風(fēng)濕免疫科

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）是一種少見的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。近年來國際上對LPL/WM發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的研究均取得較大進(jìn)展[1]，而國內(nèi)對LPL/WM認(rèn)識較晚，對其診斷、治療比較混亂，為提高我國臨床工作者對LPL/WM的認(rèn)識水平，規(guī)范其診斷及治療，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組以及中國抗淋巴瘤聯(lián)盟組織相關(guān)專家制訂了本共識。一、定義LPL/WM是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟，并且不符合其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。LPL侵犯骨髓同時伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時診斷為WM。90%~95％的LPL為WM，僅小部分LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG成分或不分泌單抗隆性免疫球蛋白。由于非WM型LPL所占比例低，相關(guān)研究較少，本共識僅探討WM相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，非WM型LPL的治療等參照WM進(jìn)行。二、診斷、分期、預(yù)后和鑒別診斷（一）WM診斷標(biāo)準(zhǔn)1．血清中檢測到單克隆性的IgM（不論數(shù)量）。2．骨髓中漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的小淋巴細(xì)胞呈小梁間隙侵犯（不論數(shù)量）。3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），F(xiàn)MC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表達(dá)CD5、CD10、或CD23，此時不能僅憑免疫表型排除WM。4．除外其他已知類型的淋巴瘤。5．有研究者報道MYD88 L265P突變在WM中的發(fā)生率高達(dá)90％以上，但其陽性檢出率與檢測方法和標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的比例等有關(guān)，MYD88 L265P突變也可見于其他小B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突變是WM診斷及鑒別診斷的重要標(biāo)志，但非特異性診斷指標(biāo)。注：LPL/WM無特異的形態(tài)學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)改變，故LPL/WM的診斷是一個排他性診斷，需要緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)及病理學(xué)等檢查結(jié)果進(jìn)行綜合診斷。雖然通過骨髓檢查可診斷LPL/WM，但如有淋巴結(jié)腫大仍建議盡可能獲得淋巴結(jié)等其他組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，以除外其他類型淋巴瘤可能。（二）分期和預(yù)后WM的國際預(yù)后指數(shù)（ISSWM）是目前WM較公認(rèn)的預(yù)后判斷系統(tǒng)，該預(yù)后系統(tǒng)包括5個獨立預(yù)后因素：年齡>65歲，HGB≤115 g/L，PLT≤100×109/L，β2微球蛋白>3 mg/L，血清單克隆免疫球蛋白>70 g/L，以上各項為1分，依據(jù)這5個因素可將WM患者分為預(yù)后不同的3個危險組：低危組：0或1分且年齡≤65歲；中危組：2分或年齡>65歲；高危組：>2分。有研究者發(fā)現(xiàn)納入血清LDH升高的因素可將高危組WM患者進(jìn)一步分為預(yù)后不同的兩組，伴LDH升高的高危組患者預(yù)后更差。（三）鑒別診斷1．與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等鑒別：（1）IgM型MGUS：IgM型MGUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有血清單克隆IgM蛋白；②骨髓中無淋巴漿/漿細(xì)胞浸潤；③無其他B淋巴細(xì)胞增殖性疾病的證據(jù)；④無相關(guān)器官或組織受損的證據(jù)，如淋巴瘤浸潤所致的貧血、肝脾腫大、高黏滯血癥、系統(tǒng)性癥狀，或淋巴結(jié)腫大，以及漿細(xì)胞疾病所致的溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害或貧血。（2）IgM相關(guān)性疾?。哼@類患者由于單克隆性IgM升高引起的相關(guān)癥狀，如癥狀性冷球蛋白血癥、淀粉樣變，或自身免疫現(xiàn)象如周圍神經(jīng)病、冷凝集素病，而骨髓無淋巴漿細(xì)胞、無淋巴瘤證據(jù)時，應(yīng)診斷為IgM相關(guān)性疾病更為妥當(dāng)。（3）IgM型MM：IgM型MM非常少見，細(xì)胞形態(tài)學(xué)為漿細(xì)胞形態(tài)，免疫表型為高表達(dá)CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45陰性，常伴溶骨性損害等，這些特征是IgM型MM與WM鑒別的主要標(biāo)志。約1％的IgM型MM可在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為淋巴樣細(xì)胞，并可表達(dá)CD20，但這部分患者常伴有t （11； 14）（q13；q32），而WM常不伴有14q32易位，可作為兩者的鑒別點。2．與其他B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鑒別：多種B-CLPD可伴有血清單克隆性IgM成分，并出現(xiàn)漿細(xì)胞分化的形態(tài)學(xué)特征，從而需與WM鑒別，如慢性淋巴細(xì)胞白血?。〖?xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL），不典型的WM和MZL伴有漿細(xì)胞分化時尤其難以鑒別。具體鑒別參照《中國B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專家共識（2014版）》。三、治療（一）治療指征無癥狀的WM患者不需要治療。WM治療指征為：B癥狀；癥狀性高黏滯血癥；周圍神經(jīng)病變；器官腫大；淀粉樣變；冷凝集素?。焕淝虻鞍籽Y；疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少（HGB≤100 g/L、PLT<100 × 109/L ）；髓外病變，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（Bing-Neel綜合征）；巨大淋巴結(jié)；或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時。單純血清IgM水平升高不是本病的治療指征。若血細(xì)胞減少考慮是自身免疫性因素所致，首選糖皮質(zhì)激素治療，若糖皮質(zhì)激素治療無效，則針對原發(fā)病治療。（二）治療前評估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對患者進(jìn)行全面評估，應(yīng)至少包括：1．病史（包括詳細(xì)的既往病史和家族史）和體格檢查（特別是淋巴結(jié)和脾臟大小，有無周圍神經(jīng)病表現(xiàn)）。2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）。3. B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。4．血常規(guī)檢查：包括白細(xì)胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白等。5．血生化檢測：肝腎功能、電解質(zhì)（血鈣）、LDH、β2微球蛋白等。6．免疫學(xué)檢測：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白電泳；③血免疫固定電泳；④24 h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV檢測。7．病理檢查：①淋巴結(jié)病理＋免疫組化＋流式細(xì)胞術(shù)分析；②和（或）骨髓活檢＋涂片＋免疫組化＋流式細(xì)胞術(shù)分析；③骨髓液或腫瘤組織進(jìn)行MYD88 L265P突變檢測（有條件的單位建議骨髓液采用CD19磁珠分選后進(jìn)行檢測）。8．影像學(xué)檢查：頸、胸、全腹部CT檢查。其他可做的檢查包括：眼底檢查；網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)；直接抗人球蛋白實驗（懷疑有溶血時必做）和冷凝集素檢測；神經(jīng)功能相關(guān)檢查（懷疑周圍神經(jīng)病時可查抗MAG抗體和抗GM1抗體）。（三）一線治療選擇有治療指征患者的一線選擇主要依據(jù)患者年齡、主要癥狀以及是否行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）等來選擇。另外方案選擇時注意以下幾點：1．伴有癥狀性高黏滯血癥、冷球蛋白血癥的患者，建議先行血漿置換2~3次后續(xù)以化療。并避免直接應(yīng)用利妥昔單抗（R）化療，建議先以硼替佐米或氟達(dá)拉濱為主的方案降低IgM水平，再考慮應(yīng)用含R的方案或其他方案化療。2．主要癥狀為WM相關(guān)的血細(xì)胞減少或器官腫大者，首選含R為基礎(chǔ)的方案化療，如RCD（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松）方案或苯達(dá)莫司汀+R，可以較快降低腫瘤負(fù)荷。3．伴有IgM相關(guān)的神經(jīng)性病變患者，首選含R的方案化療，應(yīng)避免使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如長春新堿、硼替佐米和沙利度胺等。4．雖然R-CHOP方案仍是被推薦方案，但蒽環(huán)類藥物在WM中的地位受到質(zhì)疑，有研究結(jié)果顯示R-CVP（環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松）或R-CP（環(huán)磷酰胺，潑尼松）方案與R-CHOP療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。5．氟達(dá)拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療的有效率達(dá)95%，環(huán)磷酰胺的加入似乎并不增加療效，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生。6. ASCT在WM中的適應(yīng)證并不十分明確，有研究結(jié)果顯示ASCT可延長部分患者的總生存時間。考慮行ASCT的患者應(yīng)盡可能避免應(yīng)用對骨髓有毒性的藥物，特別是長期應(yīng)用，如烷化劑、核苷類似物，以免影響造血干細(xì)胞的采集。（四）復(fù)發(fā)難治性患者的治療選擇復(fù)發(fā)患者仍然需要考慮是否具有治療指征，無治療指征的復(fù)發(fā)患者選擇觀察隨訪，有治療指征的復(fù)發(fā)患者首選參加設(shè)計良好的臨床試驗。方案選擇主要參考患者復(fù)發(fā)時間、之前使用的治療方案以及是否進(jìn)行ASCT。對于一線治療12個月后復(fù)發(fā)的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原一線方案，而12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)選擇其他治療方案。對于之前未保存自體造血干細(xì)胞的患者，若考慮ASCT，則應(yīng)避免應(yīng)用損傷造血干細(xì)胞的藥物。依魯替尼單藥在復(fù)發(fā)難治性WM患者中可獲得91％的治療反應(yīng)，73％患者達(dá)主要治療反應(yīng)，2年無進(jìn)展生存（PFS）和OS率分別為69％和95%，是較理想的選擇。ASCT是WM挽救治療的重要選擇之一，特別是對于對化療仍敏感的復(fù)發(fā)患者，應(yīng)進(jìn)行ASCT。異基因造血干細(xì)胞移植僅在年輕、病情進(jìn)展較快，或者多次復(fù)發(fā)、原發(fā)難治且一般狀況較好的患者中選擇性進(jìn)行。（五）維持治療利妥昔單抗維持治療在WM中的地位尚不明確，有研究表明部分患者可能獲益，對于考慮進(jìn)行維持治療者，可選擇利妥昔單抗375 mg/m2，每3個月1次，連用2年。（六）新藥治療近年來在WM中開展的新藥試驗較多，包括新型抗CD20單抗奧法木單抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus）等。奧法木單抗被認(rèn)為在利妥昔單抗不能耐受或耐藥患者中有效；卡非佐米聯(lián)合利妥昔單抗、地塞米松是一個比較有前途的方案。（七）中樞侵犯（Bing-Neel綜合征）患者的治療中樞侵犯是WM一種罕見的并發(fā)癥，中位發(fā)生時間為診斷WM后3~9年不等，表現(xiàn)多樣，常見的癥狀包括四肢運動神經(jīng)功能障礙、神志狀態(tài)改變和顱神經(jīng)麻痹，可侵犯腦實質(zhì)或腦軟膜。個案報道顯示氟達(dá)拉濱、苯達(dá)莫司汀、依魯替尼等治療有效，ASCT也是一種有效選擇。（八）并發(fā)癥的治療1．貧血的治療：貧血是本病最常見臨床表現(xiàn)和最主要的治療指征，在疾病治療起效前可應(yīng)用rh-EPO、紅細(xì)胞輸注糾正或改善貧血。對于伴有高黏滯血癥的患者輸注紅細(xì)胞時應(yīng)謹(jǐn)慎，以免增加血液黏滯度而加重患者癥狀；對于伴有冷凝集素綜合征的患者應(yīng)輸注預(yù)溫至37 ℃的紅細(xì)胞；對于高血栓風(fēng)險、高血壓控制不良、肝功能不全、慢性腎功不全的患者應(yīng)慎用rh-EPO治療。2．IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病的治療：IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病變在WM的發(fā)生率為20%~25%，懷疑存在IgM相關(guān)的周圍神經(jīng)病時應(yīng)及時治療。方案應(yīng)選擇含利妥昔單抗的方案，不建議選擇含硼替佐米或沙利度胺的方案。3．化療相關(guān)性皰疹病毒感染：氟達(dá)拉濱、硼替佐米治療過程中，約一半以上的患者可能出現(xiàn)皰疹病毒感染，應(yīng)該進(jìn)行皰疹病毒的預(yù)防性治療，并持續(xù)至停藥后6個月。4．利妥昔單抗治療的燃瘤反應(yīng)（flare現(xiàn)象）：利妥昔單抗單藥治療WM時可能出現(xiàn)燃瘤反應(yīng)（發(fā)生率高達(dá)60%），即出現(xiàn)短暫的血IgM水平升高，加重高黏滯血癥、冷球蛋白血癥及其他IgM相關(guān)并發(fā)癥。對于高IgM患者，特別是高于40~50 g/L的患者可考慮血漿置換，待IgM水平降低后應(yīng)用利妥昔單抗。但利妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合，特別與硼替佐米聯(lián)合后燃瘤反應(yīng)明顯下降。因此對高黏滯血癥或高IgM水平患者盡量避免單用利妥昔單抗治療。四、療效標(biāo)準(zhǔn)參照第六屆國際WM工作組的推薦。注：①由于血IgM定量受治療的影響，如利妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療可能導(dǎo)致IgM水平升高并可能持續(xù)數(shù)月，而硼替佐米可能會較短時間內(nèi)抑制IgM分泌但不殺傷腫瘤細(xì)胞，此時不能僅憑IgM定量來評價療效，應(yīng)該依據(jù)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)變化及影像學(xué)變化等進(jìn)行綜合評估，必要時進(jìn)行骨髓活檢評估患者腫瘤負(fù)荷變化等進(jìn)行評判。②WM起效相對緩慢，且通常臨床癥狀如貧血的改善早于腫瘤負(fù)荷的降低，如無確切疾病進(jìn)展證據(jù)，不宜頻繁更換治療方案。③多數(shù)患者治療不能達(dá)到完全緩解，治療有效的患者完成既定療程（通常為6個療程）或達(dá)到疾病平臺期后即結(jié)束治療或進(jìn)入維持治療。五、隨訪完成制定方案治療或達(dá)疾病平臺期的患者進(jìn)入定期隨訪，前2年每3個月隨訪1次，隨后3年每4~6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、血生化檢查及IgM定量。應(yīng)該特別注意是否出現(xiàn)免疫性血細(xì)胞減少癥（自身免疫性溶血貧血、原發(fā)免疫性血小板減少癥）、繼發(fā)惡性腫瘤（包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤）來源：中華血液學(xué)雜志，2016，37（09）：729-734

痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的關(guān)節(jié)病，發(fā)作時關(guān)節(jié)疼痛明顯，甚至行動受限。痛風(fēng)可并發(fā)腎臟病變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能損害，常伴發(fā)高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈硬化及冠心病等。痛風(fēng)是一種讓人苦不堪言的疾病，痛風(fēng)患者除有效的藥物治療外，調(diào)整生活方式有助于痛風(fēng)的預(yù)防和治療。那么，痛風(fēng)患者應(yīng)該怎么來調(diào)整生活方式呢？總的來說，可以概括為一句話，“管牢嘴，邁開腿，多喝水”。 一、管牢嘴 管牢嘴的第一點，是禁煙和限酒。經(jīng)常抽煙比偶爾抽煙的人發(fā)生痛風(fēng)和高尿酸血癥的概率高35%，喝酒是痛風(fēng)急性發(fā)作的危險因素，其中酒類中，又以啤酒和白酒的危害更大。管牢嘴的第二點，是指減少高嘌呤食物和含果糖飲料的攝入。高嘌呤食物包括動物內(nèi)臟，如家禽家畜的肝腸心肺等，水產(chǎn)類如魚皮魚干、扇貝、蝦蟹，各種濃葷湯汁如火鍋湯、雞湯等，這些食物應(yīng)盡量避免食用。中嘌呤食物包括豆類、家禽肉類、干果、菌類等，這些食物應(yīng)少量食用。低嘌呤食物包括主食、奶類、蔬菜和大部分水果，可以放心食用。大部分的人對高嘌呤食物的概念是有的，痛風(fēng)的病人也基本隨口可以說出，要少吃海鮮，動物內(nèi)臟，少喝濃湯，但同時要注意其實含果糖飲料也是引起痛風(fēng)的重要罪犯，應(yīng)同時減少碳酸飲料、果汁的攝入。三，增加新鮮蔬菜、水果的攝入能起到保護(hù)作用。 二、邁開腿 痛風(fēng)的不少病人體重超標(biāo)，控制體重，合理運動非常重要。但是痛風(fēng)病人不建議進(jìn)行劇烈的運動，劇烈運動使耗氧量增加，出汗增加，血容量、腎血流量減少，尿酸、肌酸等排泄減少，有誘發(fā)痛風(fēng)的可能。一般建議步行、騎車、游泳等運動，每周3-5次，每次30分鐘。 三、多喝水 大量飲水，建議每日飲水量在2000ml以上，但如果腎臟和心臟不好的人不宜喝這么多水，會增加心臟和腎臟負(fù)擔(dān)。除此以外，還同時建議規(guī)律作息，避免著涼。 改善生活方式，調(diào)整飲食是痛風(fēng)病人很重要的一個部分，但同時一定要記住尋求正規(guī)醫(yī)生的幫助，規(guī)范的降尿酸治療。