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疾病： 成人斯蒂爾病
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成人斯蒂爾斯病成人斯蒂爾?。ˋOSD）是一種少見的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞總數(shù)及中性粒細胞比例增高等為主要表現(xiàn)。?一流行病學AOSD全球發(fā)病率為0.16~0.4/10萬，20~40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。二診斷標準AOSD無特異性診斷標準，臨床診斷標準有日本成人斯蒂爾病研究委員會推薦的Yamaguchi標準，法國巴黎薩伯特慈善醫(yī)院提出的Fautrel標準，及美國德克薩斯大學達拉斯健康科學中心提出的Cush標準等，目前最常用的診斷標準是Yamaguchi標準，該標準應用的前提是需要排除感染、腫瘤及其他風濕性疾病。Yamaguchi標準的診斷敏感度為96.3%，特異度為98.2%。Yamaguchi標準：?主要標準：（1）發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；（2）關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）白細胞計數(shù)≥10×109/L且中性粒細胞>80%。?次要標準：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴結(jié)和/或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類風濕因子和抗核抗體陰性。排除標準：（1）感染性疾病（尤其是敗血癥和EB病毒感染）；（2）惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他風濕性疾?。ㄓ绕涫窍到y(tǒng)性血管炎）。?診斷：否定排除標準后，符合上述5條標準或以上（其中至少2條是主要標準）即可診斷為AOSD。三皮損表現(xiàn)典型的皮疹呈三文魚樣斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于近端肢體或軀干，亦可見于面部。AOSD皮疹的特征常為一過性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失。AOSD一過性皮損的組織病理學表現(xiàn)為非特異性，表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍淋巴細胞聚集伴數(shù)量不等的中性粒細胞浸潤AOSD亦可見持續(xù)性非典型的皮疹，表現(xiàn)為色素樣丘疹、固定性線性蕁麻疹和斑塊性蕁麻疹等，與典型的皮疹比，非典型性皮疹患者常有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對糖皮質(zhì)激素治療抵抗。四實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、凝血功能、血清鐵蛋白、炎性因子［包括白細胞介素（IL）?2受體等］、淋巴細胞亞群等?；顒悠贏OSD患者外周血白細胞計數(shù)升高（>10×109/L），且中性粒細胞比例升高（>80%），中性粒細胞比例升高的診斷價值高于白細胞計數(shù)。ESR增快和CRP升高與AOSD活動度密切相關(guān)。血清鐵蛋白水平在AOSD患者中顯著增高，高于正常參考值5倍以上對AOSD診斷具有重要的提示作用，其敏感度為100%，特異度為60%。鐵蛋白水平增高與AOSD活動有關(guān)，且通常認為是評估AOSD活動及預測MAS風險的標志。此外，肝酶升高亦很常見，肝酶輕、中、重度升高均可發(fā)生。細胞因子IL?1β、IL?6、IL?18在AOSD患者血清中升高，可作為AOSD活動的生物標志物。感染系列、自身免疫系列、骨髓穿刺與活檢及各種影像學檢查有利于排除感染及腫瘤等疾病。五病情評估目前臨床常用Pouchot等提出的系統(tǒng)性評分，對AOSD患者進行疾病活動度評估。該評分共12項，發(fā)熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞計數(shù)增多>15000個細胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每項1分，總計12分。診斷時，評分≥7.0分的患者具有較高的AOSD相關(guān)死亡風險，預后較差。六治療目前公認的一線治療方案是非甾類抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素，對激素治療無效或激素依賴者，則需加用改善病情抗風濕藥（DMARDs）。1糖皮質(zhì)激素作為成人still病治療的一線用藥,對60%的患者有一定的臨床療效,一般推薦起始口服劑量為0.5~1mg·kg·d；對于繼發(fā)嚴重并發(fā)癥或有內(nèi)臟受累的患者可靜脈滴注大劑量的糖皮質(zhì)激素(>40mg,0.8mg·kg·d'),起效迅速,癥狀控制明顯,且復發(fā)率較低，口服糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療4~6周,臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可相對恢復正常,應考慮糖皮質(zhì)激素逐步減量。2抗風濕藥45%的成人Still病患者糖皮質(zhì)激素治療中可出現(xiàn)依賴性,引起不良反應。對于糖皮質(zhì)激素依賴性或治療無效的情況,可參照類風濕關(guān)節(jié)炎的治療策略,考慮使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、羥氯喹等，非甾體類抗炎藥的藥物不良反應事件發(fā)生率較高,需謹慎使用。甲氨蝶呤是AOSD患者中使用最多的DMARDs，甲氨蝶呤每周1次，每次7.5mg~15mg，可減少激素依賴型AOSD患者的激素用量。該藥常見的不良反應有胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等。環(huán)孢素A3~5mg·kg-1·d-1口服，維持劑量2~3mg·kg-1·d-1，對合并肝功能異常和/或發(fā)生噬血細胞綜合征的AOSD患者，環(huán)孢素A更有利于早期控制癥狀。該藥常見不良反應有高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等。其他一些免疫抑制劑，如來氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情應用。3非甾體抗炎藥主要作為診斷過程中使用激素前的一種對癥性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。使用期間定期檢查肝腎功能，注意藥物不良反應。4靶向治療研究證明，以促炎細胞因子為靶點可以有效控制病情。因此，靶向治療的應用不僅能夠幫助減停激素，還能幫助患者更早達到臨床緩解。在不同研究中，不同種類生物制劑甚至同種生物制劑在不同人群中的有效率都存在差異。目前國內(nèi)已上市的生物制劑和小分子靶向藥物都沒有獲批AOSD適應證。越來越多的研究提示，針對IL?1、IL?6、TNFα及潛在的IL?18細胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應，改善AOSD的癥狀。其中，IL?1拮抗劑（阿納白滯素、卡納單抗和雷那西普）治療AOSD的有效率為50%~100%；IL?6拮抗劑（托珠單抗）臨床有效率為64%~100%。TNF?α拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗）的臨床緩解率僅11.81%，但對于伴有關(guān)節(jié)癥狀的AOSD患者，TNF?α抑制劑可能更具有優(yōu)勢。我國一項關(guān)于小分子靶向藥物JAK抑制劑托法替布（5mg每日1次或5mg每日2次）治療難治性AOSD的研究結(jié)果表明，完全緩解率達到50%，部分緩解率為43%，僅7%患者在激素減量過程中出現(xiàn)病情復發(fā)。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報道提示，巴瑞替尼對難治且激素依賴的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床研究證實。JAK抑制劑的應用過程中需注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應。5?IVIG對復雜和激素依賴的AOSD患者，可加用IVIG治療。IVIG對AOSD的病程和預后無影響，對激素減量的作用仍有待進一步明確。七預后AOSD?的病情、病程多樣，多數(shù)患者預后良好。少數(shù)嚴重者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，血常規(guī)2~3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時，需警惕MAS的發(fā)生，臨床應盡早識別。至少有五分之一的患者在治療過程中會出現(xiàn)病情復發(fā)。合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）或初始需應用強化治療（激素≥80mg/d，聯(lián)合兩種傳統(tǒng)的DMARDs或一種傳統(tǒng)DMARDs加一種生物制劑/靶向藥物或依托泊苷）者復發(fā)風險增加。關(guān)節(jié)炎和淋巴結(jié)腫大也可能與復發(fā)相關(guān)。參考文獻：[1]朱小霞,李芹,王悅,等.成人斯蒂爾病診療規(guī)范[J].中華內(nèi)科雜志,2022,61(4):370-376.?[2]沈敏,曾小峰.成人Still?。猴L濕免疫科醫(yī)生的新視角[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(25):1949-1952.[3]?易曉晴,羅帥寒天,張桂英,等.成人Still病診療進展[J].中華皮膚科雜志,2021,54(2):165-169.?[4]應淑妮,喬建軍.皮損在成人Still病中的診斷價值[J].皮膚科學通報,2020,37(01):131-135+12.[5]白帆,雷明君,田贊.以鞭笞樣紅斑為主要皮疹的成人Still病一例[J].中國麻風皮膚病雜志,2023,39(4):283-284.