中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 精神分裂癥
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精神分裂癥的維持治療精神分裂癥第二次發(fā)作比第一次發(fā)作，對(duì)抗精神病藥的療效下降和起效滯后，復(fù)燃的持續(xù)時(shí)間延長將惡化腦的完整性，有可能引起輕度腦萎縮，說明預(yù)防復(fù)燃是很重要的。精神分裂癥的維持治療比針對(duì)目標(biāo)的間斷性治療（逐步斷藥，當(dāng)有前驅(qū)癥狀或早期警告性癥狀時(shí)，再及時(shí)早期用藥干預(yù)）能大幅降低復(fù)燃率和死亡率。薈萃分析證實(shí)，用針對(duì)目標(biāo)的間斷性治療至少6個(gè)月,是維持治療復(fù)燃率的3倍。⒈維持劑量：美國精神病學(xué)會(huì)(APA)（2004）指南推薦，第一代抗精神病藥的維持量在錐體外系反應(yīng)的閾劑量左右（意思是剛剛出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，但輕微），第二代抗精神病藥的維持量則低于錐體外系反應(yīng)閾劑量（意思是不引起錐體外系反應(yīng)）。⒉維持時(shí)間：世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFSBP）指南（2013）推薦，在首發(fā)性精神分裂癥病人的急性期過后，抗精神病藥至少維持1年，多次發(fā)作則維持2～5年，嚴(yán)重病例則維持終生。⒊長效針劑：對(duì)不堅(jiān)持或不一定堅(jiān)持服藥的病人，或情愿用長效針劑的病人，可用長效針劑維持治療。德國精神病學(xué)、心理治療和身心疾病協(xié)會(huì)（DGPPN）指南（2019）推薦，常規(guī)使用長效針劑是維持治療的一種辦法。⒋逐漸減藥的時(shí)間：德國精神病學(xué)、心理治療和身心疾病協(xié)會(huì)（DGPPN）指南（2019）指出，要花6-12周時(shí)間逐漸減量。參考文獻(xiàn)6020.GaebelW,StrickerJ,RiesbeckM.Thelong-termantipsychotictreatmentofschizophrenia:Aselectivereviewofclinicalguidelinesandclinicalcaseexample.SchizophreniaResearchxxx(xxxx)xxx.
女性精神分裂癥藥物治療的特點(diǎn)㈠女性比男性的抗精神病藥血藥濃度升高⒈原理：女性的代謝比男性慢，肝臟代謝抗精神病藥就慢，腎臟清除抗精神病藥也慢，導(dǎo)致服用同等劑量，女性的抗精神病藥血藥濃度就比男性高。即使是女性的抗精神病藥血藥濃度與男性相等，女性的多巴胺系統(tǒng)對(duì)抗精神病藥的反應(yīng)也比男性更敏感【6017】，故女性比男性易感抗精神病藥的療效、錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥。⒉高多少：Castberg等研究發(fā)現(xiàn)，在校準(zhǔn)劑量后，女性比男性的氯氮平、奧氮平和利培酮血藥濃度顯著為高（分別高出28%、26%、19%）。Hoekstra一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，在阿立哌唑和氨磺必利校準(zhǔn)劑量后，女性血藥濃度比男性顯著為高（分別高出56%和72%）。Tveito等研究發(fā)現(xiàn)，在校準(zhǔn)劑量之后，女性善思達(dá)的血藥濃度比男性高14%【6017】。但目前，只有奧氮平說明書上提醒，女性服奧氮平的劑量應(yīng)比男性為低。㈡女性的雌激素有抗精神病癥狀的作用⒈原理：（1）雌激素有抗多巴胺D2受體效應(yīng)。雌激素降低，抗D2受體效應(yīng)就降低，D2受體功能亢進(jìn)，惡化精神病癥狀；補(bǔ)充雌激素，抗D2受體效應(yīng)增強(qiáng)，減輕精神病癥狀【6017】。⒉雌激素降低期：未絕經(jīng)女性在月經(jīng)周期的低雌激素期（經(jīng)前一周或經(jīng)內(nèi)一周），傾向惡化精神病癥狀。所以，月經(jīng)前后的精神病障礙住院率是預(yù)期的1.5倍，表明雌激素降低對(duì)臨床癥狀有消極影響。絕經(jīng)后女性雌激素永久下降，惡化臨床癥狀，對(duì)長期住院和護(hù)理之家的需求更多【6017】。⒊補(bǔ)充雌激素：一項(xiàng)對(duì)7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，補(bǔ)充雌激素（包括雌二醇、軛合型雌激素、炔雌醇、戊酸雌二醇）強(qiáng)化治療精神分裂癥譜系障礙女性，對(duì)陽性和陰性癥狀量表（PANSS）的總癥狀分和陽性、陰性一般癥狀因子分療效優(yōu)于安慰劑。但長期服用雌激素有輕度增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。子宮內(nèi)膜癌的基礎(chǔ)發(fā)生率為0.634/‰（6/‰）。女性（研究未標(biāo)明絕經(jīng)與否）單服雌激素5~10年以上，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加50%，即發(fā)生率為0.951‰（約1‰）。⑴未絕經(jīng)：未絕經(jīng)女性用雌激素強(qiáng)化治療，尤其是長期治療安全性（＞10年）尚不確切。⑵絕經(jīng)后：絕經(jīng)后頭10年內(nèi)用雌激素替代治療是安全的，但長于10年，用雌激素替代治療，則子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率升至10倍以上，即發(fā)生率6.34/‰（約6‰）。⑶降低子宮內(nèi)膜癌的方法：雌激素聯(lián)合孕激素則不增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)性，不論是未絕經(jīng)還是絕經(jīng)后女性都是如此，含有雌激素和孕激素的合成性避孕藥（例如達(dá)英-35）是安全有效的選擇。因?yàn)椋捍萍に丶?dòng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的雌激素受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖，過度增殖易發(fā)生癌變；子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞中還有孕激素受體，孕激素激動(dòng)該受體，抑制癌細(xì)胞生長，故雌激素聯(lián)用孕激素就不增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)性。⒋達(dá)英-35：達(dá)英-35是含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg的復(fù)方制劑?？捎脕硌a(bǔ)充雌激素，而不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，治療低雌激素引起的精神病惡化，還可治療婦女高雄激素引起的疾病，例如多囊卵巢綜合征、痤瘡、婦女雄激素性脫發(fā)、輕型多毛癥。達(dá)英-35的用法是1片/日，可以連續(xù)服用3～6個(gè)月。達(dá)英-35有6不用：⑴不用于男性。⑵不用于有血栓史、血栓形成兆頭（短暫腦缺血發(fā)作、心絞痛、有局灶性神經(jīng)癥狀的偏頭痛）、多種血栓易感因素（例如肥胖、懶動(dòng)、吸煙）者。因?yàn)榇萍に赜性黾友L(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制是①雌激素水平過高，會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，脂肪沉積，增加動(dòng)脈粥樣硬化率，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。②雌激素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮，一氧化氮與一氧化氮受體結(jié)合，松弛血管平滑肌，擴(kuò)血管，毛細(xì)血管通透性增加，體液由血管內(nèi)向組織間隙轉(zhuǎn)移，引起組織水腫，血容量減少，血粘稠度增高，誘發(fā)靜脈血栓形成。⑶不用于嚴(yán)重肝?。阂?yàn)榇萍に匾种茦O低密度脂蛋白在肝臟內(nèi)的形成和分泌，抑制脂肪從肝臟輸出，引起脂肪肝。⑷不用于未確診的陰道出血：英-35能治療陰道出血，會(huì)掩蓋出血的原因。⑸不用于孕期：孕激素提高血容量和心輸出量，導(dǎo)致血管收縮，引起血壓升高；水鈉潴留，導(dǎo)致水腫；高血壓破壞腎小球?yàn)V過膜，蛋白經(jīng)濾過膜漏出，引起蛋白尿；持續(xù)高血壓會(huì)損傷胎盤，抑制胎兒生長，甚至早產(chǎn)。⑹不用于哺乳：雌激素能抑制催乳素分泌,減少乳汁分泌。⒌雷洛昔芬：雷洛昔芬是腦雌激素受體激動(dòng)劑。DeBoer等（2018）對(duì)9篇研究、共561例精神分裂癥譜系障礙病人做了一項(xiàng)薈萃分析，其中7篇是絕經(jīng)女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬對(duì)癥狀總嚴(yán)重度、陽性、陰性和一般癥狀因子分的改善均優(yōu)于安慰劑。雷洛昔芬的有效證據(jù)多來自絕經(jīng)女性。在未絕經(jīng)女性，雌激素強(qiáng)化的療效比雷洛昔芬更一致，她們更情愿用達(dá)英-35，雷洛昔芬僅用于不能使用達(dá)英-35的男性、嚴(yán)重肝病。雷洛昔芬的優(yōu)點(diǎn)是能在較長時(shí)間內(nèi)安全使用，不致癌，其中對(duì)絕經(jīng)女性，特別能改善癥狀嚴(yán)重度。壞處是有引起靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。?⑴不致癌：雷洛昔芬激動(dòng)腦和骨的雌激素受體，其中激動(dòng)骨的雌激素受體，可抗骨質(zhì)疏松。拮抗乳房和子宮的雌激素受體，不增加生殖系統(tǒng)癌癥的幾率。最近一項(xiàng)綜述表明，服雷洛昔芬比不服雷洛昔芬，乳癌的存活率并不降低。系統(tǒng)證據(jù)表明，雷洛昔芬不增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。⑵靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)：雷洛昔芬像所有雌激素一樣，增加靜脈血栓栓塞事件危險(xiǎn)性，年發(fā)生率0.3%，這種危險(xiǎn)性在開始用時(shí)最高，長期使用則傾向降低。㈢抗精神病藥引起的高催乳素血癥癥狀抗精神病藥引起持續(xù)性高催乳素血癥，女性比男性常見（42%～93%：18%～72%），高催乳素血癥抑制雌激素功能，引發(fā)九種癥狀，分為三組。⒈常見組⑴月經(jīng)失調(diào)：高催乳素血癥能抑制雌激素產(chǎn)生，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)（48%），甚至經(jīng)閉（連續(xù)3個(gè)月以上不來月經(jīng)）⑵交媾疼痛：雌激素刺激陰道上皮增生，抗精神病藥引起的高催乳素血癥能抑制雌激素產(chǎn)生，陰道上皮增生不足，導(dǎo)致交媾疼痛。⑶肥胖：（1）高催乳素血癥→雄激素↓→脂肪儲(chǔ)存↑，引起肥胖；（2）高催乳素血癥→雌激素↓→脂肪和糖代謝↓→肥胖。（3）高催乳素血癥→脂肪合成↑、分解↓→肥胖。（4）高催乳素血癥→促甲狀腺素↓→甲狀腺素↓→甲狀腺功能減退→粘液性水腫→體重增加。Hoekstra一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，女性用氨磺必利（引起高催乳素血癥）的體重指數(shù)比用奧氮平還高。⒉次常見組⑴抑郁心境：雌激素增加5-羥色胺能傳導(dǎo)，抗抑郁，抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，引起5-羥色胺傳導(dǎo)不足，致抑郁。⑵潮熱感：雌激素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮。一氧化氮與一氧化氮受體結(jié)合，松弛血管平滑肌，張血管；抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，引起血管擴(kuò)張功能不穩(wěn)定，表現(xiàn)陣陣潮熱。⑶骨質(zhì)疏松癥：抗精神病藥引起的高催乳素血癥長于10年的女性，因高催乳素抑制雌激素，導(dǎo)致骨密度降低32%（1/3）。⒊罕見組⑴增加心血管病：①抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，雌激素下降導(dǎo)致膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，增加冠心病發(fā)生率；②抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，雌激素降低，糖尿病率升高。糖尿病會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管硬化和狹窄，增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)；③抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，雌激素下降，血小板活性增強(qiáng)，凝血功能亢進(jìn)，促進(jìn)血栓形成，增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)。⑵增加乳癌風(fēng)險(xiǎn)：我國乳癌的終生患病率為1/20～1/30?？咕癫∷幰鸬母叽呷樗匮Y長于5年的女性，患乳癌風(fēng)險(xiǎn)增加150%，即終生患病率增至1/8～1/12。⑶頭痛和視力變化：高催乳素血癥如果出現(xiàn)頭痛和視物模糊、復(fù)視、視野缺失、失明，則可能是催乳素腺瘤增大，腦脊液回流受阻引起頭痛、催乳素腺瘤壓迫視神經(jīng)，引起視物模糊、復(fù)視、視野缺失、失明。應(yīng)查CT垂體密掃。催乳素腺瘤用溴隱亭治療，服藥原則是以最小劑量控制催乳素濃度在正常范圍內(nèi)即可。㈣降催乳素⒈添加阿立哌唑：阿立哌唑＜5mg/d對(duì)降低催乳素水平最有效，阿立哌唑＞10mg/d和阿立哌唑5～10mg/d次有效。在輔助治療期間，女性比男性的催乳素下降少25%【6017】。阿立哌唑是6%的激動(dòng)多巴胺D2受體，抵消其他抗精神病藥（如利培酮）在結(jié)節(jié)漏斗通路阻斷D2受體的效應(yīng)，降低催乳素?？墒?，在此同時(shí)，也必然抵消了中腦-邊緣通路阻斷D2受體的效應(yīng)，削弱抗精神病藥療效。這樣看來，還不如直接減少阻斷D2受體的抗精神病藥量。⒉換成阿立哌唑：Lu等對(duì)26個(gè)研究做了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將抗精神病藥換成阿立哌唑，或減少抗精神病藥量，改善該催乳素血癥的證據(jù)水平最高，而換成奧氮平或喹硫平，只有低水平證據(jù)【6017】。在實(shí)際操作中，換成阿立哌唑單用，經(jīng)常會(huì)引起精神病復(fù)發(fā)；減少抗精神病藥量到一定程度，也傾向精神病復(fù)發(fā)。下一步考慮到換藥。換成喹硫平則效果太弱，易引起精神病復(fù)發(fā)；換成奧氮平效果是夠強(qiáng)，但易引發(fā)肥胖；換成氯氮平效果最強(qiáng)，但因粒細(xì)胞缺乏和心臟病猝死的限制，僅能用于難治性精神分裂癥。⒊加用二甲雙胍：Zhu給86例（47%的女性）服氨磺必利引起的高催乳素血癥病人加用二甲雙胍，治療8周，在總樣本組和女性組分別發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的催乳素水平比安慰劑組顯著下降。另一項(xiàng)用二甲雙胍治療抗精神病藥所致高催乳素血癥的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍使患者血清催乳素水平平均降低了54.6μg/L。二甲雙胍是通過提高內(nèi)源性多巴胺能張力，改善高催乳素血癥。不過，仔細(xì)想來，既然提高了內(nèi)源性多巴胺能張力，必然也會(huì)削減抗精神病藥的抗精神病效應(yīng)。㈤雌激素誘導(dǎo)3A4酶女性的代謝比男性慢，經(jīng)過校正劑量后，許多抗精神病藥的血藥濃度都比男性為高，例如，氯氮平、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利和善思達(dá)。可是，Castberg等研究發(fā)現(xiàn)，在年輕組（＜40歲）校正劑量后，喹硫平血藥濃度在女、男性之間無顯著差異。機(jī)制雌激素升高3A4酶活性20%～30%，喹硫平經(jīng)3A4酶降解，所以雌激素加速了喹硫平的降解，降低了女性預(yù)期的喹硫平血藥濃度增高，以致與男性齊平。到80歲時(shí)，女性雌激素降低，所以在校正劑量后，女性的喹硫平血藥濃度比男性又高出33%。實(shí)際上，女性絕經(jīng)后，降低了雌激素濃度，不但升高了喹硫平血藥濃度，而且理論上還升高了經(jīng)3A4酶代謝的其他抗精神病藥血濃度，如阿立哌唑（經(jīng)2D6和3A4酶代謝）、魯拉西酮（經(jīng)3A4酶代謝）、利培酮（經(jīng)2D6和3A4酶代謝）。而永久性使用聯(lián)合性避孕藥，可使這類抗精神病藥血藥濃度不致于升高。參考文獻(xiàn)6017.BrandBA.，?WillemseEJW，?HamersIMH，etal.Evidence?BasedRecommendationsfor?the?PharmacologicalTreatmentof?Womenwith?SchizophreniaSpectrumDisorders.CurrentPsychiatryReports,2023,25:723–733.