhuǎn)移、累積治療劑量較高的患者。e. 外科手術(shù)切除和外照射治療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。不管轉(zhuǎn)移灶是否攝碘，都應(yīng)當(dāng)首先考慮外科手術(shù)。131I是治療腦轉(zhuǎn)移的方法之一，但131I治療后可引起腫瘤周圍組織的水腫，特別是腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積較大時，腦水腫癥狀明顯，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦疝，威脅患者生命。因此，在給予131I治療時應(yīng)同時給予糖皮質(zhì)激素，并密切觀察腦水腫病情的變化，給予相應(yīng)的治療。f. 對于sTg≥10ng/ml而各種影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)明確病灶者，可考慮行經(jīng)驗性131I治療。若此類患者在經(jīng)驗性131I治療后，全身顯像陽性、病灶縮小和（或）Tg水平下降，可考慮重復(fù)131I治療；但如治療后131I全身顯像仍未見明確病灶、Tg無明顯下降者，則不再建議再次131I治療?！咀⑨尅縜. 131I治療劑量有三種方法可以確定，包括：經(jīng)驗治療劑量、吸收劑量計算治療劑量和根據(jù)血液中輻射劑量計算治療劑量。目前尚無前瞻性研究說明何種確定治療劑量的方法為最佳，現(xiàn)臨床最常用的為經(jīng)驗性治療劑量確定法。對于青少年、高齡患者（70歲以上）及腎功能輕中度受損患者應(yīng)酌情減少131I劑量。其中，70歲以上患者最大耐受劑量不能超過150 mCi。兒童及青少年DTC患者需根據(jù)體質(zhì)量或體表面積來調(diào)整清甲治療的131I劑量。b. 局部持續(xù)/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可發(fā)生于甲狀腺床、頸部軟組織和淋巴結(jié)，對于無法手術(shù)的患者，在病灶攝取131I的前提下，131I是有效治療方法之一。有研究提示，針對伴有腺外浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者，較高的初始131I治療劑量（>50mCi）使其無復(fù)發(fā)生存時間明顯長于<50mCi組（121個月 vs 25個月）；同時，相對高劑量的131I治療（150mCi）亦會使高危風(fēng)險分層DTC患者的疾病復(fù)發(fā)率降低；有研究探索了個體化131I劑量與其治療療效之間的關(guān)系，結(jié)果提示，基于組織病理學(xué)特征、刺激性Tg以及Dx-WBS結(jié)果個體化調(diào)整131I治療劑量后，更多伴有局部轉(zhuǎn)移的患者（88%）在單次131I治療后即可獲得完全緩解。此外，近期針對術(shù)后、131I治療后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并經(jīng)二次側(cè)方清掃術(shù)后患者的研究提示，二次術(shù)后131I輔助治療有助于延長抑制性Tg≥1ng/ml的患者的無進展生存期。這些研究提示，131I治療前精細(xì)化評估及個體化劑量實施可能更有助于降低DTC患者潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險并提高prmDTC的131I治療療效。c. 肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療決策應(yīng)綜合權(quán)衡以下因素：①轉(zhuǎn)移灶的大?。嚎煞譃榭杀恍仄瑱z測到的大結(jié)節(jié)（macronodular）或可被CT檢測到的微小結(jié)節(jié)（micronodular）以及低于CT分辨率的病變（即131I-WBS可見肺內(nèi)濃聚而CT等影像學(xué)無陽性發(fā)現(xiàn)）。②病灶的親碘性（avidity for RAI）及對之前131I治療的療效反應(yīng)。③病灶的穩(wěn)定性評估。伴有微小肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘性患者，由于其對131I治療反應(yīng)好并極有可能達(dá)到完全緩解，因此，針對這部分患者，如明確其轉(zhuǎn)移灶可繼續(xù)攝碘，則可重復(fù)131I治療，重復(fù)的時間間隔為6~12個月。相反，伴有多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較多發(fā)小結(jié)節(jié)差。有研究顯示，131I治療后第一年肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性大結(jié)節(jié)性病灶生長速度是預(yù)后的獨立預(yù)測因子。對伴有大結(jié)節(jié)的肺轉(zhuǎn)移灶患者，經(jīng)評估之前的131I治療，具有獲益者可考慮重復(fù)治療，有關(guān)其治療時間間隔尚存爭議。有關(guān)肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療劑量，常采用經(jīng)驗性治療，針對肺微轉(zhuǎn)移灶常采用100~200mCi（70歲以上患者100~150mCi），亦可以48h時體內(nèi)滯留劑量80mCi及對骨髓的吸收劑量限值200cGy的劑量計算法。放射性肺炎和肺纖維化是高劑量治療罕見的并發(fā)癥，針對肺轉(zhuǎn)移灶呈彌漫性攝碘的患者，建議采用基于體內(nèi)滯留劑量及骨髓受照射劑量給予131I劑量。懷疑肺纖維化者應(yīng)建議進一步的肺功能檢查，肺纖維化的出現(xiàn)常是制約患者后續(xù)131I治療的關(guān)鍵因素。d. 中軸骨為DTC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，其中頸椎轉(zhuǎn)移最常伴發(fā)骨不良事件。孤立、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)優(yōu)先考慮完全性外科手術(shù)切除，特別是病情進展緩慢的患者。不能手術(shù)切除的病灶依次可以考慮其他局部治療如括131I治療、外照射等，或親骨性系統(tǒng)治療，如雙膦酸鹽藥物治療等。雖然131I很難將骨轉(zhuǎn)移灶治愈，但大部分患者經(jīng)過治療后病情穩(wěn)定，部分患者的轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量可減少甚至消失，對攝碘的骨轉(zhuǎn)移灶采取131I治療可以給患者帶來生存獲益，尤其是以骨轉(zhuǎn)移為DTC首發(fā)癥狀、不伴有骨外轉(zhuǎn)移、累積治療劑量較高的患者。e. 外科手術(shù)切除和外照射治療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。不管轉(zhuǎn)移灶是否攝碘，都應(yīng)當(dāng)首先考慮外科手術(shù)。131I是治療腦轉(zhuǎn)移的方法之一，但131I治療后可引起腫瘤周圍組織的水腫，特別是腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積較大時，腦水腫癥狀明顯，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦疝，威脅患者生命。因此，在給予131I治療時應(yīng)同時給予糖皮質(zhì)激素，并密切觀察腦水腫病情的變化，給予相應(yīng)的治療。f. 對于sTg≥10ng/ml而各種影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)明確病灶者，可考慮行經(jīng)驗性131I治療。若此類患者在經(jīng)驗性131I治療后，全身顯像陽性、病灶縮小和（或）Tg水平下降，可考慮重復(fù)131I治療；但如治療后131I全身顯像仍未見明確病灶、Tg無明顯下降者，則不再建議再次131I治療?！咀⑨尅縜. 131I治療后2~10天行Rx-WBS可進一步明確病灶的攝碘能力，有利于對DTC進行再分期，指導(dǎo)持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC后續(xù)治療方案的制定。b. 131I治療前停用L-T4治療的DTC患者，在131I治療后24~72 h內(nèi)開始進行L-T4抑制治療。高齡或伴有基礎(chǔ)疾病者補充L-T4的劑量宜逐步增加。參看2.4.1。c. prmDTC經(jīng)131I治療后1~3個月開始需定期隨訪，通過詢問患者臨床癥狀、進行體格檢查以及檢測血清甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb水平以及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，及時了解患者是否存在131I治療后短期不良反應(yīng)，及時予以處置，并及時了解TSH、Tg變化，調(diào)整甲狀腺素劑量，將TSH控制至相應(yīng)的抑制水平，確保TSH抑制治療療效。必要時加做頸部超聲監(jiān)測局部復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)經(jīng)131I治療后的短期變化。d. 131I治療后6~8個月需進行第2次隨訪，此次隨訪目的除了調(diào)整甲狀腺素劑量外，還要進行療效評估。此次療效評估一般需在停服L-T4 2周以上時進行，通過比較治療前后血清學(xué)指標(biāo)（sTg、TgAb）以及影像學(xué)指標(biāo)（頸部超聲、Dx-WBS、CT、MRI等）的變化，動態(tài)綜合評估病灶進展情況，決定下一步診治措施。若Tg、TgAb持續(xù)下降，影像學(xué)檢查提示病灶縮小、減少，Dx-WB顯示病灶減少、濃集范圍縮小或程度減淡，則治療有效，可重復(fù)進行131I治療，直至病灶消失或無反應(yīng)；但如果進展為碘難治性DTC（radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），則應(yīng)終止131I治療。RAIR-DTC的定義如下：在無外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，TSH刺激狀態(tài)（>30mIU/L）時，出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC：①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I治療后全身顯像中即表現(xiàn)為不攝碘，致其無法從后續(xù)的131I治療中獲益。②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力。③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘。④攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進展。e. 經(jīng)治療后動態(tài)評估，終止后續(xù)131I治療的指征包括：①經(jīng)治療后達(dá)到ER（參見3.1）；②進展為RAIR-DTC；③伴有嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥（如粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重全血細(xì)胞減少等）。f. 131I治療后若達(dá)到ER，則可繼續(xù)TSH抑制治療，進入長期隨訪階段，隨訪間隔時間為6~12個月，若病情穩(wěn)定，可逐漸延長隨訪間隔時間。在長期隨訪中，以監(jiān)測血清TSH、Tg、TgAb水平變化為主，監(jiān)測Tg水平，因TgAb增高將影響Tg的監(jiān)測，因此TgAb可疑增高者可監(jiān)測TgAb的變化，如抑制性 Tg或TgAb水平持續(xù)可疑增高，應(yīng)行尋找可能存在的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，重新評估患者病情決定下一步治療策略?！咀⑨尅縜. 131I治療DTC后常出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，多于服131I后48h內(nèi)逐漸自行緩解。研究表明，131I治療劑量在5.55GBq或更高時，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生則更為普遍。輕癥患者常無需特殊處理，癥狀較重者可考慮使用甲氧氯普胺、昂丹司瓊等5-羥色胺3受體拮抗劑等；水化治療以加速腎臟排泄等。b. 131I治療后唾液腺損傷的發(fā)生率與累積治療劑量呈正相關(guān)。舌下含化維生素C或進食酸性水果可加速唾液的排出，降低131I在腺體內(nèi)滯留的時間。服131I后出現(xiàn)唾液腺明顯腫痛的患者可給予糖皮質(zhì)激素以減輕癥狀。針對可能出現(xiàn)的唾液腺損傷，在每次131I治療前可考慮采用唾液腺功能顯像對其進行評估。c. 有研究顯示，服用不同劑量的維生素E對DTC術(shù)后131I治療患者的唾液腺攝取及排泌功能的改善程度有差異，劑量較大組保護作用更明顯d. 如DTC轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多、范圍較大時，為避免或減輕輻射所致的炎性反應(yīng)，在131I治療的同時可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。e. 131I治療DTC腦轉(zhuǎn)移灶時，應(yīng)同時給予糖皮質(zhì)激素，以減少或預(yù)防腦水腫的發(fā)生。f. 部分患者在131I治療后可發(fā)生一過性骨髓抑制。來自我國的研究提示，131I治療后DTC患者一周內(nèi)外周血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈先升高后降低趨勢，大劑量清灶治療后淋巴細(xì)胞呈下降趨勢；在首次131I治療后1個月出現(xiàn)一過性全血細(xì)胞下降，6個月后逐漸恢復(fù)。血象下降明顯者，如低于正常水平，則需要輔以對癥升血治療。g. 目前，尚無前瞻性大樣本研究分析多次131I治療對患者性腺的短期和長期影響。131I治療后前3d大量飲水、勤排尿可有效減少性腺暴露。目前也沒有足夠的隨訪資料分析131I治療后對后代生長發(fā)育和惡性腫瘤患病率及生存率的影響。h. 有關(guān)131 I治療后繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率研究證據(jù)有限，其中有報道顯示經(jīng)131I治療后患者的白血病發(fā)生率高于未行131I治療患者。盡管接受高累積劑量（如超過22.2GBq）的131I治療有增加罹患繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，但考慮到患病風(fēng)險極低，故患者僅需接受符合其年齡及性別特征的常規(guī)腫瘤篩查即可。2.4 TSH抑制治療【注釋】a. 對于尚存分化功能的甲狀腺癌細(xì)胞，TSH可通過與其表達(dá)的TSH受體結(jié)合刺激其生長，因此，抑制TSH水平有利于控制疾病進展。而如果腫瘤分化程度低、不再表達(dá)TSH受體，則其生長、增殖并非依賴于TSH的作用，對此類患者，即便將TSH 抑制到很低的水平，仍難以減緩病情進展，故僅需進行甲狀腺激素替代治療。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑，早餐前空腹頓服L-T4最利于維持穩(wěn)定的TSH水平。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來TSH波動，因此不建議在長期抑制治療中作為首選。近期的薈萃分析顯示，對于DTC術(shù)后TSH抑制合并吸收不良的患者，LT4液性制劑可能比片劑效果更佳。但國內(nèi)尚無L-T4液性制劑。L-T4起始劑量需結(jié)合患者年齡和伴發(fā)疾病情況——年輕患者可足量起始；50歲以上的患者如無心臟病及其傾向，初始劑量50g/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始劑量為12.5~25g/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長，并嚴(yán)密監(jiān)測心臟狀況；L-T4終劑量的確定有賴于血清TSH的目標(biāo)和監(jiān)測結(jié)果。既往認(rèn)為，TSH存在日節(jié)律，但近期的研究表明，在LT4抑制治療劑量類似的情況下，DTC患者上午與下午采血檢測TSH并無顯著性差異。這可能有助于DTC患者提高復(fù)診和隨訪的便捷性。b. 初治期通常指持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌接受手術(shù)、放射性碘等治療手段后的1年內(nèi)。持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者在此階段中歸屬于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高危的群體，研究顯示他們可從TSH抑制至<0.1 mU/L中明顯獲益，表現(xiàn)為無病生存率顯著提高，但更大強度的TSH抑制（<0.03 mU/L）未帶來更多獲益。鑒于TSH抑制治療帶來的亞臨床甲狀腺毒癥存在副作用風(fēng)險（詳見2.4.2），特別在有絕經(jīng)后女性、心動過速、>60歲、骨質(zhì)疏松、心律失常或伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病等的人群中，副作用風(fēng)險為中高危級別，此時抑制治療不宜一味強行追求< 0.1mU/L，而應(yīng)兼顧副作用風(fēng)險，將TSH控制至接近達(dá)標(biāo)的最大可耐受程度。c. 隨訪期通常指持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌接受手術(shù)、放射性碘等治療手段后的1年之后。經(jīng)過治療后，部分持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險可能會發(fā)生變化，因此TSH抑制治療的目標(biāo)并非一成不變。通過動態(tài)監(jiān)測評估患者對治療的反應(yīng)：如果療效滿意，意味患者從復(fù)發(fā)風(fēng)險高危降至低危，則TSH抑制目標(biāo)可放寬至正常范圍的低值；而如果生化療效不佳甚至結(jié)構(gòu)性療效不佳，則意味患者仍有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險，需結(jié)合副作用風(fēng)險將TSH抑制到較低的水平。由于甲狀腺癌患者的生存期往往較長，動態(tài)監(jiān)測評估往往需要持續(xù)終生，而TSH抑制治療目標(biāo)也應(yīng)當(dāng)隨著患者對治療的反應(yīng)情況及時做以調(diào)整。【注釋】a. 當(dāng)TSH長時間被抑制到低于正常下限（即亞臨床甲狀腺毒癥）、特別是<0.1mU/L時，可能帶來TSH抑制治療的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在對心血管系統(tǒng)和絕經(jīng)后女性骨骼系統(tǒng)的影響。一項樣本量較大的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過平均18.8年的隨訪，DTC術(shù)后TSH控制<0.1mU/L的患者各類CVD風(fēng)險均顯著增加，但CVD相關(guān)死亡率卻更低。這可能與DTC患者術(shù)后隨訪更積極、CVD的防治更及時和生活方式改善有關(guān)。對于DTC術(shù)后的絕經(jīng)后女性，經(jīng)過6年的L-T4抑制治療，TSH低于0.5mU/L組的脊柱骨折風(fēng)險高達(dá)44.6%。此外，近期有研究提示，亞臨床甲狀腺毒癥對神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能可能產(chǎn)生負(fù)面作用，但還需大樣本、高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)進一步證實。因此，TSH抑制治療目標(biāo)的設(shè)定應(yīng)兼顧副作用風(fēng)險，并在動態(tài)隨訪和評估中及時調(diào)整，并督促患者規(guī)律復(fù)診，以求早期預(yù)防、早期診治以減少副作用發(fā)生。b. 對需要將TSH抑制到低于TSH正常下限的DTC患者，評估治療前基礎(chǔ)心臟情況；定期監(jiān)測心電圖，必要時行動態(tài)心電圖和超聲心動圖檢查；定期進行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測，必要時可測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度。TSH抑制治療期間，有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)（特別是老年患者），如靜息心率超過90次/分，和/或伴發(fā)心血管疾病的DTC患者，應(yīng)使用a受體阻滯劑對癥治療。TSH抑制前或治療期間發(fā)生心房顫動者，應(yīng)專科就診給予規(guī)范化治療。有心臟基礎(chǔ)疾病或心血管事件高危因素者，應(yīng)針對性地給予地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他心血管藥物治療，并適當(dāng)放寬TSH抑制治療的目標(biāo)。c. 對需要將TSH抑制到低于TSH下限的DTC患者（特別是絕經(jīng)后婦女），評估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測：根據(jù)醫(yī)療條件酌情選用血清鈣/磷、24小時尿鈣/磷、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物和BMD測定。由于長期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性O(shè)P的危險因素，因此絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受OP初級預(yù)防：確保鈣攝入1000~1200mg/d，補充維生素D 400~600 IU/d。用于OP防治時，維生素D劑量為800~1200IU/d。發(fā)生OP者，應(yīng)?？凭驮\并酌情聯(lián)合其他干預(yù)治療藥物（如雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類等）。2.5 外照射治療對于持續(xù)／復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC患者，外照射有利于局部區(qū)域控制。對整體治療可以起到積極的輔助和補充作用。當(dāng)有肉眼可見、無法手術(shù)的局部殘留或復(fù)發(fā)腫瘤，或位于關(guān)鍵部位無法手術(shù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均可考慮外照射治療，尤其在腫瘤不攝碘或碘治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時?！咀⑨尅縜. 局部持續(xù)／復(fù)發(fā)病灶主要包括甲狀腺床復(fù)發(fā)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。若病灶無法手術(shù)切除且攝碘，則131I 治療和外照射均為有效的治療手段。若病灶不攝碘，或在 131I 治療后仍有殘留，或其他治療手段無效時，外照射治療是重要的局部治療選擇之一。b. 最優(yōu)的外照射范圍和劑量仍有爭議。關(guān)于照射范圍主要有兩方面意見：①小野照射：主要包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶或殘存腫瘤區(qū)。②大野照射：包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶和區(qū)域淋巴引流區(qū)。常規(guī)分割參考劑量：①大體腫瘤區(qū)（gross target volume，GTV，主要包括復(fù)發(fā)或殘存腫瘤區(qū)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)）：60~70Gy，建議在保證安全的前提下，外照射給予足夠高的劑量；②臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV，主要包括亞臨床灶）：50~60Gy。在制定放療計劃時，不但要考慮靶區(qū)劑量的覆蓋，同時考慮正常組織的耐受量以避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。調(diào)強放療技術(shù)具有安全、有效、副作用小等優(yōu)勢，可作為放療技術(shù)首選。c. DTC 肺轉(zhuǎn)移時，外照射主要適用于：①寡轉(zhuǎn)移（寡轉(zhuǎn)移的定義現(xiàn)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在1~5個以內(nèi)）；②多發(fā)轉(zhuǎn)移灶或大結(jié)節(jié)病灶，經(jīng)過系統(tǒng)治療或 131I 治療后仍有殘留病灶；③不攝碘的肺轉(zhuǎn)移灶；④局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者。對于寡轉(zhuǎn)移病灶，立體定向放射治療在保證充足生物劑量的前提下，可獲得不錯的臨床療效，但對于彌漫性多發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶，外照射只做為備選治療手段。d. 對于骨轉(zhuǎn)移患者，外照射主要適用于有局部疼痛癥狀或嚴(yán)重骨質(zhì)破壞的承重骨轉(zhuǎn)移病灶。外照射可以有效緩解疼痛癥狀、減少及延緩病理性骨折等事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量。對于孤立、有癥狀的轉(zhuǎn)移灶，外照射還可以作為外科手術(shù)切除后的補充治療，特別是一些位于關(guān)鍵部位、手術(shù)無法完全切除的病灶。e. 腦轉(zhuǎn)移的情況有些特殊，由于131I 治療可引起腫瘤周圍組織的水腫，因此，外照射和外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。且不論轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小及是否攝碘，外照射均可應(yīng)用。腦轉(zhuǎn)移的專病死亡率高達(dá)67%，但文獻(xiàn)報到手術(shù)完全切除后其中位生存期可達(dá) 12.4 個月，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，尤其是立體定向放射治療也可獲得與手術(shù)近似的療效。但對于多發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積大腦水腫癥狀明顯時，應(yīng)同時加強脫水降顱壓等輔助治療，必要時先行手術(shù)輔助降顱壓。f. 其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外照射主要適用于腫瘤不攝碘或 131I 治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時的姑息治療?？梢詼p輕局部壓迫或疼痛等癥狀，提高患者生存質(zhì)量。g. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的外放射劑量、分割無統(tǒng)一意見。可以采用大分割短療程，也可以采用常規(guī)分割。大分割治療有明顯的生物學(xué)和經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，與新型治療手段聯(lián)合可能有潛在臨床獲益，尚需進一步研究證實。h. 外照射相關(guān)不良反應(yīng)主要包括急性期反應(yīng)和晚期損傷，常見的有急性黏膜、皮膚反應(yīng)、喉水腫、吞咽困難和頸部纖維化等?？v隔轉(zhuǎn)移放療可能產(chǎn)生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆轉(zhuǎn)移放療可能產(chǎn)生放射性骨髓抑制、放射性腸炎等。在給予較高劑量的外照射治療時，可通過積極的護理支持治療、合理縮小照射范圍、使用三維或調(diào)強外照射等技術(shù)有利于提高轉(zhuǎn)移灶的局部控制，和降低治療不良反應(yīng)的發(fā)生率。2.6 系統(tǒng)性治療RAIR-DTC的生物學(xué)特征呈現(xiàn)較大異質(zhì)性，需對患者病情及進展趨勢全面評估的基礎(chǔ)上制定治療策略。對于無癥狀、穩(wěn)定或緩慢進展的患者通常采用每3~6個月定期隨訪的策略；部分患者在根治后的12~14個月內(nèi)即出現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的疾病進展，專家建議將這部分患者定義為進展性RAIR-DTC，包括以下任一情形：①局部晚期；②其他部位轉(zhuǎn)移；③有癥狀或威脅生存。并建議對不適合局部治療的進展性RAIR-DTC進行系統(tǒng)性治療。2.6.1.1 分子靶向治療策略施行分子靶向治療前，應(yīng)考慮以下因素：①RAIR-DTC患者自然病程可從幾個月到幾年不等；②目前的研究證據(jù)主要展示了無進展生存期（progression free survival，PFS）的延長；③分子靶向藥物可能出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并可能對生活質(zhì)量（quality of life，QoL）有不同程度的影響；④存在耐藥可能，且后續(xù)治療手段療效有限?！咀⑨尅縜. 索拉非尼是難治性甲狀腺癌分子靶向治療領(lǐng)域內(nèi)第1個完成全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗的靶向藥，也是全球首個被FDA批準(zhǔn)用于治療進展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的分子靶向藥物。2017年3月獲得中國食品藥品管理委員會批準(zhǔn)用于治療進展性RAIR-DTC，成為中國首個獲批用于治療進展性RAIR-DTC的分子靶向藥物。在藥物使用方法上，大多數(shù)臨床試驗采用每天2次，每次400毫克索拉非尼口服。近期，韓國一項臨床研究在真實世界評估了索拉非尼治療RAIR-DTC的有效性和安全性，該研究顯示的索拉非尼治療RAIR-DTC的PFS與DECISION研究相一致。針對國外學(xué)者根據(jù)副作用嚴(yán)重程度較為普遍地進行劑量調(diào)整的報道，國內(nèi)有學(xué)者報道了應(yīng)用低劑量索拉非尼治療RAIR-DTC的初步經(jīng)驗。研究發(fā)現(xiàn)，每天2次，每次200mg索拉非尼口服的方法也獲得了良好的療效，且副作用相對較輕，提高了患者的依從性并降低了醫(yī)療費用。b. 侖伐替尼是繼索拉非尼之后，于2015年2月13日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療進展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的第二個分子靶向藥物。侖伐替尼的獲批是基于一項全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究（SELECT研究）結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑相比，侖伐替尼顯著延長進展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者的mPFS（18.3月 vs.3.6月，HR=0.21，99%CI：0.14-0.31，P<0.001），同時顯著提高ORR（64.8%vs.1.5%，OR=28.87，95%CI：12.46-66.86，P<0.001）。預(yù)設(shè)亞組分析數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼顯著延長老年患者（>65歲）的mOS（未達(dá)到 vs.18.4個月，HR=0.53，95%CI：0.31-0.91，P=0.020）。目前，侖伐替尼用于中國放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗正在進行中，截至2019年2月，已完成所有患者入組。此外，侖伐替尼已于2018年9月4日經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療此前未接受過系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。c. 參加臨床試驗的時機：①對于局部進展或轉(zhuǎn)移的RAIR-DTC，當(dāng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定為疾病進展，尤其是經(jīng)過目前批準(zhǔn)的藥物或手段治療后疾病仍持續(xù)進展的患者，或無法負(fù)擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)治療時可考慮參加臨床試驗；②患者存在BRAF、PPAR等腫瘤相關(guān)基因變異，可考慮參加針對這些特定靶點的臨床試驗；③對于無癥狀、穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性DTC，除非證據(jù)顯示臨床試驗的藥物有極大的可能性達(dá)到完全緩解或可延長生存，否則不予考慮。d. 甲狀腺癌相關(guān)靶向治療藥物臨床研究設(shè)計及療效見下表：注：RCT：隨機對照臨床實驗；PLC：安慰劑；NR：未報道；NE：無法評估；RAIR-DTC：放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；MTC：甲狀腺髓樣癌；VAN：凡德他尼；SOR：索拉非尼；LEN：樂伐替尼e. 一項單臂前瞻性臨床試驗探索了甲磺酸阿帕替尼治療進展性碘RAIR-DTC中的療效、安全性及劑量比較，研究初步提示其可安全用于RAIR-DTC，且在8周治療中即出現(xiàn)明確的血清學(xué)及影像學(xué)反應(yīng)；在6個周期的隨訪中，每日500mg劑量較750mg組毒副反應(yīng)輕、療效相近。2.6.1.2 分子靶向治療不良反應(yīng)及處理策略分子靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)非常普遍，可能導(dǎo)致藥物減量甚至停藥，極個別病例甚至發(fā)生藥物毒性相關(guān)性死亡。常見不良反應(yīng)包括皮膚毒性、高血壓、胃腸道毒性、蛋白尿、疲乏、促甲狀腺激素抑制障礙或甲狀腺功能受損等。治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，建議多學(xué)科會診（MDT），采取積極的治療措施，目的是保護重要臟器功能，提高生命質(zhì)量，同時將靶向藥物的效應(yīng)最大化。如果不良反應(yīng)程度較輕，重要器官功能良好，應(yīng)盡可能維持靶向藥物的應(yīng)用，以獲得靶向藥物的最大暴露，從而獲得最大療效，最終實現(xiàn)患者生存獲益；如果出現(xiàn)G3~4不良反應(yīng)，或者重要器官受損，應(yīng)及時停藥或者減量，待不良反應(yīng)消失或者減弱后再從低劑量開始或者重新開始應(yīng)用，以保證治療安全。具體處理原則如下：a. 化療是晚期甲狀腺癌的唯一系統(tǒng)性治療手段，而阿霉素是美國FDA唯一批準(zhǔn)的化療藥物。阿霉素單藥治療是常用的治療方案，隨機研究顯示聯(lián)合其他化療藥物雖然增加了腫瘤緩解率，但并沒有改善生存。對于 TKIs 治療不敏感的RAIR-DTC，化療可能有一定療效，有研究顯示吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對其的有效率達(dá)57%，但因樣本量較小，仍需進一步驗證。2.7 其他治療2.7.1 消融治療消融治療包括熱消融和化學(xué)消融。前者包括射頻（RFA）、微波、激光；后者包括酒精經(jīng)皮注射。2001年RFA首次應(yīng)用于DTC復(fù)發(fā)灶的治療并取得良好效果，目前prmDTC消融治療的適應(yīng)證包括以下三種情況：經(jīng)規(guī)范的外科治療或RAI治療后，仍存在孤立病灶；外科手術(shù)風(fēng)險較高；患者拒絕手術(shù)。消融病灶控制在3~4個以內(nèi)，大小控制在2cm以內(nèi)，消融安全而且有效。2.7.2125I粒子植入治療125I粒子植入治療為不能再次手術(shù)、131I治療不可控及不適合靶向治療的持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶提供了一種可選擇的手段。有研究表明其可以快速控制轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小和血清Tg水平。3 療效評估患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險隨時間不斷地發(fā)生改變，應(yīng)基于對患者既往治療史的掌握并結(jié)合隨訪過程中獲得的最新血清學(xué)、影像學(xué)結(jié)果，實時動態(tài)評估其復(fù)發(fā)風(fēng)險及臨床轉(zhuǎn)歸，這一評估反映了患者對相應(yīng)治療的反應(yīng)及疾病隨時間的自然轉(zhuǎn)歸，即可預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險亦可預(yù)測死亡風(fēng)險，是決策后續(xù)治療及隨訪方案的重要依據(jù)。2015年美國甲狀腺學(xué)會指南將動態(tài)評估結(jié)果分層歸納為以下4種，分別為療效滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、生化療效不佳（biochemical incomplete response，BIR）以及結(jié)構(gòu)性療效不佳（structural incomplete response，SIR），用于描述治療后任一時間點的臨床轉(zhuǎn)歸情況。【注釋】a. 療效滿意（ER）患者復(fù)發(fā)率1%~4%；死亡率<1%。b. 療效不確切（IDR）患者長期隨訪過程中15%~20%出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變；余者非特異性疾病改變維持穩(wěn)定或消失；死亡率<1%。c. 生化療效不佳（BIR）患者至少30%自然轉(zhuǎn)歸為無瘤生存狀態(tài)；20%經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸為無瘤生存狀態(tài)；20%發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病變；死亡率<1%。d. 結(jié)構(gòu)性療效不佳（SIR）患者即使經(jīng)過治療，仍有50%~85%處于疾病持續(xù)狀態(tài)；局部轉(zhuǎn)移者死亡率11%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者死亡率50%。e. 無瘤生存狀態(tài)（no evidence of disease，NED）：指末次隨訪時無疾病證據(jù)。來源：人民衛(wèi)生出版社