肝膽胰外科

一、BK病毒的生物學和流行病學特點 BK病毒屬于多瘤病毒（Polyomavirus）的一個亞群，是一種無包膜的環(huán)狀雙鏈DNA病毒。BK病毒主要潛伏于腎上皮細胞和腎小管細胞內(nèi)。病毒顆粒通過胞吞作用進入細胞后，釋放病毒基因進入宿主細胞核，在細胞核內(nèi)進行表達、復制和裝配。BK病毒的復制導致宿主細胞的病變、破解，并釋放出病毒子代。另外，Kenan DJ等研究發(fā)現(xiàn)BK病毒可以選擇性地與腫瘤細胞進行基因融合從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而非正常細胞。 BK病毒在健康人群中普遍存在，BK病毒IgG抗體在健康人群中的陽性率為82%，BK病毒尿癥在健康人群中的陽性率約為7%，而BK病毒血癥在健康人群中幾乎不存在。 腎移植術后由于免疫抑制劑的廣泛應用，人體免疫狀況處于低下狀態(tài)，更易發(fā)展為BK病毒性腎?。˙KVN），導致腎衰竭。腎移植受者BK病毒感染發(fā)生率為5.7%，BKVN的發(fā)生率約為1%～10%，50%的BKVN患者最終會發(fā)展為不可逆的移植腎功能衰竭。 二、腎移植術后BK病毒的感染機制 腎移植術后，由于免疫抑制劑的大量應用，機體處于免疫低下狀態(tài)，更容易感染BK病毒。腎移植術后BK病毒感染可分為三個階段，即BK病毒尿癥、BK病毒血癥和BKVN。BK病毒最先潛伏于腎小管上皮細胞進入尿液，稱為BK病毒尿癥。隨后，BK病毒破壞腎小管毛細血管進入血液，形成BK病毒血癥。最后，BK病毒進一步破壞移植腎組織導致腎小管萎縮和間質纖維化，發(fā)展為BKVN。 三、腎移植術后BK病毒的感染時間 研究報道，腎移植術后BK病毒尿癥的發(fā)生時間是術后2個月，BK病毒血癥發(fā)生的時間是術后3個月，而BKVN的確診時間是術后3～10個月。從BK病毒尿癥發(fā)展成BKVN是一個疾病不斷遞進的過程，因此早期診斷和治療就變得尤為重要。研究報道，腎移植術后BK病毒尿癥、BK病毒血癥、BKVN的發(fā)生率分別為46.5%、14.0%和2.3%，比早期的研究略有降低。但是，Boran等研究認為遠期（＞5年）BK病毒感染與近期（5年內(nèi)）并無統(tǒng)計學差異（5.0%vs 6.6%，P＞0.05）。 四、腎移植術后BK病毒感染的危險因素 BK病毒感染危險因素包括病毒生物體、移植受者、移植過程和免疫抑制等諸多方面的因素。研究發(fā)現(xiàn)BK病毒血清陽性的供體移植入BK病毒血清陰性的受體后，BKVN的發(fā)生率明顯上升。移植腎冷缺血時間、腎移植手術中輸尿管支架的置入是BK病毒激活的危險因素。腎移植術后免疫抑制劑的使用方案也是BKVN發(fā)生的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，當他克莫司濃度＞8μg/L時BK病毒激活的危險性增加，他克莫司－霉酚酸酯－強的松三聯(lián)療法的危險度明顯提高。但是，應用環(huán)孢素或不適用霉酚酸酯的患者也有BK病毒激活的現(xiàn)象。另外，Velioglu等研究發(fā)現(xiàn)BKV-DNA陽性的腎移植患者淋巴細胞計數(shù)顯著降低（P＝0.009），并且與首次BK病毒滴度呈負相關（r＝－0.438；P＝0.015）。 五、腎移植術后BK病毒感染及BKVN的檢測與診斷 （1）BK病毒感染的臨床表現(xiàn) 絕大多數(shù)的BK病毒感染并沒有明顯的臨床癥狀。即便出現(xiàn)臨床癥狀，也無明顯特異性。主要表現(xiàn)為持續(xù)的血肌酐升高，少數(shù)可有低熱不適、嘔吐、呼吸道癥狀、一過性肝功能損害、一過性膀胱炎等。BKVN導致輸尿管狹窄和梗阻，多半是BK病毒侵犯尿路上皮細胞導致輸尿管潰瘍、壞死所致。 （2）BK病毒的實驗室檢查 定量PCr檢測尿液或血中BK病毒DNA是首選，穿刺活檢是BKVN診斷的金標準，其他檢測方法如流式細胞術則可有助于診斷和排除其他疾病。 ①尿細胞學檢查 Decoy細胞來自BK病毒感染的腎小管上皮及尿路移行細胞，核內(nèi)承載BK病毒包涵體。尿液中出現(xiàn)Decoy細胞是BK病毒感染的主要特點之一。巴士染色是檢測尿中Decoy細胞的經(jīng)典方法，尿液標本涂片中發(fā)現(xiàn)Decoy細胞＞5個／高倍視野即可診斷為BK病毒尿癥。然而，Decoy細胞檢測陽性指標并不能作為BK病毒感染的依據(jù)，因為其陽性預測值不足12%。但是，Decoy細胞檢測卻可以作為BK病毒感染的早期篩查方法，因為Decoy細胞檢測的敏感性及陰性預測值88.6%和98.5%。同時，尿液Decoy細胞檢測也是一種非常經(jīng)濟實用的篩查方法。 ②定量PCr檢測 實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCr）檢測腎移植受者尿液或血液中的BK病毒載量是目前診斷BK病毒感染的主要方法。研究發(fā)現(xiàn)BK病毒定量檢測敏感度、特異度陽性預測值和陰性預測值分別為96.3%、90.3%、31.5%和99.8%。 研究發(fā)現(xiàn)腎移植術后BKVN的發(fā)生與尿液或血清中BK病毒DNA載量有密切的關系。Hirsch等報道，當尿液BK病毒DNA載量＞1.0×10^7拷貝/ml且血清BK病毒DNA載量＞1.0×10^4拷貝/ml時，患者極易發(fā)生BKVN；而Viscount等的標準為尿液BK病毒DNA載量＞2.7×10^7拷貝/ml且血清BK病毒DNA載量＞1.6×10^4拷貝/ml。這可能是由于不同實驗室對引物選擇和PCr分析技術均存在較大差別，使得不同實驗室的結果不具備可比性。另外，研究發(fā)現(xiàn)與尿液BK病毒DNA載量相比，血清BK病毒DNA載量的檢測更有臨床意義。Yoon SH等的研究結果表明：當血清BK病毒DNA載量升高至92850拷貝/ml時，BKVN的敏感度和特異度高達89%和94.6%。 ③移植腎活檢 移植腎活檢是診斷BKVN的金標準，尤其是對血肌酐無明顯誘因升高并且BK病毒血癥陰性的患者。 但是，由于BKVN的病變部位呈多灶性、隨機分布，移植腎的活檢常常出現(xiàn)假陰性的結果。目前，對于診斷BKVN進行穿刺活檢的時機分為兩種：①當檢測到BK病毒血癥時即應進行移植腎組織活檢；②在病毒血癥同時合并血清肌酐升高，或降低免疫抑制劑劑量后病毒血癥仍持續(xù)波動較高水平時再次進行組織活檢。 ④流式細胞術 BK病毒經(jīng)腎小管上皮細胞侵入血管，引起病毒血癥的同時，直接或間接激活CD3＋T淋巴細胞，啟動細胞免疫應答。然而，腎移植受者術后經(jīng)常大劑量使用免疫制劑，給淋巴細胞的檢測帶來很多困難。研究發(fā)現(xiàn)，尿液BK病毒DNA載量＞1.0×10^6拷貝/ml且CD3＋T淋巴細胞比例＜20%的腎移植受者極易發(fā)展為BKVN，而CD3＋T比例更高時更傾向于發(fā)生急性排斥反應。但是，該方法仍需大樣本前瞻性對照研究來進一步證實。 ⑤尿液VP1 mRNA檢測 VP1蛋白是BK病毒包殼蛋白的組成之一，具有高度的保守性。VP1 mRNA檢測一度成為診斷BKVN的一項無創(chuàng)檢查方法，因為其敏感性和特異性均＞90%。然而，此項檢測方法成本高，操作難度大，難以實現(xiàn)臨床應用。并且，在后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，在BKVN的診斷方面，尿液VP1 mRNA的檢測并不優(yōu)于血清BK病毒的DNA檢測。 ⑥BK病毒特異性免疫應答 酶聯(lián)免疫斑點技術（EliS-pot）是細胞免疫應答檢測的重要手段，可以有效檢測在BK病毒感染中發(fā)揮主要免疫應答的IFN-γ＋T細胞的數(shù)量。Mutlu等研究報道BKVN患者中BKV-DNA載量與BKV特異性CD4＋T細胞反應呈負相關（P＜0.05），并且術后進行BKV特異性CD4＋T細胞反應的監(jiān)測較術前更有意義。 綜上，當腎移植受者出現(xiàn)BKVN相關臨床癥狀，同時發(fā)現(xiàn)尿中Decoy細胞（＋）、BK病毒尿癥（＋）、BK病毒血癥（＋）時行活檢穿刺發(fā)現(xiàn)BK病毒包涵體時可確診BKVN。 六、BKVN的預防與治療 （1）BKVN的預防 目前，BKVN尚缺乏有效的治療方法。Gabardi等研究發(fā)現(xiàn)HMG-CoA限速酶阻斷劑普伐他汀能在體外能有效阻斷BK病毒在腎小管上皮細胞的傳播，但是在體內(nèi)并不能有效預防BKVN的發(fā)生（28.1%vs 41.7%，P＝0.312）。另外，左氧氟沙星能否有效預防BK病毒感染的發(fā)生仍存在爭議。因此，實時動態(tài)監(jiān)測并及時準確地進行病情評估是預防BKVN發(fā)生的重要手段。但是，哪項指標在BKVN的診斷上更為敏感和特異性有待進一步研究，而何時進行BK病毒的檢測一直存在激烈的爭議。歐美腎移植領域BK病毒防治指南認為，腎移植術后每3個月對BK病毒尿癥的患者進行檢測能夠有效提高BKVN的診斷率。而全球腎臟病組織則推薦腎移植術后早期（3～6個月）的患者應該每月進行一次BK病毒血癥的檢測，而此后的6～12個月則每3個月或在出現(xiàn)無法解釋的血肌酐升高、急性排斥反應時進行BK病毒血癥的檢測。 （2）BKVN的治療 免疫抑制劑減量是BK病毒感染治療的基礎，輔以其他措施如抗病毒藥物可以協(xié)助清除血液中BK病毒、降低移植排斥的風險。 ①適當減少免疫抑制藥物 對于已確診的BKVN的腎移植受者，降低免疫抑制劑量作為首選治療措施。其方案是立即停止霉酚酸酯或硫唑嘌呤，同時將免疫抑制劑劑量降低為25%～50%。減量后，免疫抑制藥的藥物谷濃度應維持Tac＜6ng/ml或CsA在100～150ng/ml甚至更低。研究發(fā)現(xiàn)單獨降低免疫抑制劑后，移植物丟失系數(shù)大為降低，并且干預治療組受者1年移植物存活率明顯高于未干預治療組（P＝0.03），BKVN治愈率＞70%。但是，免疫抑制劑減量對移植腎5年存活率無明顯影響，并且在減量過程中要警惕急性排斥反應的發(fā)生。 ②更換免疫抑制劑方案 雖然過半的移植中心選擇將原有的抑制劑劑量減半，但是免疫抑制劑的更換也比較常見。Tac轉為CsA是一種常見的免疫抑制劑轉換方案，因為在聯(lián)用MMF時，CsA比Tac有更低的BK病毒感染發(fā)生率。另外，把鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）轉化為西羅莫司（SRL）后能有效降低BKVN患者血清和尿液中BK病毒的DNA載量，并減少移植腎丟失率。但是，SRL的使用會引起部分患者蛋白尿的發(fā)生，需要引起警惕。 ③抗病毒治療 西多福韋是最早應用于BKVN治療的抗病毒藥物。但是，最近的一項研究報道免疫抑制劑減量聯(lián)不聯(lián)合西多福韋對病毒清除率和移植腎存活率均無明顯差別。另一方面，西多福韋的腎毒性也是限制其臨床應用的一大因素。 來氟米特是一種抗炎藥物，同時具有免疫抑制和抗病毒特性，因此被用于治療BKVN。研究發(fā)現(xiàn)停用MMF后，低劑量CNI聯(lián)合來氟米特能有效清除血清BK病毒的DNA載量并獲得穩(wěn)定的移植腎功能（12／13，92.3%）。但是，仍需更大規(guī)模的前瞻性病例對照研究來證實。此外，來氟米特具有一定的肝毒性，需定期檢測肝功能以防發(fā)生肝功能衰竭。 ④BKVN后移植物丟失的再次移植 目前認為，BKVN導致的移植腎丟失并非再次移植的禁忌證，再次移植不失為BKVN后移植物丟失的治療方法之一。但是，前提是在再次移植前明確無明顯BK病毒的活動，在移植后盡量避免使用過強的免疫抑制劑。Womer等報道了2例BKVN導致的移植物失功而行再次腎移植的案例，手術切除了無功能腎，術后移植腎功能穩(wěn)定。 ⑤其他治療方法 靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）包含有抗外源性抗原、病毒和細菌的抗體，被廣泛應用于各種病毒和細菌感染。研究報道對4例血清BK病毒DNA持續(xù)陽性的患者在免疫抑制劑減量的基礎上給予2g/kg IVIG治療，結果發(fā)現(xiàn)4例患者血清BK病毒DNA全部轉陰。Vu研究報道IVIG不僅能有效清除BK病毒血癥（90%，27／30），還能提高移植腎／人1年存活率（96.7%／100%）。 氟喹諾酮類抗生素在體內(nèi)通過抑制BK病毒large T抗原的表達和細胞酶的形成抑制BK病毒復制。研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術后口服環(huán)丙沙星（250mg，2次/d）30d能有效降低BK病毒感染的發(fā)生。但是，其遠期療效仍待進一步觀察。

講過一個病例，有人得了喬幫主的癌，找了美國醫(yī)生會診，醫(yī)生給這個胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者提供了一個FOLFIRINOX治療方案。 讀者看到這個名字很難受，不知道怎么發(fā)音。不過大家不用焦慮，我敢保證，即便是美國的醫(yī)生，也有不是全都能很確定這個詞該怎么讀。 因為這個詞，純粹是拼湊出來的，字母分別來自四種藥，如果再加上數(shù)字和大小寫，就是完美的賬戶密碼： FOL – Folinic acid (亞葉酸，藥品名：leucovorin), 維生素B衍生物，減輕氟 尿嘧啶藥物的副作用; F – Fluorouracil (氟尿嘧啶, 5-FU), 一種嘧啶類似物，阻止DNA合成; IRIN – Irinotecan (伊立替康，藥品名Camptosar), 一種拓撲異構酶抑制劑，阻止DNA解旋和復制; OX – oxaliplatin (奧沙利鉑，藥品名Eloxatin), 一種鉑類抗腫瘤藥物，可抑制DNA修復和合成。 FOLFIRINOX這種奇葩名字，難拼難讀不要緊，關鍵是治療效果如何？ 在剛剛結束的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，有一個改良型FOLFIRINOX的臨床研究結果引起了大家的關注：493例非轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者，在接受了手術治療之后，進行了6個月的FOLFIRINOX的輔助治療，患者的總生存期中位數(shù)達到了54.5個月！ 這意味著幾乎有一半的患者，在接受治療后生存期達到5年以上！ 這里的胰腺導管腺癌還不是喬幫主的癌，是常說的“癌中王者”胰腺癌，非常惡性，一般來說5年生存率總體上只有5%左右。如果說胰腺癌患者行走的是黑暗世界，那如今這個FOLFIRINOX治療結果，就是蝴蝶煽動翅膀帶來的光和希望！ 在這個臨床試驗里，對照組的患者接受的是目前的標準化療：吉西他濱，這一組患者的總生存期中位數(shù)是35個月，顯然比不上FOLFIRINOX的治療效果。 這個試驗里的患者，是癌癥尚未擴散、可以進行手術治療的患者，這部分患者病情相對要輕一點，如果只是進行手術，5年生存率有10%，而如果手術后進行吉西他濱輔助化療，5年生存率可以提高到21%。正是因為如此，在過去十年，吉西他濱一直是胰腺癌輔助治療的標準方案。 如今，如果使用FOLFIRINOX治療，5年生存率可以提高到幾乎50%！可以預見，胰腺癌輔助治療的標準方案將很快被更新，由FOLFIRINOX來取代吉西他濱。 在此之前，F(xiàn)OLFIRINOX方案在轉移性胰腺癌中的效果已經(jīng)得到了證實，明顯優(yōu)于吉西他濱單藥治療。值得注意的是，因為使用了多種化療藥物，F(xiàn)OLFIRINOX治療組發(fā)生嚴重不良事件的比例也增加了，但是風險是可控的。在本次報道的臨床試驗中，改良型FOLFIRINOX治療沒有引起 死亡事件，最常見的不良事件為腹瀉、惡心嘔吐和乏力。值得注意的是，患者在接受輔助治療前，需要進行心臟疾病評估，如果有既往合并缺血性心肌病，則不宜進行這種輔助化療。 對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，也就是喬幫主得的癌，本次ASCO也有一個報道：如果是分化良好的類型，使用卡培他濱+替莫唑胺聯(lián)合治療，患者生存期也能得到大大延長?？梢灶A見，這也將很快成為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療的標準方案。

膽囊術后，飲食有何講究 膽囊是人體儲存和濃縮膽汁的器官，膽囊結石患者朋友們可能最關心的是膽囊切掉以后對生活有什么影響？術后飲食該怎么注意？ 膽囊是人身體里儲存膽汁的場所，不斷地將肝臟分泌的膽汁儲存起來，并加以濃縮，在進食的時候，膽囊通過自身的收縮，將濃縮的膽汁排入十二指腸，以幫助消化脂肪。如果膽囊因諸如膽囊炎、結石、息肉、膽囊癌等種種原因不得不被切除時，人們將面對因膽汁得不到調(diào)控而引起的生理狀態(tài)的改變。這時，膽汁將持續(xù)進入十二指腸，而在人們進食時卻又不能得到足夠的膽汁來幫助消化，會出現(xiàn)一些消化不良的癥狀，如腹部不適、腹脹、腹瀉等。 切除膽囊以后，這些機體的代償性變化是適應消化的需要。這一過程大約需要2～3個月的時間。在這段代償、適應的時間里，消化吸收脂肪的功能會暫時受到一定的影響。為適應這種改變，膽囊切除的人，吃脂肪的量要適當?shù)丶右韵拗疲此^低脂飲食），可以采取少吃多餐的辦法，尤其不宜一次吃太多的動物脂肪食物，如肥肉、豬蹄等。2個月以后，根據(jù)對食物的反應，也可以逐漸適當增加一些脂肪食物，由少到多，如有不舒服，再酌情減少或暫時不吃。經(jīng)過一段時間適應后，對脂肪食物也就不會有任何反應了。 另外膽囊炎做了膽囊切除術，一般有40%～45%的病人療效滿意，癥狀消失。但是少數(shù)病人手術后原有的癥狀仍然存在，或經(jīng)一段時間緩解后原有癥狀又復發(fā)，還有的出現(xiàn)新的癥狀，這些統(tǒng)稱為“膽囊切除術后縮合征”。 膽囊切除術后綜合征的病人出現(xiàn)上腹部疼痛、絞痛樣發(fā)作、黃疸、怕冷發(fā)熱、惡心、嘔吐、憂郁、焦躁以及進行性體重減輕等胃腸道癥狀及全身癥狀。膽囊切除后有2%-8%的人出現(xiàn)這種癥狀。 術后以低熱量、低脂肪、高蛋白、高維生素為飲食原則，控制熱量減輕體重，控制進食總量，每餐應七八分飽（特別是晚餐要少吃）。保持體重在理想范圍內(nèi)，超重和肥胖者應該減肥。術后前3個月尤為重要。 一、減少脂肪和膽固醇。 講究葷素合理結合，盡量減少食物中的脂肪和和膽固醇含量，膽囊切除后，因缺乏足量濃縮膽汁，若過量攝入脂肪和膽固醇，會引起消化功能紊亂，重者出現(xiàn)脂性腹瀉，導致營養(yǎng)不良。平時提倡使用植物油，避免攝入動物油，盡量少食濃肉湯、濃雞湯、濃魚湯等食物，減少攝入脂肪含量高的堅果類食物如花生、瓜子、核桃 、大杏仁、開心果等。嚴格限制動物內(nèi)臟，蛋黃、魷魚、沙丁魚、動物腦、魚卵、蟹黃等含膽固醇高的食物，每周最多吃四只雞蛋，避免暴飲暴食或過度饑餓，盡量做到少量多餐。 二、補充優(yōu)質蛋白質。 補充充足的低脂優(yōu)質蛋白質，有利于修復因膽囊炎和膽石癥引起的肝細胞損害，可以選擇魚、蝦、禽、豆腐及少油的豆制品等食物。 三、攝入足量的蔬菜水果。 每天蔬菜攝入量應大于500克，水果至少有2種，來補充維生素和礦物質以及膳食纖維，并且可以減少膽固醇的形成，減少脂肪和糖的吸收。 四、戒煙酒及少食冷、硬、辛辣食物。 吸煙酗酒都會加重肝臟的負擔，一定要戒煙戒酒。少食辛辣等刺激性強的食物，如洋蔥、蒜、姜、辣椒和胡椒等。 五、補充膳食纖維。 多食含膳食纖維高的食物，包括玉米、小米、甘薯、燕麥等粗糧，以促進膽汁排泄。 六、講究烹調(diào)有方法。 烹飪應力求清淡，最好采用清燉、蒸煮、煨湯等方法。避免油炸、燒烤、煙熏、半生半熟的燒煮方法，并盡量少用調(diào)味品，適應手術后膽道功能的改變，減輕消化系統(tǒng)的負擔。 因個體差異不同，消化不良的癥狀大概會持續(xù)3個月至半年左右，隨著時間的推移，膽總管逐漸擴張，會部分替代膽囊的作用，消化不良的癥狀也就會慢慢緩解。這時飲食也就能逐步過度到正常了。 膽囊切除患者要多參加體育活動，促進腸蠕動；要多吃些富含纖維素的蔬菜、水果和粗糧，保持大便通暢；控制體重，避免肥胖；多食鮮奶和奶制品，牛奶中豐富的鈣和維生素A、D等，能抑制或減少膽酸的分泌。