感染性疾病科

第22屆亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）年會(huì)上公布的新版《亞太慢性乙型肝炎治療指南》（以下簡稱新版APASL指南），是在2008年版指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂的。這是今年肝病治療領(lǐng)域中的重要事件。該指南的更新標(biāo)志著人們對(duì)于慢性乙型肝炎（CHB）的認(rèn)識(shí)又進(jìn)入一個(gè)新的階段。在這4年中，CHB領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，所以指南對(duì)流行病學(xué)、免疫調(diào)節(jié)藥物、核苷（酸）類似物、特殊人群治療、核苷酸類似物應(yīng)答者的停藥、患者依從性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等許多內(nèi)容進(jìn)行了討論與更新。本文由吉林大學(xué)第一醫(yī)院副院長?？∑娼淌卺槍?duì)指南更新的部分內(nèi)容結(jié)合替比夫定（LdT）的臨床應(yīng)用進(jìn)行解讀。 替比夫定被推薦為CHB初治患者一線用藥 LdT具有強(qiáng)HBV DNA抑制、高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及停藥后持久應(yīng)答率高等特點(diǎn)，根據(jù)基線特征及早期治療應(yīng)答來管理患者可獲得更好的療效和更低的耐藥。 新版APASL指南仍然強(qiáng)調(diào)，慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要目的是持久抑制HBV復(fù)制，從而減低病毒的感染性和致病性，減輕肝臟壞死性炎癥。臨床治療的短期目標(biāo)是獲得初始應(yīng)答，即乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換和（或）HBV DNA檢測(cè)不到和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常；最終的長期治療目標(biāo)是防止肝功能失代償，減輕或阻止肝硬化和（或）肝細(xì)胞肝癌（HCC）的發(fā)生。新版APASL指南將普通干擾素（IFNα）和聚乙二醇干擾素（PegIFNα-2a）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、LdT和替諾福韋均推薦為患者初始治療的一線用藥，其中恩替卡韋和替諾福韋由于抗病毒作用強(qiáng)和耐藥率低而著重推薦。同時(shí)新指南進(jìn)一步指出，對(duì)于患者的藥物選擇要同時(shí)考慮療程、費(fèi)用、啟效時(shí)間和副作用等。從新版APASL指南的推薦意見可以看出，CHB治療藥物的選擇是一個(gè)綜合考慮的過程，而不僅僅是根據(jù)一兩個(gè)方面。而對(duì)于療程和費(fèi)用的主要決定因素是藥物的療效，即HBV DNA抑制和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況。 LdT是一種強(qiáng)效、特異抑制乙肝病毒復(fù)制的L-核苷類似物。Ⅲ期全球注冊(cè)臨床研究（GLOBE研究）結(jié)果顯示，其抑制HBV DNA復(fù)制的效能要遠(yuǎn)優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯。上市后的研究亦顯示，LdT的病毒抑制作用與恩替卡韋及替諾福韋相當(dāng)。同時(shí)，優(yōu)化治療可進(jìn)一步提高LdT的療效，降低耐藥。2303研究顯示，LdT治療24周時(shí)HBV DNA PCR<300拷貝/ml的患者，4年的病毒抑制率達(dá)88%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為66%。本屆APASL公布的EFFORT研究76周結(jié)果也顯示，對(duì)于替比夫定治療24周，HBV DNA PCR>300拷貝/ml的患者，加用阿德福韋酯后未發(fā)生耐藥。 同時(shí)根據(jù)基線選擇適合的患者，對(duì)藥物的長期療效也至關(guān)重要。如對(duì)基線HBV DNA<9 log10拷貝/ml且ALT ≥2×ULN的HBeAg陽性患者，經(jīng)過24周LdT治療，71%的患者可達(dá)到HBV DNA<300 拷貝/ml，這部分患者經(jīng)過2年LdT治療，分別有89%、52%、81%的患者實(shí)現(xiàn)了HBV DNA<300 拷貝/ml、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和ALT復(fù)常，耐藥率僅1.8%。而在基線HBV DNA<7 Log10拷貝/ml的HBeAg陰性受試者中，經(jīng)過24周LdT治療，95%的受試者可達(dá)到HBV DNA<300拷貝/ml，這部分患者經(jīng)過2年LdT治療， HBV DNA<300拷貝/ml、ALT復(fù)常和耐藥的比率分別為91%、83%和2%。 另一方面，新版APASL指南對(duì)于核苷（酸）類似物治療中的監(jiān)測(cè)和耐藥處理也給了明確的推薦意見。在病人治療過程中，患者需每3個(gè)月檢測(cè)一次ALT、HBeAg和HBV DNA。對(duì)使用阿德福韋和替諾福韋的患者要注意檢測(cè)腎功能，LdT治療中要注意有無肌力減弱的現(xiàn)象。對(duì)于阿德福韋酯耐藥的患者可加用LdT治療。而對(duì)于在LdT治療期間發(fā)生耐藥的患者，也可加用阿德福韋或者改用替諾福韋。 指南推薦口服抗病毒藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn) 患者HBV DNA檢測(cè)不到及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是獲得停藥的前提。選擇替比夫定可使更多的患者有機(jī)會(huì)達(dá)到指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)。 口服抗病毒藥物是否能停藥一直是臨床上爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。眾所周知，CHB治療是一個(gè)相對(duì)較長的過程，但這并不意味著患者必須要接受一個(gè)漫長的療程，甚至終身治療。另一方面，治療時(shí)間越長，患者的依從性越差，而依從性對(duì)藥物療效至關(guān)重要。美國學(xué)者的隊(duì)列研究顯示，近40%的病毒突破是由治療依從性差引起，而與病毒耐藥無關(guān)。治療依從性的主要決定因素包括療程和治療費(fèi)用。一項(xiàng)調(diào)研顯示，在我國僅35.6%的CHB治療患者愿意承受3年以上的治療。而大多數(shù)亞洲國家經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)，又是HBV感染的流行地區(qū)。所以在藥物的選擇上，對(duì)療程和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)要給予充分考慮。 新版APASL指南建議，對(duì)HBeAg陽性患者，當(dāng)證實(shí)至少持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測(cè)不到，可考慮停藥。對(duì)HBeAg陰性患者，治療至少持續(xù)2年，并連續(xù)3次檢測(cè)不出HBV DNA且每次間隔至少6個(gè)月，可以考慮終止治療。 在GLOBE研究中，接受LdT治療的39例患者依照方案規(guī)定（停藥標(biāo)準(zhǔn)：治療時(shí)間持續(xù)52周以上，HBV DNA<5 log10 拷貝/ml且HBeAg陰性持續(xù)24周以上）停藥，在隨后的104周的訪視中，80%的受試者維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 由上可見，LdT具有強(qiáng)效HBV DNA抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及持久的停藥后應(yīng)答率。 替比夫定被推薦為阻斷CHB母嬰傳播用藥 替比夫定是目前中國唯一批準(zhǔn)上市用于治療慢乙肝的妊娠B級(jí)口服藥物，其在阻斷母嬰傳播中具有良好療效和安全性。 育齡婦女與妊娠婦女如何選擇抗病毒藥物也是當(dāng)前的熱點(diǎn)問題。新版指南對(duì)此也進(jìn)行了更新。 新版指南建議如下：對(duì)于育齡婦女，尚未妊娠者優(yōu)先考慮基于干擾素的治療，但在干擾素治療期間不宜懷孕。妊娠需要治療的婦女可以給予妊娠B級(jí)口服藥。為了防止母嬰傳播，對(duì)于HBV DNA>2×106 IU/ml的妊娠婦女在妊娠晚期可以用LdT或替諾福韋治療。 LdT是目前中國唯一批準(zhǔn)上市用于治療CHB的妊娠B級(jí)口服藥物，中國最近的一項(xiàng)前瞻性開放研究也證實(shí)了其在阻斷母嬰傳播中的療效和安全性。該研究納入了229名HBV DNA>107拷貝/ml 、HBeAg陽性的妊娠婦女，其中135例從孕娠第20~32周開始給予每日LdT 600 mg治療，對(duì)照組的94例患者不接受抗病毒治療。治療組中43例（33%）孕婦在分娩時(shí)達(dá)到HBV DNA檢測(cè)不到（<500拷貝/ml），而對(duì)照組無人達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。在接受標(biāo)準(zhǔn)乙肝疫苗注射和乙肝免疫球蛋白注射的基礎(chǔ)上，治療組患者的新生兒發(fā)生圍生期傳播的概率為0，顯著低于對(duì)照組的8%（P=0.002）。治療組的患者及新生兒均未觀察到嚴(yán)重不良事件。 由此可見，LdT不但具有更好的阻斷母嬰轉(zhuǎn)播的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)也是一個(gè)非常安全的藥物。

自從乙肝疫苗廣泛地應(yīng)用以來，我國在控制乙肝病毒的傳播方面已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，在新生兒中的水平傳播已得到控制。通過連續(xù)數(shù)年對(duì)新生兒普遍接種乙肝疫苗，已能使學(xué)齡前兒童的表面抗原陽性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生兒的母嬰傳播方面仍存在一些問題，如何阻斷HBV的母嬰傳播，是當(dāng)前亟需解決的重要問題。 分娩過程中傳播的阻斷：出生后馬上注射HBIGHBIG 注射的時(shí)間十分關(guān)鍵，應(yīng)在出生后馬上注射，越快越好，特別是母親血中病毒較大時(shí)，更是如此。 母嬰傳播是HBV的重要傳播方式之一，主要包括4種途徑（見下表）。目前，給新生兒注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）+乙肝疫苗，是阻斷母嬰傳播的較好途徑。通用的方法是在新生兒出生后，一側(cè)三角肌注射100～200 IU的HBIG，另一側(cè)三角肌注射10 μg 乙肝疫苗，然后于1、6個(gè)月再各注射10 μg乙肝疫苗。 因?yàn)橐腋尾《局饕窃诜置溥^程中進(jìn)入新生兒體內(nèi)，如果出生后馬上注射HBIG，則HBIG進(jìn)入人體后就能馬上中和病毒。如果注射較晚，病毒就已進(jìn)入新生兒的肝臟，HBIG 就不可能再起作用了。 因此，HBIG注射的時(shí)間十分關(guān)鍵，應(yīng)在出生后馬上注射，越快越好，特別是母親血中病毒較大時(shí)，更是如此。規(guī)定在24 h內(nèi)注射的提法并不恰當(dāng)。 子宮內(nèi)傳播的阻斷： 應(yīng)用抗病毒藥效果較好 母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無定論，因此不予推薦。對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，抗病毒藥物的效果較好，但應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿決定如何應(yīng)用。 子宮內(nèi)傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于HBV子宮內(nèi)傳播，目前還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要有以下4種： （1）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+）。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)是：臍帶血較易被母血污染，外周血雖不易被污染，但仍有母血進(jìn)入新生兒體內(nèi)的可能性。也就是說，在分娩的過程中子宮強(qiáng)烈收縮，有可能把母血擠壓到新生兒體內(nèi)。在這種情況下，新生兒出生后馬上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生時(shí)嬰兒外周血HBsAg（+）作為子宮內(nèi)傳播的標(biāo)準(zhǔn)是不恰當(dāng)?shù)摹?（2）出生時(shí)，新生兒臍帶血或外周血HBsAg（+），1個(gè)月后復(fù)查仍陽性。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)同樣不能完全除外母血在分娩過程中混入的可能。 （3）新生兒出生后經(jīng)過正規(guī)的HBIG及乙肝疫苗預(yù)防后，至6個(gè)月仍HBsAg（+）者。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比較恰當(dāng)，因?yàn)槌錾蠼?jīng)過正規(guī)預(yù)防，就排除了出生時(shí)被感染的可能性。 （4）胎兒的肝臟組織中HBV DNA（+）。這可以確診，但新生兒的肝臟很難得到，引產(chǎn)的胎兒肝臟雖可得到，但只能作為研究應(yīng)用。 對(duì)于HBV在子宮內(nèi)傳播的頻率，各家報(bào)告不一，差異很大?？偟目磥碇饕c母親血中HBV DNA的濃度密切相關(guān)。 子宮內(nèi)傳播的時(shí)間及途徑 HBV在子宮內(nèi)傳播的時(shí)間極其重要，因?yàn)檫@與進(jìn)行阻斷的時(shí)間有關(guān)。目前看來，子宮內(nèi)傳播主要發(fā)生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不過可能性較小而已。 閆永平等報(bào)告胎盤HBV感染率：妊娠早期為4.2%（1/24），中期為16.7%（1/6），晚期為44.6%（45/101）；胎兒感染率：中期為（引產(chǎn)）1/6，新生兒為7.92%（8/101）。胎盤感染與胎兒感染的關(guān)系：胎盤感染者6/45有宮內(nèi)感染，胎盤未感染者2/56有宮內(nèi)感染。引產(chǎn)胎兒研究胎肝存在HBV DNA的胎齡大多在28周以后。這說明，胎兒感染主要是通過胎盤感染（胎盤先感染，然后感染胎兒），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎兒也可能受染，而且胎盤未感染者，胎兒也可能受感染。 安平等研究了母親HBsAg（+）母親引產(chǎn)胎兒肝臟中HBV DNA的情況發(fā)現(xiàn)：1例游離復(fù)制型的胎齡為15周，3例整合型分別為17、24與28周。這說明自妊娠第15周開始，胎兒即可受染。15周以前胎兒的情況不明。這是因?yàn)?5周以前的胎兒均為流產(chǎn)（刮宮）胎兒，無法獲取肝臟。 子宮內(nèi)傳播的阻斷方法，目前主要有兩種辦法： 母親注射HBIG 一般主張于妊娠最后3個(gè)月（一般由妊娠第28周開始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生兒出生后按常規(guī)進(jìn)行HBIG+乙肝疫苗預(yù)防。甚至有人還認(rèn)為，母親注射 HBIG有可能減低血清中的HBV DNA的量。 但是，很多學(xué)者對(duì)此表示懷疑，主要是因?yàn)椋阂话懵訦BV 感染者血液中的HBsAg實(shí)在太多，僅僅注射3針200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事實(shí)上，也有不少認(rèn)為HBIG無效的報(bào)告。 總之，雖然目前關(guān)于母親注射HBIG對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是否有效尚無定論，但如果注射HBIG后不能確切地降低母親血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷貝/ml）或另有其他機(jī)制，則此方法不值得推薦。 因此，臨床醫(yī)生在觀察療效的同時(shí)，也要觀察注射HBIG前后母親血中 HBV DNA的變化或研究其他機(jī)制，以便最后確定其是否確有療效。 母親應(yīng)用抗病毒藥物 抗病毒藥物中，干擾素類對(duì)胎兒有不利影響，故不應(yīng)應(yīng)用。核苷（酸）類似物中，阿德福韋酯及恩特卡韋對(duì)動(dòng)物胎兒有致畸作用，也不能應(yīng)用。拉米夫定雖對(duì)動(dòng)物胎兒有不利影響，但大量臨床材料證明，它對(duì)人類胎兒是安全的。替比夫定對(duì)動(dòng)物胎兒無致畸作用，小量臨床材料也證明對(duì)人類胎兒也是安全的。替諾福韋對(duì)動(dòng)物胎兒無致畸作用，大量臨床材料也證明對(duì)人類胎兒也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替諾福韋均可用于HBV的母嬰傳播的阻斷。 研究顯示，拉米夫定和替諾福韋在妊娠期使用，其新生兒畸型的發(fā)生率均不高于一般新生兒的致畸發(fā)生率，故均可用于HBV母嬰傳播的阻斷。其阻斷效果因用藥時(shí)間及母親血中HBV DNA量的不同而有所差異。 總之，對(duì)于慢性HBV攜帶者而言，其妊娠一方面應(yīng)根據(jù)其血中HBV DNA的高低決定抗病毒藥物的應(yīng)用和時(shí)間，如<104拷貝/ml者可不用（為慎重，也可在妊娠晚期應(yīng)用），HBV DNA很高者（>108拷貝/ml）者，必須應(yīng)用拉米夫定或替比夫定，而且越早應(yīng)用越好（最好在妊娠開始前即開始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕），對(duì)于HBV DNA中等量者，也必須應(yīng)用，再根據(jù)HBV DNA量的高低，可以選擇在妊娠早期、中期（4個(gè)月）或晚期（7個(gè)月、28周）開始；另一方面應(yīng)根據(jù)患者的意愿決定，要想新生兒絕對(duì)不受感染者，最好在妊娠前即開始，至HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后再懷孕，但不能完全排除經(jīng)卵傳播的可能，盡管這種可能性極其罕見，如患者要求新生兒絕對(duì)不發(fā)生畸形者，則最好從妊娠晚期（28周）開始，但也必須向患者講清楚，妊娠期間有可能由于其他原因（如亞臨床型風(fēng)疹）引起畸形。至于何時(shí)停藥，可以考慮分娩后即停，但必須密切觀察患者，以防病情惡化。對(duì)于慢性乙肝（血清轉(zhuǎn)氨酶升高）需要治療的患者，則根據(jù)病情需要隨時(shí)應(yīng)用拉米夫定或替比夫定。 分娩后傳播的阻斷：母乳喂養(yǎng)很安全 乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能傳播HBV病毒，因此母乳喂養(yǎng)是安全的。 分娩后應(yīng)注意乳汁傳播的問題。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等報(bào)告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等報(bào)告，87例HBV-M陽性產(chǎn)婦初乳中有40例檢出HBV-DNA（46%），對(duì)照組無1例陽性（P<0.01），但乳汁能否傳播HBV，答案是否定的。 早在疫苗接種前，母乳喂養(yǎng)的危險(xiǎn)性也并不高于人工喂養(yǎng)者。Beasley報(bào)告，92例母乳喂養(yǎng)者vs. 55例人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)HBsAg（+）為53% vs. 60%。至于經(jīng)正規(guī)免疫的新生兒，則更可以母乳喂養(yǎng)。Hill等報(bào)告，101母乳喂養(yǎng)者和269 人工喂養(yǎng)者，6個(gè)月時(shí)，HBsAg（+）為0% vs. 3%。上述數(shù)據(jù)均表明母乳喂養(yǎng)是安全的。

據(jù)了解，肝病患者正在逐年遞增，除乙肝等病毒性肝炎、酒精肝以外，目前藥物性肝炎發(fā)病率已經(jīng)排在肝病的第四位，患者數(shù)量占該院門診量的近10%。目前我國藥物性肝病占住院 黃疸患者2-5%，約占所謂急性肝炎住院患者的10%，在老年肝病中可達(dá)20%以上。 什么是藥物肝？ 藥物肝，也即藥物性肝損傷，顧名思義就是藥物或者藥物的代謝產(chǎn)物引起的肝損傷。由于新藥品種的逐年增加和藥物的濫用，藥物肝的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)排在肝病的第四位。 我們知道“是藥三分毒”，是不是所有藥物都能引起肝損傷呢？ 肝臟是藥物轉(zhuǎn)化和代謝的“解毒工廠”，是人體內(nèi)進(jìn)行合成、代謝、分解、解毒工作的重要器官，幾乎所有的藥物都要經(jīng)過肝臟的代謝才排出體外，有些藥物還要經(jīng)過肝臟的分解有效成分才能發(fā)揮，更有一些藥物經(jīng)過肝臟分解反而會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有害的成分。人們都知道“是藥三分毒”，如果在沒有專業(yè)人員指導(dǎo)的情況下服藥，不能做到合理的劑量、適應(yīng)癥、療程和搭配等，藥物進(jìn)入人體后首當(dāng)其沖受到毒副作用損害的必然是肝臟。有不少患者認(rèn)為服用的藥物越多越好，這樣才有安全感。這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幉坏话踩?，還會(huì)加重病情或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此不宜過多過雜地使用。但是也有少部分藥物主要是通過腎臟代謝的，對(duì)肝臟影響相對(duì)較小。一般都有那些臨床常見藥物能引起藥物肝呢？ 有六類藥物如果服用不合理最容易損傷肝臟引發(fā)“藥物肝”，包括抗結(jié)核藥、降血脂藥、抗生素、腫瘤化療藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、安眠藥等等。 平時(shí)我們自己感冒發(fā)燒頭痛了，經(jīng)常自己到藥店拿一些藥來吃，這些藥安全嗎？ 這類藥在各大市場(chǎng)藥房具有大量銷售，比如很多人都熟知的的快克、新康泰克、康必得、感康、白加黑、感冒通、泰諾、百服寧、泰克、感諾、感冒清熱沖劑等等一系列產(chǎn)品，這類藥品幾乎都含有解熱鎮(zhèn)痛成分，最多的就是對(duì)乙酰氨基酚。對(duì)乙酰氨基酚是美國引起藥物性肝損傷的第一號(hào)殺手。當(dāng)過量或者長期服用時(shí)會(huì)引 起肝損傷。但是因?yàn)樯鲜鏊幤范嗍菑?fù)合制劑，對(duì)乙酰氨基酚含量相對(duì)安全。 服藥后那些癥狀提示發(fā)生了藥物肝要及時(shí)就醫(yī)呢？ 市民服藥時(shí)應(yīng)該注意的是，自己吃的藥不要隨便到外面買，每個(gè)人的具體病情、病因都不一樣，有病了還是應(yīng)該到醫(yī)院接受正規(guī)治療并按醫(yī)囑服藥，不隨意增加劑量、延長療程或不規(guī)則用藥。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，仔細(xì)觀察原有病癥有無變化，是否出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、厭食、肝腫大、肝區(qū)痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱、畏寒、膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高等癥狀。如果因?yàn)橛盟幰呀?jīng)發(fā)生肝損害，應(yīng)立即停用可疑藥物并盡快就診，把近期用藥史告訴醫(yī)生，以便確定病因。哪些人容易發(fā)生藥物肝呢？ 藥物肝的發(fā)生有兩個(gè)因素，一是個(gè)體，一是藥物。個(gè)體因素相關(guān)最主要的就是我們基因遺傳背景，這在醫(yī)學(xué)稱為“基因多態(tài)性”。“基因多態(tài)性”怎么理解呢，世界上有黑種人、白種人、黃種人。這就是我們的決定皮膚顏色的基因所決定的。所以每個(gè)人對(duì)那種藥物敏感性比較高，容易發(fā)生藥物肝和自身基因有很大關(guān)系。此外個(gè)體的年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、都有一定的關(guān)系。 藥物的因素方面主要的就是藥物劑量、應(yīng)用期限、藥物之間的相互作用。一般而言劑量越大，肝損傷越嚴(yán)重。有些藥物引起肝損害與用藥持續(xù)時(shí)間有關(guān)，如異煙肼引起的肝損害多在用藥3個(gè)月以上發(fā)生。 清楚記得2009年春節(jié)前2周，我接到一個(gè)電話說：尚主任，您救救我妹妹吧，她今年才21歲，剛上大學(xué)一年級(jí)，學(xué)習(xí)非常好。她現(xiàn)在的了肝病，我們這里的醫(yī)生說沒救了！。。。。。 我詳細(xì)詢問了一下家屬和她當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生，了解了一下具體病情后決定讓她轉(zhuǎn)院到我們科室。這個(gè)小女孩就是因?yàn)轶w育課后沖涼著涼感冒了自行吃了感冒退熱藥（安乃近）2片，效果不好緊接著就開始靜脈輸注頭孢類抗生素。用藥過程中體溫得以控制，5天后出現(xiàn)嚴(yán)重的食欲降低，腹脹、尿黃，皮膚黃。隨就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝損傷嚴(yán)重，檢查排除了乙肝、丙肝等各種病毒性肝病。病情進(jìn)展很快10天后即出現(xiàn)煩躁不安，胡言亂語等肝性腦病癥狀。那么小女孩在發(fā)病前用的藥其實(shí)只有安乃近和頭孢類抗生素，是感冒的常規(guī)用藥，我相信不少觀眾朋友也感冒后也都拿過這樣的處方吧?？墒沁@個(gè)小女孩卻在因這兩個(gè)藥發(fā)生了急性肝功能衰竭，危及生命。這就是“基因多態(tài)性”決定她對(duì)此類藥物比較敏感。 當(dāng)然，經(jīng)過我們奮力搶救，她最終痊愈康復(fù)出院了。 藥物性肝損傷在年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等有哪些共性特點(diǎn)呢？（1）年齡：一般老年人易發(fā)生藥物肝毒性，主要原因是，肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶系統(tǒng)的活性降低，對(duì)某些藥物的代謝能力降低。老年人常采用多種藥物合用，藥物彼此干擾。有些藥物主要經(jīng)腎排出，老年人的腎小球?yàn)V過作用常減退，腎排泄減少，除造成藥物的血液濃度增高外，尚可出現(xiàn)代償性膽汁排出量增加。此外還有許多目前尚不明了的影響因素也可使老年人較易發(fā)生藥物性肝毒性。（2）性別：特異性變態(tài)反應(yīng)性引起的藥物性肝損害多見于女性。（3）營養(yǎng)狀態(tài)：營養(yǎng)缺乏，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護(hù)作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的易感性。（4）肝臟的原有疾?。喝绺斡沧兓颊邔?duì)許多藥物的代謝作用均降低，以致于藥物易蓄積在肝內(nèi)，造成肝損害。肝功能嚴(yán)重?fù)p害的肝病患者，往往對(duì)一般劑量的鎮(zhèn)靜藥（如嗎啡類藥物）特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性腦病。 藥物肝都有那些臨床表現(xiàn)呢？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)可以從沒有臨床癥狀到出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、腹脹、皮膚粘膜黃染、尿黃等嚴(yán)重不適臨床癥狀。簡單來說就是部分病人并無臨床癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而就醫(yī)，而部分病人也可以表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、肝功能衰竭、肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪肝等。 發(fā)生了藥物肝，怎么治療呢？ 藥物肝最主要的治療就是停用有可能引起藥物性肝損傷的藥物，盡量避免同時(shí)使用多種藥物。臨床上對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚中毒，N-乙酰半胱氨酸具有特殊療效。重癥患者發(fā)生甘肅按揭、中毒肝內(nèi)膽汁淤積和慢性肝損傷進(jìn)展到肝硬化時(shí)可以考慮人工肝 支持或者肝移植治療。 怎么預(yù)防藥物性肝損傷？ 對(duì)于有藥物過敏史或者過敏體質(zhì)的、肝腎功能不好的、新生兒和營養(yǎng)障礙者用藥時(shí)一定要到正規(guī)醫(yī)院就診，告訴醫(yī)生您的既往病史。一旦出現(xiàn)肝功能異?；蛘呙黠@的臨床癥狀及時(shí)停藥并就診。最后避免再次使用肝損傷的藥物。