肝膽胰中心

1、肝移植受者可以接種疫苗，但只可以接種滅活疫苗； 2、肝移植受者疫苗接種的成功概率偏低（如乙肝疫苗，正常人的接種應(yīng)答率超過90%，而肝移植受者的應(yīng)答率一般不超過50%）； 3、接種疫苗并不會導(dǎo)致相關(guān)疾病的感染； 4、肝移植受者可以反復(fù)多次嘗試疫苗接種； 5、接種反應(yīng)可能存在，一般可以接受； 6、肝移植受者可以（允許）接種的疫苗有：滅活疫苗（如流感疫苗、乙腦滅活疫苗、百日咳疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、甲肝滅活疫苗等）、類毒素疫苗（如破傷風(fēng)和白喉疫苗）和次單元疫苗（如流行性腦脊髓膜炎疫苗、乙肝疫苗、B型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、腦膜炎球菌結(jié)合疫苗、肺炎球菌結(jié)合疫苗）； 7、肝移植術(shù)后受者不可以（禁止）接種的疫苗有：減毒活疫苗，如麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗、腮腺炎疫苗、甲肝減毒活疫苗、風(fēng)疹減毒活疫苗、水痘疫苗、卡介苗、輪狀病毒疫苗、乙腦減毒活疫苗、炭疽減毒活疫苗等； 8、關(guān)于新冠疫苗，需要選擇滅活疫苗，說明書沒有將免疫抑制人群列為禁忌。但是免疫缺陷下，疫苗接種成功率會打折扣，各個接種地點可能會有更細(xì)的要求。如果經(jīng)常外出，接種點也愿意給予接種，可以打。不是高危人群，做好防護(hù)即可。

膽道癌(Biliary tract cancer BTC）起源于膽道上皮細(xì)胞，是肝膽系統(tǒng)的第二大常見惡性腫瘤。由于多數(shù)患者被確診時病情已發(fā)展至晚期，因此膽道惡性腫瘤預(yù)后極差，且近年來發(fā)病率逐漸增高。吉西他濱作為一線化療藥物持續(xù)了十幾年，直到被順鉑/吉西他濱聯(lián)用取代。但一線化療進(jìn)展耐藥后，膽管癌患者多數(shù)沒有更好的治療選擇，病情經(jīng)常迅速惡化，最近靶向及免疫治療火熱發(fā)展起來，為膽管癌患者提供了新的治療方案，下面給大家介紹一下靶向治療及免疫治療研究，希望能為廣大患者提供參考。 膽管癌的靶向治療 1. FGFR靶點 成纖維細(xì)胞生長因子及其受體（FGFR）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和增殖，介導(dǎo)關(guān)鍵的生理功能。FGFR信號通路異常與多種腫瘤的發(fā)發(fā)展、抗癌治療的耐藥產(chǎn)生等有關(guān)聯(lián)，目前膽管癌FGFR抑制劑研究主要有以下幾個方面： （1）infigratinib，疾病控制率83.6%！ Infigratinib是一種口服給藥的選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2018年ESMO大會公布了一項II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出高疾病控制率和可控的不良反應(yīng)。 這項試驗共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DCR為83.6% (95% CI,72.5%-91.5%)，中位PFS為6.8個月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個月(95% CI, 9.9-16.6)！ （2）Pemigatinib，疾病控制率85%！ Pemigatinib是針對FGFR1，2和3的口服小分子抑制劑，其相關(guān)臨床前數(shù)據(jù)體現(xiàn)了針對發(fā)生FGFR基因變異的瘤種的優(yōu)異療效和安全性。Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期臨床研究——FIGHT-202的最新數(shù)據(jù)。 試驗將招募的患者分成三組，隊列A（FGFR2基因易位，47例患者），隊列B（其他FGF / FGFR遺傳改變，22例患者）和隊列C（無FGF / FGFR遺傳改變，18例患者）。隊列A患者的總反應(yīng)率（ORR）為40％，其中19例（40％）患者部分緩解，21例（45％）患者病情穩(wěn)定（SD）；綜合疾病控制率（DCR）為85％（40/47）；此外，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.2個月，中位總生存期（OS）為15.8個月。隊列B患者的疾病控制率為46%，中位PFS為2.1個月，中位OS為6.8個月；隊列C患者的疾病控制率為22%，中位PFS為1.68個月，中位OS為4.0個月。 這兩個藥均是口服的FGFR抑制劑，并對FGFR1/2/3具有選擇性。且都具有類似的不良反應(yīng)癥狀，包括疲勞、高磷酸鹽血癥、粘膜炎、胃腸道不適和關(guān)節(jié)痛，疾病控制率都很高，是可以嘗試在臨床上應(yīng)用并獲益的。 2. 瑞戈非尼助力膽管癌，6個月總生存率達(dá)50.9% 瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，主要抑制靶向受體酪氨酸激酶(RTKs)，以及腫瘤細(xì)胞增殖/生存信號通路激酶(RAS/RAF/MEK/ERK)。 該研究入組了39例之前至少接受過一次全身系統(tǒng)治療的患者。其中20個病人為一線治療后疾病進(jìn)展，12個病人為二線治療后疾病進(jìn)展。結(jié)果標(biāo)明：6個月OS為50.9%，12個月OS為35%，18個月OS為35%。中值PFS為3.7個月，中值OS為9.9個月。DCR為62.4%。總體毒性分布為3/4 AE, 71.8%。最常見的不良反應(yīng)是疲勞(56.4%)和高血壓(53.8%)。 3. 雷莫蘆單抗，疾病控制率44% 雷莫盧單抗作為VEGFR2抗體抑制腫瘤血管生成，目前在肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌都有臨床研究結(jié)果。此次開展的2期研究探討雷莫盧單抗在經(jīng)治晚期膽管癌的有效率。42例入組患者接受了8 mg/kg q2w的治療。在34例可評價療效的患者中，ORR為0，DCR為44%。PFS為2.73個月，OS為6.31個月。13%的患者PFS延長＞24周?？梢钥闯隼啄R單抗在難治膽管癌治療中仍可進(jìn)一步探索。 4. 阿帕替尼？研究仍在進(jìn)行！ 湖南省人民醫(yī)院的段華新教授回顧性分析了阿帕替尼治療晚期膽管癌患者的安全性和療效。該研究納入12例晚期BTC患者，給予阿帕替尼（500 mg/天）伴或不伴其他抗腫瘤治療作為一線或后線治療。隨訪至2018年3月間，共納入12例患者，其中5例接受阿帕替尼作為一線治療，7例后線治療，2例失訪。中位OS 6.6個月，中位PFS 4.7個月，3例PR，6例SD，ORR 27.3％，DCR 81.8％。3個月和6個月存活率分別為9/10和6/10，9個月和1年生存率分別為4/10和1/10。最常見不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉和手足綜合征沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)死亡，這項回顧性研究表明，阿帕替尼在晚期膽道癌患者中DCR和ORR結(jié)果比較可觀，且安全性良好，但還需更多的試驗來證明其療效。 5. MEK抑制劑 （1）Binimetinib，疾病控制率76.5% RAS/RAF/MEK/ERK信號通路會在20%-40%的膽管癌中異常激活。binimetinib (MEK162)是一種MEK抑制劑，且與氟尿嘧啶類具有協(xié)同抗癌作用。因此研究者開展了該研究，結(jié)果顯示：34例患者中，6例患者（17.6%）達(dá)到PR，20例患者（58.8%）達(dá)到SD。ORR為17.6%，DCR為76.5%。中位PFS是3.9個月。OS為8.0個月。3個月的PFS率為61.3%。 在標(biāo)志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信號通路異常激活的患者表現(xiàn)出更長的PFS（5.4月：2.6月，P=0.031）及OS（10.8:5.3月，P=0.011）。主要不良反應(yīng)為可控的貧血和乏力。該治療方案在膽管癌中表現(xiàn)出有效的治療療效，特別是在RAS/RAF/MEK/ERK信號通路異常激活的膽管癌患者中。 （2）新方案！達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，有效率41% BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合在BRFA V600E突變的甲狀腺未分化癌、黑色素瘤和肺癌中已經(jīng)被證實是有效的。據(jù)報道，膽管癌患者中BRAF V600E的突變概率在0~20%，在ROAR試驗中，評估了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(D)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(T)對BRAF V600E突變的膽管癌患者治療的療效性和安全性。 該研究納入了33名膽管癌患者，其中有30名（91%）患者檢測到BRAF V600E突變，78%的患者先前至少接受2次系統(tǒng)治療。最終32名患者被評估，研究者評估的ORR為41%(13/32;95% CI 24~59)。mPFS為7.2個月(95% CI 4.6~10.1個月)，mOS為11.3個月(95% CI 7.3~17.6個月)。在≥3名患者中發(fā)生了3/4級不良反應(yīng)事件，包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(n=3,9%)和白細(xì)胞數(shù)減少(n=3,9%)。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在膽管癌患者中顯示出了有前景的療效，并具有良好的安全性。 膽管癌的免疫治療 1. KEYNOTE-028: 派姆單抗，有效率為17.3% KEYNOTE-028試驗旨在評估Pembrolizumab（派姆單抗）在晚期膽管癌患者中的抗腫瘤活性及安全性。該研究共有89名膽管癌患者篩查PD-L1表達(dá),其中37名(41.6%)陽性，最后納入了24名患者，其中膽管癌患者20名，4名膽囊癌。結(jié)果表明：4例達(dá)到PR,4例達(dá)到SD,12例達(dá)到PD,3例未評估，0RR為17.4% (95% CI, 5.0–38.8)，數(shù)據(jù)截止時中位療效持續(xù)時間還未達(dá)到。66.7%的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，但都在可控范圍內(nèi),主要表現(xiàn)在發(fā)熱、惡心和瘙癢。該研究表現(xiàn)出了派姆單抗?jié)撛诘目鼓[瘤活性，并由良好的安全性。 2. 樂伐替尼聯(lián)合PD1，控制率達(dá)93%！ 在美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤年會上，發(fā)表了一項樂伐替尼聯(lián)合PD1治療肝內(nèi)膽管癌的研究。該研究一共入組了14位標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期難治性肝內(nèi)膽管癌患者，10位患者接受Keytruda（派姆單抗）聯(lián)合樂伐替尼治療，4位患者接受Opdivo（納武單抗）聯(lián)合樂伐替尼治療，結(jié)果顯示：3位患者腫瘤明顯縮小，有效率21.4%；11位患者腫瘤穩(wěn)定，總的疾病控制率為93%。腫瘤明顯縮小以及腫瘤穩(wěn)定超過5個月的患者，占比64.3%。值得注意的是，這群患者的中位年齡是49歲，一半的患者體能狀態(tài)較好，另外一半患者體能評分是2-3分（傳統(tǒng)化療藥、甚至靶向藥的臨床試驗，都不太會允許類似的患者入組，因為這類患者已經(jīng)臨近疾病的終末期），但仍取得了不錯的療效，這為晚期肝癌患者提供了新方向。 3. SHR-1210聯(lián)合GEMOX，有效率54%，疾病控制率100% SHR-1210是由我國江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的一個多靶點的免疫檢查點抑制劑，GEMOX是經(jīng)典的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案。2018年CSCO會上，陳曉峰教授和束永前教授對GEMOX聯(lián)合SHR1210一線治療晚期膽道惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)行了匯報。 目前已入組20例，其中13例已進(jìn)行了初次影像學(xué)評價，得PR達(dá)54%，SD達(dá)46%，DCR達(dá)100%。較多見的不良反應(yīng)有皮膚血管瘤（75%）、發(fā)熱（75%，頻率比單用化療或免疫多）。3級及以上AE有感染、乏力、皮疹、皮膚血管瘤、血細(xì)胞減少（白細(xì)胞和粒細(xì)胞）、轉(zhuǎn)氨酶升高及甲減。因毒性而減低化療藥物劑量（沒減PD1單抗）的患者有6例（30%），這種聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較大，出現(xiàn)不耐受的患者偏多。 4. FDA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認(rèn)定 M7824是一種研究性雙功能免疫療法，設(shè)計為將TGF-β捕獲與抗PD-L1機(jī)制結(jié)合在一種融合蛋白中。M7824旨在聯(lián)合共定位阻斷兩種免疫抑制通路——靶向兩種通路，通過潛在恢復(fù)和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來控制腫瘤生長。 M7824治療膽管癌的最初數(shù)據(jù)在10月的ESMO大會上進(jìn)行了介紹，證明了該療法在接受鉑類一線治療后病情依然發(fā)展的亞洲患者中的臨床活性。通過IRC評估，全部30名患者的客觀緩解率（ORR）為20％，并且在PD-L1水平上觀察到對治療的響應(yīng)，響應(yīng)持續(xù)時間為8.3個月至13.9個月以上。10名患者（33.3％）出現(xiàn)3級或更高級治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見的3級TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）?；谶@項試驗，美國食品與藥物管理局 （FDA）授予M7824治療膽管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤兒藥資格認(rèn)定，這是M7824獲得的首個監(jiān)管資格認(rèn)定。 靶向治療的研究開展得如火如荼，免疫治療也不遑多讓。目前，順鉑/吉西他濱是膽管癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，但還沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，但是科學(xué)研究一直都在進(jìn)行，一切都值得嘗試！

臨床學(xué)術(shù)交流貼Glisson肝蒂、背側(cè)入路、肝靜脈優(yōu)先是腹腔鏡解剖性肝切除的良好手術(shù)路徑。適宜左半肝、右半肝、右后葉、右前葉、S7肝切除?？茖W(xué)依據(jù)如下：1、腔鏡下放大視野適宜Glisson肝蒂：打開第一肝門；2、肝靜脈優(yōu)先：解剖依據(jù)；貫通第一肝門和第二肝門；3、背側(cè)入路肝實質(zhì)離斷：腔鏡視角適宜；肝臟是右側(cè)優(yōu)勢器官，適宜主刀左側(cè)位操作。