中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

簡(jiǎn)稱: 湘雅醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 多系統(tǒng)萎縮
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眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)帕金森病和多系統(tǒng)萎縮的鑒別診斷價(jià)值摘要簡(jiǎn)介:帕金森病的臨床診斷仍具有挑戰(zhàn)性,多系統(tǒng)萎縮(MSA)的診斷生物標(biāo)志物稀缺。本研究旨在探討聯(lián)合眼動(dòng)測(cè)試對(duì)帕金森病(PD)患者和MSA患者的診斷價(jià)值。方法:我們招募了96名PD患者、33名MSA患者(18名患有MSA-P和15名患有MSA-C)和40名健康對(duì)照者,并測(cè)量了他們的水平眼球運(yùn)動(dòng)。定性分析了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)的多步模式、反射性掃視的眼距過短/過長(zhǎng)、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)(SPM)中的異常掃視、凝視誘發(fā)的眼球震顫和凝視保持測(cè)試中的方波抽搐。還定量分析了反射性掃視參數(shù)和SPM增益。結(jié)果:MGS測(cè)試顯示,與對(duì)照組相比,兩種診斷的患者多步模式的發(fā)生率顯著較高(PD、MSA和對(duì)照組分別為68.6%、65.2%和2.5%,p<.05)。反射性掃視測(cè)試顯示,MSA患者的異常掃視發(fā)生率(63.6%,包括眼位過低和眼位過高)顯著高于PD患者和對(duì)照組(分別為33.3%、7.5%,眼位過低)(p<.05)。SPM測(cè)試顯示,PD患者的增益輕度下降,其中28.1%的患者出現(xiàn)“掃視干擾”;MSA患者的增益顯著下降,51.5%的患者出現(xiàn)“追趕性掃視”(p<.05)。只有MSA患者在凝視保持測(cè)試中表現(xiàn)出凝視誘發(fā)眼球震顫(24.2%)和方波抽搐(6.1%)(p<.05)。結(jié)論:一組眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試可能有助于區(qū)分PD和MSA。掃視眼球運(yùn)動(dòng)中同時(shí)存在眼距過短和眼距過高、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)增益受損和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持測(cè)試中的方波抽搐以及MGS中的多步模式可能為MSA的診斷提供線索。1引言PD的臨床診斷主要依據(jù)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和姿勢(shì)反射喪失等主要體征的組合(Postuma等人,2015年)。相比之下,多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者的診斷和治療,尤其是在患病的最初幾年內(nèi),在臨床上具有挑戰(zhàn)性。MSA的特點(diǎn)是明顯的帕金森病,還有其他特征,包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早期自主神經(jīng)功能障礙和錐體束征。目前,區(qū)分MSA和PD的常用方法是等待觀察病情進(jìn)展,MSA的進(jìn)展速度比PD更快。此外,小腦癥狀和體征的存在支持MSA的診斷。一些實(shí)驗(yàn)室檢查可能為PD和MSA提供鑒別診斷線索,例如成像技術(shù)、基因檢測(cè)和生物標(biāo)志物測(cè)量。此外,睡眠障礙、神經(jīng)行為癥狀、嗅覺障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)等檢查也有助于疾病的診斷(Waragaietal,2013)。然而,MSA的診斷生物標(biāo)志物較少,尤其是在早期階段(Fanciullietal,2019)。最近,眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)估憑借其非侵入性優(yōu)勢(shì),為了解某些神經(jīng)退行性疾病的潛在神經(jīng)機(jī)制提供了見解,并被視為帕金森病的潛在診斷生物標(biāo)志物(Anderson等人,2008年;Anderson和MacAskill,2013年;Gorges等人,2014年;Pinkhardt和Kassubek,2011年;Termsarasab等人,2015年;White等人,1983年)。特別是,小腦眼球運(yùn)動(dòng)異常的發(fā)現(xiàn),例如定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫、斜視偏差和宏方波抽搐,強(qiáng)烈指向MSA而非PD,即使在疾病早期也可以通過床邊臨床檢查檢測(cè)到(Anderson等人,2008年)。視頻眼科檢查(VOG)可以進(jìn)一步促進(jìn)精確和準(zhǔn)確的眼球運(yùn)動(dòng)記錄,并在計(jì)算機(jī)控制模式下量化眼球運(yùn)動(dòng)記錄,使其成為一種比床邊臨床檢查更敏感的檢測(cè)細(xì)微眼球運(yùn)動(dòng)病變的檢查。在PD患者中發(fā)現(xiàn)了掃視病變,例如輕度掃視運(yùn)動(dòng)不足、反射性掃視中的多個(gè)掃視步驟模式以及SPM增益略有下降(Anderson等人,2008年;Anderson和MacAskill,2013年;Gorges等人,2014年;Termsarasab等人,2015年;White等人,1983年)。另一方面,在MSA患者中,最近的研究報(bào)告了輕度至中度的掃視眼位過低和/或眼位過高,以及SPM增益輕度至中度降低、定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫以及宏觀方波抽搐(Anderson等人,2008年;Anderson和MacAskill,2013年;Pinkhardt和Kassubek,2011年;Pinkhardt等人,2009年)。Kimmig等人和Blekher等人報(bào)告了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)中的多步模式,這是PD患者與正常對(duì)照組相比的一個(gè)獨(dú)特現(xiàn)象(Blekher等人,2009年;Kimmig等人,2002年)。然而,多步模式是否是PD所特有的仍有待闡明。除了掃視測(cè)試外,平滑追蹤測(cè)試也在PD和MSA患者中進(jìn)行了檢查,PD患者表現(xiàn)出反復(fù)穿插的“預(yù)期掃視”或疊加“掃視侵入”(Gorges等人,2013;Gorges等人,2014;Pinkhardt等人,2008;Pinkhardt和Kassubek,2011);而MSA患者在掃視中也表現(xiàn)出“多個(gè)小步伐”,SPM被描述為必需的“追趕掃視”(Anderson等人,2008;Pinkhardt等人,2009)。此外,以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型(MSA-C)的患者通常表現(xiàn)為小腦眼部體征,例如凝視誘發(fā)性眼球震顫、位置性下跳性眼球震顫和反跳性眼球震顫,而以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型(MSA-P)的患者則表現(xiàn)為方波抽動(dòng)增加(Anderson&MacAskill,2013)。到目前為止,大多數(shù)既往研究?jī)H檢測(cè)了反射性掃視和/或平滑追蹤測(cè)試、凝視保持測(cè)試,而關(guān)于一組不同的眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試(包括MGS)是否可以提高鑒別PD與MSA的診斷效率的研究有限(Anderson等,2008;Pinkhardt等,2009)。在此,我們旨在探討眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試組合在PD和MSA患者中的潛在價(jià)值。2材料與方法2.1對(duì)象和臨床評(píng)估本回顧性研究的所有參與者均來自2018.06至2019.12期間在北京大學(xué)第一醫(yī)院運(yùn)動(dòng)障礙門診就診的病例。樣本包括(1)特發(fā)性PD患者(n=96);(2)MSA患者(n=33,其中18例MSA-P,15例MSA-C);(3)健康個(gè)體(健康對(duì)照,n=40)。三位運(yùn)動(dòng)障礙神經(jīng)科醫(yī)生(ZXW、JC、WS)根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)和MSA診斷共識(shí)聲明(Gilman等,2008;Postuma等,2015)進(jìn)行診斷。我們收集了所有參與者的臨床資料,包括發(fā)病年齡、病程、發(fā)病癥狀和并發(fā)癥。使用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì),2003)對(duì)PD患者進(jìn)行評(píng)估。健康對(duì)照者均未服用與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的疾病藥物,也未出現(xiàn)任何其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和體征,沒有藥物濫用或依賴,也沒有根據(jù)DSM-V標(biāo)準(zhǔn)患有任何精神疾病、前庭系統(tǒng)疾病或白內(nèi)障。使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)估認(rèn)知功能。無法配合完成眼動(dòng)測(cè)試或眼動(dòng)數(shù)據(jù)質(zhì)量差的嚴(yán)重癡呆患者被排除在外。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究參與者均已獲得并簽署了書面知情同意書。PD受試者、MSA受試者和對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征如表1所示。大多數(shù)PD參與者受到輕度至中度影響,平均H&Y為1.72±0.78(范圍1-4)。所有參與者均未同時(shí)患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重精神障礙(即躁郁癥、精神分裂癥)或酗酒或吸毒史(Association,2013)。所有參與者的視力均正常或已矯正,且未報(bào)告與眼睛相關(guān)的重大不適。95%的PD患者正在服用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾??;他們被指示繼續(xù)服藥。MSA患者在需要時(shí)接受適當(dāng)?shù)闹委煛1?.?三個(gè)研究組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征縮寫:F,女性;HC,健康對(duì)照者;M,男性;MMSE,最低限度精神狀態(tài)檢查;MSA,多系統(tǒng)萎縮;PD,帕金森病;UPDRS,統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表。p<.052.2記錄使用雙目EyeLink系統(tǒng)(寶潤(rùn)通研究有限公司,中國)進(jìn)行視頻眼動(dòng)記錄。測(cè)量在我們專用的眼動(dòng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。所有參與者都舒適地坐在黑色半圓柱屏幕的中心(眼睛到屏幕的距離約為120厘米)。受試者需要保持頭部靜止,同時(shí)根據(jù)指示移動(dòng)眼睛。所有任務(wù)都在暗室中進(jìn)行測(cè)試。屏幕上的目標(biāo)是紅色LED燈。眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試在30分鐘內(nèi)完成。2.2.1測(cè)試程序我們按固定順序執(zhí)行四項(xiàng)眼動(dòng)任務(wù)。任務(wù)開始時(shí)校準(zhǔn)設(shè)備。每項(xiàng)任務(wù)之前,考官都會(huì)口頭指導(dǎo)參與者并完成練習(xí)演示以確保參與者正確理解口頭指示。MGS:指示參與者注視中心點(diǎn)2秒,然后同時(shí)呈現(xiàn)水平外圍刺激(“目標(biāo)”)3秒。參與者需要保持對(duì)中心點(diǎn)的注視直到目標(biāo)關(guān)閉,并且參與者需要繼續(xù)注視中心點(diǎn),中心點(diǎn)會(huì)在2秒延遲后關(guān)閉。當(dāng)中心點(diǎn)消失時(shí),參與者需要立即向記住的目標(biāo)位置掃視并注視記憶的位置3秒。當(dāng)中心點(diǎn)重新出現(xiàn)時(shí),參與者需要將目光固定在中心點(diǎn)上進(jìn)行下一個(gè)測(cè)試(圖S1)。目標(biāo)位于屏幕上的±15°、±20°和±25°處,每個(gè)位置重復(fù)測(cè)試五次。反射性掃視:要求參與者注視中心點(diǎn)(0°)。主要目標(biāo)與外圍LED的照明同時(shí)熄滅。水平LED的時(shí)間(1.0-1.5秒)和位置(±5°、±10°、±15°、±20°、±25°和±30°的2次)隨機(jī)出現(xiàn)在屏幕上。指示參與者盡可能快地視覺跟蹤目標(biāo)光,以便每個(gè)目標(biāo)步驟都與前一步一起進(jìn)行。SPM:要求參與者平穩(wěn)地注視正弦移動(dòng)的目標(biāo)。目標(biāo)以0.2Hz(6個(gè)周期=30秒)的頻率在水平方向(幅度±15°)移動(dòng)。凝視保持測(cè)試:要求參與者注視中心位置的目標(biāo),然后以水平方向±15°的偏心率注視,每個(gè)位置注視10秒。2.2.2眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)量反射性掃視:被試完成測(cè)試程序后,進(jìn)行交互式計(jì)算機(jī)分析,量化反射性掃視任務(wù)的主要掃視測(cè)量值。對(duì)每個(gè)掃視角度的潛伏期(目標(biāo)呈現(xiàn)和掃視開始之間的間隔)、峰值速度和準(zhǔn)確度/增益(掃視幅度與目標(biāo)幅度的比率)進(jìn)行量化(Blekher等人,2009;R.JohnLeigh,2015)。SPM:計(jì)算機(jī)分別計(jì)算左右方向的SPM(眼球速度/目標(biāo)速度)增益,即每個(gè)方向各自半周期值的平均值(圖S2)(R.JohnLeigh,2015)。增益為1.0表示實(shí)際眼球運(yùn)動(dòng)與移動(dòng)目標(biāo)完全一致。定性測(cè)量反射性掃視中的眼位過低/眼位過高和掃視干擾:定義為準(zhǔn)確度降低或增加10%的幅度(Gorges等人,2013;R.JohnLeigh,2015)。MGS中的多步模式:計(jì)算了參與者至少有一次凝視轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,該凝視轉(zhuǎn)移由3次或更多次朝同一方向進(jìn)行的掃視組成,并且記憶掃視中眼動(dòng)記錄的曲線轉(zhuǎn)動(dòng)角度為90°(經(jīng)典的“多步模式”)(Blekher等人,2009)。不必要的掃視被定義為MGS中不需要的反射性掃視或在觀察到指令之前的高級(jí)掃視。SPM中的預(yù)期掃視、追趕性掃視和掃視干擾。預(yù)期性掃視:在SPM中預(yù)測(cè)未來的目標(biāo)位置。追趕性掃視:掃視通??梢约m正有缺陷的SPM。掃視干擾:不適當(dāng)?shù)膾咭曔\(yùn)動(dòng),使視線遠(yuǎn)離注視對(duì)象:幾乎標(biāo)準(zhǔn)的SPM曲線疊加掃視。(Gorges等人,2013年;Gorges等人,2014年;R.JohnLeigh,2015年;Pinkhardt等人,2009年)。凝視誘發(fā)性眼球震顫、方波抽搐、凝視保持測(cè)試中的宏觀方波抽搐:當(dāng)凝視偏向右側(cè)或左側(cè)時(shí),會(huì)出現(xiàn)凝視誘發(fā)性眼球震顫。方波抽搐:成對(duì)的小水平掃視(通常<2°),將視線從目標(biāo)移開,然后在200毫秒內(nèi)返回;通常以一系列方式發(fā)生。宏觀方波急動(dòng):大范圍(5-15°)掃視侵入,使視線從目標(biāo)移開并在70-150毫秒內(nèi)返回。(R.JohnLeigh,2015年)。2.3?統(tǒng)計(jì)分析對(duì)于偏態(tài)變量(例如患者病程),反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和速度以及SPM增益以平均值(SD)或中位數(shù)[四分位距(IQR)]表示。使用方差分析(ANOVA)比較上述數(shù)據(jù)的平均水平,如果存在顯著差異,則比較每?jī)山M的參數(shù)。卡方檢驗(yàn)用于評(píng)估不同疾病對(duì)分類變量分布的差異(例如,多步模式的發(fā)生率、SPM中的異常掃視)。計(jì)算了從PD到MSA的組合眼動(dòng)診斷靈敏度和特異性。p值<.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3?結(jié)果3.1?記憶引導(dǎo)掃視(MGS)多步模式的發(fā)生率在PD患者中為68.6%(66/96),MSA患者為65.2%(15/23,MSA-P患者為14;表2),在健康對(duì)照者中為2.5%(1/40)(圖1)。PD與對(duì)照者之間以及MSA與對(duì)照者之間均存在顯著差異(χ2=51.62,p=.001)。然而,PD與MSA之間沒有顯著差異(χ2=0.11,p=.74)。圖1.記憶引導(dǎo)掃視中的多步模式。(a)一名64歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)完全正常。目標(biāo)位于水平右側(cè)20°。黑線為目標(biāo)參考曲線,彩線為實(shí)際眼球運(yùn)動(dòng)。(b)一名38歲的男性健康對(duì)照者表現(xiàn)出多步模式。(c)一名64歲的女性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視到中心目標(biāo)時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(d)一名61歲的女性PD患者(H&Y1)不僅在掃視到記憶目標(biāo)時(shí)表現(xiàn)出多步模式,而且在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視到中心目標(biāo)時(shí)也表現(xiàn)出多步模式。(e)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)出多步模式和不必要的掃視。(f)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時(shí)向中心目標(biāo)掃視時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(g)一名64歲的男性PD患者(H&Y2)在向記憶目標(biāo)掃視時(shí)表現(xiàn)出多步模式。(h)一名51歲的女性MSA患者在MGS中表現(xiàn)出典型的多步模式。(i)一名59歲的女性MSA患者在任務(wù)中表現(xiàn)出眼球過大。(j)一名47歲的女性MSA表現(xiàn)出眼球過大和多步模式。(k)一名64歲的女性MSA患者表現(xiàn)出非典型的多步模式,多步角度小于90°(粗箭頭)。并且在任務(wù)結(jié)束時(shí)可以看到掃視錯(cuò)誤,掃視方向與記憶方向相反。多步模式:實(shí)線箭頭,眼球過大:虛線箭頭PD和MSA患者均能完成MGS測(cè)試。在PD患者的單次MGS試驗(yàn)中,不僅在掃視記憶目標(biāo)時(shí)出現(xiàn)多步模式,而且在任務(wù)結(jié)束時(shí)掃視中心目標(biāo)時(shí)也出現(xiàn)多步模式。MSA患者在MGS檢查中也可出現(xiàn)典型的多臺(tái)階型,另外17.4%(4/23)MSA患者M(jìn)GS可伴有眼球增高(3例MSA-C患者,1例MSA-P患者伴有小腦臨床表現(xiàn)),或多臺(tái)階型曲線轉(zhuǎn)折角度小于90°(10/23,4例MSAC患者),表現(xiàn)為非典型多臺(tái)階型,類似眼球震顫。表2.所有參與者的眼球運(yùn)動(dòng)記錄3.2反射性掃視32名PD患者(32/96,33.3%)和21名MSA患者(21/33,63.6%)出現(xiàn)反射性掃視病理,顯著高于健康對(duì)照組(3/40,7.5%;χ2=9.86p=.002,χ2=25.82,p<.001;表2)。PD患者(33.3%)和MSA患者(60.6%)可見眼球縮小,但僅MSA-C患者(15.2%)可見眼球擴(kuò)大(圖2)。圖2.所有參與者的反射性掃視。(a)一名31歲的男性健康對(duì)照組表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。黑線是目標(biāo)參考線,彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動(dòng)。(b)一名63歲的女性PD患者(H&Y1)表現(xiàn)出眼球過小。(c)一名56歲的女性MSA患者表現(xiàn)出眼球過小和眼球過大。眼球過小:實(shí)線箭頭,眼球過大:虛線箭頭比較不同組間反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和各角度速度。PD患者在+10°、?15°、±20°、±25°和±30°位置的縮短潛伏期與健康對(duì)照組相比有顯著差異(p<.05;表3)。17名PD患者(17/96,17.7%)和8名MSA患者(8/33,24.2%)出現(xiàn)掃視侵入,高于健康對(duì)照組(3/40,7.5%)(p>.05;表2)。表3.?PD、MSA和HC的反射性掃視參數(shù)3.3?SPM與健康對(duì)照組相比(眼球向左和向右方向運(yùn)動(dòng)分別為:0.79±0.10和0.76±0.10),PD患者的SPM增益略有下降(左和右:分別為:0.76±0.12和0.73±0.12),MSA患者的SPM增益降低(左和右:分別為:0.65±0.11和0.61±0.15)(表2)。MSA患者的SPM增益顯著低于PD患者(向左和向右,分別為t=?4.64,p<.001和t=?4.64,p<.001)和健康對(duì)照者(向左和向右,分別為t=?5.69,p<.001和t=?5.10,p<.001),但PD患者與健康對(duì)照者(向左和向右,t=?1.39,p=.17左=右)之間無顯著差異。43.8%的PD患者(42/96)、60.6%的MSA患者(20/33)和10.0%的健康對(duì)照者(4/10)的SPM掃視異常。28.1%的PD患者、18.2%的MSA患者(PD對(duì)比MSA,χ2=1.27,p=.35)和10.0%的健康對(duì)照者(χ2=5.27,p=.03)發(fā)現(xiàn)存在“掃視干擾”。51.5%的MSA患者和6.3%的PD患者(MSA對(duì)比PD,χ2=34.34,p<.001)出現(xiàn)“追趕性掃視”。健康對(duì)照者均未出現(xiàn)“追趕性掃視”。14.6%的PD患者、12.1%的MSA患者和5%的健康對(duì)照者(χ2=0,p=1.0)出現(xiàn)預(yù)期性掃視(表2、圖3、圖S3、圖S4)。圖3.記錄了參與者在跟蹤正弦水平目標(biāo)運(yùn)動(dòng)時(shí)的SPM。黑線是目標(biāo)參考線,彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動(dòng)。(a)一名25歲的女性健康對(duì)照者表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。(b)一名70歲的女性PD患者(H&Y3),患病時(shí)間為9年,在“預(yù)期掃視”的時(shí)間點(diǎn)之間“切換”,SPM增益略有降低。(c)一名74歲的女性PD患者(H&Y2.5),患病時(shí)間為2年,僅表現(xiàn)出“預(yù)期掃視”(長(zhǎng)箭頭)來跟蹤目標(biāo)和“掃視侵入”(短箭頭)。(d)一名47歲的女性MSA患者,患病時(shí)間為3年,表現(xiàn)出規(guī)律的“追趕性掃視”序列3.4?凝視保持試驗(yàn)與PD患者和健康對(duì)照者相比,僅MSA患者有異常的凝視誘發(fā)眼球震顫(8/33,24.2%)和方波抽搐(2/s,2/33,6.1%)(p<.05),所有受試者均未發(fā)現(xiàn)宏觀方波抽搐(表2)。3.5PD與MSA的鑒別與PD患者相比,MSA患者表現(xiàn)出眼球縮小和眼球擴(kuò)大,“追趕性掃視”的平滑追蹤運(yùn)動(dòng)增益下降,凝視誘發(fā)眼球震顫,凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐,以及MGS中的多步模式。上述異常體征對(duì)MSA與PD的診斷性能的敏感性為72.7%(24/33),特異性為98.9%(95/96)4?討論由于帕金森綜合征之間的眼球運(yùn)動(dòng)癥狀相似且有相當(dāng)大的重疊性,該領(lǐng)域的大多數(shù)權(quán)威人士認(rèn)為,僅通過眼球運(yùn)動(dòng)測(cè)試來區(qū)分PD和MSA的眼球運(yùn)動(dòng)診斷優(yōu)勢(shì)相當(dāng)有限,尤其是在早期階段(Anderson等人,2008年;Anderson和MacAskill,2013年;Pinkhardt等人,2008年)。然而,根據(jù)最近的一項(xiàng)研究(Blekher等人,2009年),多步模式被認(rèn)為是PD的潛在生物標(biāo)志物。Pinkhardt等人的研究還表明,PD和MSA之間的SPM差異足以保證將其用作區(qū)分這兩種疾病的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)樾∧X驅(qū)動(dòng)的追趕性掃視是MSA的唯一特征,而PD則不同,即使VOG表現(xiàn)為亞臨床性(Pinkhardt等人,2009)。我們的數(shù)據(jù)顯示,MGS的多步模式不僅可能發(fā)生在PD患者中,也可能發(fā)生在許多MSA患者中。然而,單獨(dú)對(duì)反射性掃視參數(shù)的定量分析并不那么明顯。盡管如此,MGS中的一系列小腦眼球運(yùn)動(dòng)特征,包括視物模糊、平滑追蹤運(yùn)動(dòng)和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)的眼球震顫、方波抽搐和多步模式,可以為區(qū)分MSA和PD提供潛在線索。良好的詳細(xì)眼球運(yùn)動(dòng)床邊臨床檢查對(duì)于檢測(cè)眼部異常非常有用。此外,與床邊臨床檢查相比,VOG可以使眼球運(yùn)動(dòng)記錄成為一種更靈敏的檢查,可以檢測(cè)出細(xì)微的眼球運(yùn)動(dòng)病理。Blekher等人報(bào)告稱,MGS任務(wù)的多步模式在區(qū)分PD患者和對(duì)照組方面表現(xiàn)出良好的靈敏度(87%)和出色的特異性(96%)(Blekher等人,2009)。然而,在我們的研究中,PD中多步模式的發(fā)生率并不高。此外,我們的研究表明,PD(68.6%)和MSA患者(65.2%)中多步模式的發(fā)生率幾乎同樣高,這表明多步模式并非PD所獨(dú)有。在PD中,多步模式的出現(xiàn)歸因于基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能網(wǎng)絡(luò)、丘腦底核(STN)或大腦功能連接的功能障礙(Gorges等,2013;Harting&Updyke,2006;Rivaud-Péchoux等,2000)。我們推斷在MSA中,可能存在與PD類似的腦病理,從而導(dǎo)致MGS的典型多步模式,因?yàn)镠alliday等曾報(bào)道,神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物可能發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)中,這是MSA病理的一部分(Halliday等,2011)。然而,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),與PD患者相比,MSA患者也表現(xiàn)出非典型特征。我們推測(cè)這可能是基底神經(jīng)節(jié)和小腦受損相互作用的結(jié)果,因?yàn)橄惹暗难芯勘砻?,小腦輸入和輸出通路的損傷也會(huì)導(dǎo)致SCA患者為了達(dá)到視覺目標(biāo)而進(jìn)行多次短潛伏期低步長(zhǎng)掃視(Kheradmand&Zee,2011;Ruckeretal,2006)。此外,MSA中不典型的多步模式可能是由于掃視控制神經(jīng)元的不匹配和與小腦相關(guān)的神經(jīng)整合器的輸出信息受損所致(Kheradmand&Zee,2011)。但在MGS任務(wù)中,患者掃視到記憶位置時(shí)沒有視覺反饋,這與SCA患者的反射性掃視不同。因此,該現(xiàn)象的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)PD患者反射性掃視檢查發(fā)現(xiàn)有輕度眼球縮小,MSA患者有輕度至中度眼球縮小和/或眼球擴(kuò)大(Anderson等,2008;Anderson&MacAskill,2013;Gorges等,2014;Pinkhardt等,2009;Termsarasab等,2015)。本研究發(fā)現(xiàn)MSA患者眼球縮小的發(fā)生率明顯高于PD患者,眼球擴(kuò)大僅發(fā)生于MSA患者,這與Gorges等報(bào)道一致(Gorges等,2014)。PD患者的眼球收縮過小可能與腦干全腦神經(jīng)元的不規(guī)則搏動(dòng)或皮層功能障礙有關(guān),而MSA患者的眼球收縮過小和眼球收縮過大則主要與小腦功能受損有關(guān)(Gorgesetal,2018;Gorgesetal,2013;R.JohnLeigh,2015)。因此與PD患者相比,眼球收縮過小和眼球收縮過大可能是MSA患者特有的眼部改變。但定量分析反射性掃視任務(wù)的參數(shù)發(fā)現(xiàn),PD患者和MSA患者的準(zhǔn)確度和速度均呈不規(guī)則變化,而PD患者與健康對(duì)照者相比,潛伏期有縮短的趨勢(shì),這與Gorgesetal,2016的結(jié)果不一致。這可能是由于反射性掃視的皮層通路主要位于頂葉,頂葉可直接向腦干發(fā)出沖動(dòng),引發(fā)眼球運(yùn)動(dòng)(Sharmaetal,2011),且本研究中的PD患者多為早期患者,因此我們推測(cè)頂葉皮層或腦干突發(fā)神經(jīng)元的功能可能存在代償性增強(qiáng),尚需進(jìn)一步研究。與之前的研究不一致的是,我們的研究還表明,PD患者的SPM測(cè)試增益略有下降,并且MSA患者的增益下降比PD和健康對(duì)照組更明顯(Anderson等人,2008年;Anderson和MacAskill,2013年;Gorges等人,2014年;Pinkhardt等人,2008年、2009年;White等人,1983年)。與文獻(xiàn)一致,PD患者反復(fù)進(jìn)行穿插的“預(yù)期掃視”和“掃視侵入”,而MSA顯示出明顯較低的增益并需要“追趕性掃視”(Gorges等人,2013年;Gorges等人,2014年;Pinkhardt等人,2009年)。根據(jù)Pinkhardt等人的研究,MSA中的掃視干預(yù)可能歸因于腦橋核和小腦蚓部和小腦絨球的病變,而PD患者在抑制SPM中的不良掃視方面存在相當(dāng)大的困難,這可能主要?dú)w因于位于背外側(cè)前額皮質(zhì)以及紋狀體投射的高級(jí)功能(Pinkhardt&Kassubek,2011;Pinkhardt等人,2009)。因此,這種差異模式似乎可以區(qū)分MSA和PD中的SPM病理,盡管詳細(xì)的病理學(xué)仍需進(jìn)一步研究。此外,考慮到本研究中部分參與者存在輕度認(rèn)知功能障礙(MMSE評(píng)分低于26),不能排除認(rèn)知功能對(duì)其眼部運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的影響,尤其是在記憶引導(dǎo)的掃視和平滑追蹤運(yùn)動(dòng)方面(Fukushima等,2013;Pierrot-Deseilligny等,2002)。凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐可能是MSA小腦功能障礙的線索。在這里,我們發(fā)現(xiàn)MSA患者中只有24.2%的凝視誘發(fā)眼球震顫和6.1%的方波抽搐,低于Anderson的結(jié)果,分別為52%和90%(Anderson等人,2008年)。我們推測(cè)我們研究中的患病時(shí)間(4年)短于Anderson的研究(6.6年)。因此,需要對(duì)眼球運(yùn)動(dòng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。在我們的研究中,PD中MGS的多步模式敏感性不如Blekher的結(jié)果。我們推測(cè)我們研究中的PD患者受到的影響為輕度至中度(H&Y1~2.592.7%),這也是觀察到的差異的原因之一。SPM中的多步模式或掃視干預(yù)等眼動(dòng)異常是否會(huì)在其他運(yùn)動(dòng)相關(guān)疾病中出現(xiàn),以及這些異常是否能很好地區(qū)分它們,目前尚不明確。另外,本研究存在以下局限性:這些眼球運(yùn)動(dòng)障礙與PD或MSA運(yùn)動(dòng)功能障礙嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)尚不明確,且未比較MSA-P和MSA-C的眼動(dòng)異常,需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。5結(jié)論我們的研究證實(shí),MSA中也可能出現(xiàn)多步模式。PD和MSA在SPM中的眼球運(yùn)動(dòng)圖上表現(xiàn)出色,在MGS中表現(xiàn)出類似的表現(xiàn)。聯(lián)合眼科檢查可作為協(xié)助PD和MSA鑒別診斷的有效手段。掃描下方二維碼下載原文:(下載論文僅用于學(xué)術(shù)交流,如有版權(quán)保護(hù)請(qǐng)聯(lián)系刪除。)