四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

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疾?。? 多發(fā)性硬化
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一文揭開(kāi)多發(fā)性硬化的神秘面紗多發(fā)性硬化：神秘的健康“殺手”你能想象嗎？突然有一天，你的手腳開(kāi)始不受控制，視力也逐漸模糊，原本熟悉的生活變得舉步維艱。病人小李就遭遇了這樣的噩夢(mèng)。起初，他只是感覺(jué)身體有些疲憊，手腳偶爾麻木，他以為是工作太累，休息一下就好。然而，癥狀卻越來(lái)越嚴(yán)重，不僅走路變得搖搖晃晃，視力也急劇下降?，甚至連簡(jiǎn)單的家務(wù)都無(wú)法完成，最終，他被診斷為多發(fā)性硬化。那么，多發(fā)性硬化究竟是一種什么??？它又為何如此可怕？揭開(kāi)多發(fā)性硬化的神秘面紗（一）什么是多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化，是一種令人頭疼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病?？赡芎芏嗳藢?duì)?“脫髓鞘”這個(gè)詞感到陌生，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們的神經(jīng)就像一根根電線，髓鞘則是包裹在神經(jīng)外面的絕緣層，起著保護(hù)神經(jīng)和加速神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的作用。而多發(fā)性硬化患者的髓鞘，就像是被破壞的電線外皮，出現(xiàn)了破損、脫落，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)受阻，進(jìn)而引發(fā)一系列癥狀。（二）病因探尋：多因素交織的謎團(tuán)目前，多發(fā)性硬化的病因尚未完全明確，普遍認(rèn)為是由多種因素共同作用導(dǎo)致的。1、首先，病毒感染可能是引發(fā)多發(fā)性硬化的導(dǎo)火索之一。像常見(jiàn)的EB病毒、麻疹病毒入侵人體后，可能會(huì)激活免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞。這些被激活的T淋巴細(xì)胞卻像是“叛變”了一樣，錯(cuò)誤地將人體自身的髓鞘當(dāng)成了敵人，發(fā)起攻擊，導(dǎo)致髓鞘受損。2、自身免疫反應(yīng)在多發(fā)性硬化的發(fā)病過(guò)程中也扮演著重要角色。人體的免疫系統(tǒng)就像一支軍隊(duì)，負(fù)責(zé)抵御外敵、維持身體的健康平衡。然而，在某些因素的影響下，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了紊亂，開(kāi)始對(duì)自身的組織和器官發(fā)動(dòng)攻擊，這就是自身免疫反應(yīng)。在多發(fā)性硬化中，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，使得髓鞘逐漸被破壞，引發(fā)神經(jīng)功能障礙。3、遺傳因素也與多發(fā)性硬化有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。研究表明，多發(fā)性硬化具有一定的遺傳傾向，如果家族中有親屬患有多發(fā)性硬化，那么其他家庭成員患該病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)增加。不過(guò)，大家也不必過(guò)于恐慌，遺傳因素只是增加了患病的可能性，并不是說(shuō)一定會(huì)遺傳。4、環(huán)境因素也不容忽視。多發(fā)性硬化的發(fā)病率與地理緯度密切相關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，離赤道越遠(yuǎn)，緯度越高，氣候越寒冷的地區(qū)，發(fā)病率越高。比如北歐、北美等地區(qū)的發(fā)病率就明顯高于熱帶地區(qū)。此外，長(zhǎng)期暴露在某些化學(xué)物質(zhì)、紫外線照射不足等環(huán)境因素，也可能與多發(fā)性硬化的發(fā)病有關(guān)。多發(fā)性硬化的多樣面貌（一）分型大揭秘多發(fā)性硬化可不是只有一副面孔，它有著多種不同的分型，每種分型都有其獨(dú)特之處，主要分為以下幾種：1、復(fù)發(fā)緩解型這是最為常見(jiàn)的一種類型，約85%的患者在疾病初期都屬于此型?；颊邥?huì)經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)和緩解，復(fù)發(fā)時(shí)癥狀急性發(fā)作或惡化，比如突然出現(xiàn)肢體無(wú)力、視力模糊等癥狀；緩解期時(shí)癥狀則會(huì)逐漸減輕甚至基本恢復(fù)正常，在兩次復(fù)發(fā)之間病情相對(duì)穩(wěn)定。不過(guò)，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，整體的殘疾程度會(huì)逐漸加重。2、繼發(fā)性進(jìn)展型通常由復(fù)發(fā)緩解型轉(zhuǎn)化而來(lái)，約50%的復(fù)發(fā)緩解型患者在患病10-15年后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榇诵汀４藭r(shí)，疾病不再有明顯的復(fù)發(fā)緩解過(guò)程，而是呈緩慢進(jìn)行性加重，患者的殘疾程度會(huì)持續(xù)進(jìn)展，癥狀也越來(lái)越多，可能是發(fā)作后癥狀未能完全緩解，也可能是病情本身進(jìn)入了進(jìn)展期，預(yù)后相對(duì)較差。3、原發(fā)性進(jìn)展型約占患者總數(shù)的10%，這類患者從發(fā)病開(kāi)始，病情就隨著時(shí)間逐漸加重，不會(huì)出現(xiàn)周期性的復(fù)發(fā)、緩解或恢復(fù)。患者多見(jiàn)于40歲后起病，發(fā)病時(shí)癥狀持續(xù)發(fā)展，且癥狀持續(xù)至少1年，常伴有輕癱、偏癱等癥狀，容易遺留后遺癥。4、進(jìn)展復(fù)發(fā)型這種類型相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病后病情逐漸進(jìn)展，在進(jìn)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一定程度的好轉(zhuǎn)，但很快又會(huì)出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)，病情不斷反復(fù)，治療也更為復(fù)雜。（二）臨床表現(xiàn)：癥狀各異，復(fù)雜多變多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)豐富多樣，幾乎涵蓋了神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)方面，而且不同類型的患者之間，癥狀差異很大，這也給早期診斷帶來(lái)了一定的困難。1、視力下降是多發(fā)性硬化常見(jiàn)的首發(fā)癥狀之一?；颊呖赡軙?huì)突然感覺(jué)視力模糊，看東西變得不清楚，就像眼前蒙了一層霧。有的患者還會(huì)出現(xiàn)復(fù)視，看一個(gè)物體時(shí)感覺(jué)有兩個(gè)影像。視力下降的原因主要是視神經(jīng)受到了炎癥的侵犯，導(dǎo)致髓鞘脫失，影響了神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)。2、肢體運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)異常也很常見(jiàn)?；颊呖赡軙?huì)感到肢體無(wú)力，一開(kāi)始可能只是下肢有些沉重、走路不穩(wěn)，就像腿上綁了沙袋一樣，隨著病情發(fā)展，可能會(huì)逐漸發(fā)展為痙攣性癱瘓，出現(xiàn)截癱、四肢癱、偏癱等情況。感覺(jué)方面，患者可能會(huì)有肢體麻木、刺痛、燒灼感等異常感覺(jué)，就像螞蟻在身上爬，或者被針扎一樣。還有的患者會(huì)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，走路搖搖晃晃，拿東西不穩(wěn)，連簡(jiǎn)單的系扣子、寫(xiě)字等動(dòng)作都難以完成。3、膀胱功能異常也是不少患者會(huì)面臨的問(wèn)題。有些患者會(huì)出現(xiàn)尿頻、尿急，剛?cè)ネ陰鶝](méi)多久又有尿意，嚴(yán)重影響日常生活；還有些患者會(huì)出現(xiàn)排尿困難，尿液無(wú)法順利排出，需要用力才能解出小便，甚至需要導(dǎo)尿來(lái)解決排尿問(wèn)題。這是因?yàn)榭刂瓢螂椎纳窠?jīng)受到了損傷，導(dǎo)致膀胱功能失調(diào)。4、部分患者還會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，比如抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定等。他們可能會(huì)莫名地感到情緒低落，對(duì)什么都提不起興趣，或者容易緊張、焦慮，脾氣變得暴躁。這些精神癥狀不僅會(huì)影響患者的心理健康，還會(huì)進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量和康復(fù)效果。5、除了上述常見(jiàn)癥狀外，多發(fā)性硬化還可能導(dǎo)致吞咽困難、構(gòu)音障礙、認(rèn)知障礙等癥狀?？梢哉f(shuō)，多發(fā)性硬化就像一個(gè)?“多面殺手”，從多個(gè)方面影響著患者的生活。確診之路：精密檢查揪出“元兇”（一）影像學(xué)檢查：MRI的火眼金睛在多發(fā)性硬化的診斷中，MRI（磁共振成像）堪稱“火眼金睛”，發(fā)揮著舉足輕重的作用。MRI能夠清晰地顯示大腦和脊髓的細(xì)微結(jié)構(gòu)，對(duì)檢測(cè)多發(fā)性硬化的病灶具有極高的敏感性MRI不僅能幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)明顯的病灶，還能檢測(cè)出一些亞臨床病灶，也就是那些患者尚未出現(xiàn)明顯癥狀，但實(shí)際上已經(jīng)存在的病灶。這對(duì)于早期診斷和及時(shí)治療非常關(guān)鍵，能夠?yàn)榛颊郀?zhēng)取寶貴的治療時(shí)間。（二）腦脊液檢查：腦脊液中的秘密腦脊液檢查也是診斷多發(fā)性硬化的重要手段之一。在多發(fā)性硬化患者的腦脊液中，常常會(huì)出現(xiàn)一些免疫球蛋白的異常，如?IgG（免疫球蛋白G）水平升高，而且會(huì)出現(xiàn)寡克隆帶。通過(guò)檢測(cè)這些免疫指標(biāo)，醫(yī)生可以進(jìn)一步判斷患者是否患有多發(fā)性硬化。此外，腦脊液檢查還可以幫助醫(yī)生排除其他可能導(dǎo)致類似癥狀的疾病。（三）誘發(fā)電位檢查：捕捉神經(jīng)電信號(hào)誘發(fā)電位檢查是一種通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)特定刺激的電反應(yīng)，來(lái)評(píng)估神經(jīng)功能的檢查方法。在多發(fā)性硬化的診斷中，常用的誘發(fā)電位檢查包括視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）和體感誘發(fā)電位（SEP）。誘發(fā)電位檢查能夠幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)那些臨床上尚未表現(xiàn)出癥狀，但實(shí)際上已經(jīng)存在神經(jīng)功能損害的亞臨床病灶，為多發(fā)性硬化的早期診斷提供有力的依據(jù)。（四）體格檢查：基礎(chǔ)排查不能少雖然有了先進(jìn)的影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，但體格檢查依然是診斷多發(fā)性硬化的重要基礎(chǔ)。醫(yī)生在進(jìn)行體格檢查時(shí)，會(huì)仔細(xì)詢問(wèn)患者的癥狀，如是否有肢體無(wú)力、麻木、視力下降、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等，同時(shí)還會(huì)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括肌力、肌張力、感覺(jué)、反射、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)等方面的評(píng)估。通過(guò)這些檢查，醫(yī)生可以初步判斷患者是否存在神經(jīng)系統(tǒng)的異常，以及異常的部位和程度。體格檢查不僅能為后續(xù)的檢查提供方向，還能幫助醫(yī)生了解患者的整體病情，為制定治療方案提供重要參考。如果患者的癥狀符合多發(fā)性硬化的起病年齡、發(fā)作時(shí)間特點(diǎn)，并且有反復(fù)發(fā)作的病史，結(jié)合體格檢查和其他輔助檢查結(jié)果，醫(yī)生就能更準(zhǔn)確地做出診斷。治療與預(yù)后：與疾病的持久戰(zhàn)（一）治療方法大盤(pán)點(diǎn)面對(duì)多發(fā)性硬化這個(gè)難纏的對(duì)手，目前的治療主要是圍繞控制疾病進(jìn)展、緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量來(lái)展開(kāi)的，具體治療方法如下：藥物治療1、免疫抑制劑在多發(fā)性硬化的治療中占據(jù)著重要地位，像糖皮質(zhì)激素，它就像一個(gè)強(qiáng)力的?“抗炎先鋒”，能夠迅速抑制免疫系統(tǒng)的過(guò)度活躍，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解患者的癥狀。2、免疫調(diào)節(jié)劑則是從調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡入手，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常的工作狀態(tài)，減少對(duì)自身髓鞘的攻擊。3、還有一些新型的藥物，如靶向藥物，它們能夠更精準(zhǔn)地作用于致病的靶點(diǎn)，就像精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈一樣，在有效治療疾病的同時(shí)，盡量減少對(duì)身體其他正常組織的影響，為患者帶來(lái)了新的希望?？祻?fù)治療物理治療主要通過(guò)各種物理手段，如運(yùn)動(dòng)療法、按摩、理療等，幫助患者改善肢體的運(yùn)動(dòng)功能，增強(qiáng)肌肉力量，提高身體的平衡能力和協(xié)調(diào)性。（二）疾病的預(yù)后與生命威脅多發(fā)性硬化的預(yù)后情況因人而異，就像開(kāi)盲盒一樣，充滿了不確定性。多數(shù)患者的病情會(huì)呈現(xiàn)出反復(fù)復(fù)發(fā)和逐漸進(jìn)展的特點(diǎn)，每一次復(fù)發(fā)都可能對(duì)神經(jīng)功能造成進(jìn)一步的損害，導(dǎo)致殘疾程度逐漸加重。隨著時(shí)間的推移，患者可能會(huì)從最初只是偶爾出現(xiàn)一些輕微癥狀，逐漸發(fā)展到需要依賴輪椅出行，甚至生活不能自理，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響。不過(guò)，也有少數(shù)患者屬于良性型，他們的病情相對(duì)穩(wěn)定，復(fù)發(fā)次數(shù)較少，癥狀也較輕，經(jīng)過(guò)治療后能夠保持生活可以自理的狀態(tài)，預(yù)后相對(duì)較好。然而，在一些嚴(yán)重的情況下，多發(fā)性硬化也可能對(duì)生命構(gòu)成威脅。比如，當(dāng)病變累及腦干等關(guān)鍵部位時(shí)，可能會(huì)影響呼吸、心跳等重要的生命中樞，導(dǎo)致呼吸衰竭、心跳驟停等嚴(yán)重后果；如果患者長(zhǎng)期臥床，還容易引發(fā)肺部感染、深靜脈血栓等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥處理不當(dāng)，也可能危及生命。（三）日常生活注意事項(xiàng)1、健康飲食：均衡飲食，補(bǔ)充維生素D。2、適度鍛煉：如游泳、瑜伽，增強(qiáng)體質(zhì)。3、避免疲勞：合理安排作息，避免過(guò)度勞累。4、心理支持：保持積極心態(tài)，必要時(shí)尋求心理幫助。5、定期隨訪：按時(shí)復(fù)查，調(diào)整治療方案。
過(guò)腰蛇？不，比它更可怕上周，一位病人從幾百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多歲的女性，據(jù)病人說(shuō)，她先出現(xiàn)左側(cè)耳后部的疼痛，剛開(kāi)始時(shí)，疼痛并不劇烈，還可以忍受。慢慢地，這疼痛變得越來(lái)越劇烈，而且，疼痛的范圍逐漸擴(kuò)大。用她的話說(shuō)，感覺(jué)這疼痛有點(diǎn)“古怪”。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院反復(fù)就診，醫(yī)生的診斷是“長(zhǎng)在耳后部的過(guò)腰蛇”，也就是醫(yī)學(xué)上說(shuō)的帶狀皰疹。經(jīng)過(guò)治療，曾經(jīng)有過(guò)幾天的好轉(zhuǎn)，隨后，疼痛再度加劇，并放射到左側(cè)上肢，再后來(lái)，連左側(cè)下肢也受累。最令她感到難受的是，除了這疼痛外，還有發(fā)作性的、劇烈的“抽痛”，這種“抽痛”，比原來(lái)的疼痛要難受千百倍，每次發(fā)作，她都忍不住大聲呼叫和呻吟。眼看治療不僅沒(méi)效，還有繼續(xù)加重的趨勢(shì)。她找到了她的老鄉(xiāng)，我們醫(yī)院的一位主任。這位主任很客氣，提前打電話給我，問(wèn)我能不能加一個(gè)號(hào)為她看一看。巧的是，主任打電話給我之前，有一位病人向我退了他原來(lái)要求我加的號(hào)。于是，我毫不猶豫地答應(yīng)了。問(wèn)完病史，我心中已經(jīng)否定了“過(guò)腰蛇”的診斷，而是指向另外一個(gè)疾病。但在下診斷前，我還是為她做了詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。以我坐門(mén)診的經(jīng)驗(yàn)，只要病人躺在診查床上，我花在這個(gè)病人的時(shí)間，絕對(duì)不會(huì)少于一小時(shí)。因?yàn)?，一整套的神?jīng)系統(tǒng)檢查，本身就需要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。更何況，如果想找到支持自己診斷的證據(jù)，花費(fèi)的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。通過(guò)檢查，病人的陽(yáng)性體征一個(gè)一個(gè)的被我查了出來(lái)，也將疾病的定位指向得更加清晰。當(dāng)然，我對(duì)定性診斷，也就是具體疾病的診斷，早已心中有數(shù)。我詳細(xì)寫(xiě)完門(mén)診病歷，叮囑她到收費(fèi)處交錢(qián)，然后到一樓磁共振室做檢查。并告訴他，一旦有結(jié)果，馬上拿給我看。在這里，我要贊一贊我們磁共振檢查科的同事們。他們很快為病人安排做檢查，下午4點(diǎn)多便發(fā)出報(bào)告。這樣的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，當(dāng)病人拿著檢查結(jié)果走進(jìn)我的診室，我將磁共振的照片放在讀片燈上，一眼便看見(jiàn)病灶所在的位置。這個(gè)位置，與我體查的判斷是完全一致的。這是一種并不常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病：多發(fā)性硬化（脊髓型）。本來(lái)是想將她收住院的，可是，聯(lián)系了病房，說(shuō)沒(méi)有床，我只好開(kāi)了兩周的藥給她，并叮囑她服藥期間的注意事項(xiàng)。在為她診治過(guò)程中，有一個(gè)插曲不得不說(shuō)。當(dāng)我和病人的丈夫攙扶病人躺在診床上時(shí)，病人出現(xiàn)一次劇烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起來(lái)，過(guò)程持續(xù)大約二十幾秒。我目睹了她發(fā)作的全過(guò)程，對(duì)于這種發(fā)作，我是見(jiàn)過(guò)不少的，屬于一種典型的“痛性痙攣”發(fā)作。因?yàn)槟慷昧怂陌l(fā)作，在開(kāi)出檢查單后，我還開(kāi)了一點(diǎn)藥給她，告訴她如何吃。當(dāng)她第二天來(lái)找我看病時(shí)，她告訴我，吃了我開(kāi)的藥，昨晚睡得很安穩(wěn)，疼痛基本消失了。一個(gè)疾病的治療是否有效，前提是必須有正確的診斷。如果這個(gè)病人繼續(xù)按照“過(guò)腰蛇”進(jìn)行治療，無(wú)異于南轅北轍。是的，必須先將疾病搞清楚，才能治病。道理很簡(jiǎn)單，但要做到，不容易。
病毒感染在阿爾茨海默氏病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中的作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過(guò)程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語(yǔ)言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見(jiàn)的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來(lái)處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見(jiàn)突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬(wàn)人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見(jiàn)病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過(guò)程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見(jiàn)。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見(jiàn)的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來(lái)解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來(lái)摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過(guò)度炎癥反應(yīng)之間沒(méi)有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見(jiàn)的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬(wàn)人。以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見(jiàn)的臨床過(guò)程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見(jiàn)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過(guò)度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見(jiàn)疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見(jiàn)原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽(yáng)性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽(yáng)性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來(lái)計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒(méi)有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開(kāi)放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來(lái)，但在AD等情況下，這一過(guò)程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見(jiàn)。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過(guò)感染宿主B細(xì)胞，以及通過(guò)EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無(wú)處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過(guò)一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽(yáng)性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無(wú)特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無(wú)令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來(lái)自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過(guò)1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開(kāi)展更多研究來(lái)檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽(yáng)性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問(wèn)題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^(guò)患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來(lái)區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過(guò)地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽(yáng)性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽(yáng)性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來(lái)解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開(kāi)始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周?chē)枨识皇巧窠?jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲(chóng)病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽(yáng)性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高。患有HIV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見(jiàn)到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過(guò)程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見(jiàn))。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確。總體而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無(wú)法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽(yáng)性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無(wú)法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見(jiàn)。這引發(fā)了人們的疑問(wèn):SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問(wèn)題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來(lái)源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過(guò)程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過(guò)直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無(wú)關(guān)，這表明外周炎癥過(guò)程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒(méi)有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過(guò)度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無(wú)法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y