多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化：神秘的健康“殺手”你能想象嗎？突然有一天，你的手腳開始不受控制，視力也逐漸模糊，原本熟悉的生活變得舉步維艱。病人小李就遭遇了這樣的噩夢。起初，他只是感覺身體有些疲憊，手腳偶爾麻木，他以為是工作太累，休息一下就好。然而，癥狀卻越來越嚴(yán)重，不僅走路變得搖搖晃晃，視力也急劇下降?，甚至連簡單的家務(wù)都無法完成，最終，他被診斷為多發(fā)性硬化。那么，多發(fā)性硬化究竟是一種什么??？它又為何如此可怕？揭開多發(fā)性硬化的神秘面紗（一）什么是多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化，是一種令人頭疼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。可能很多人對?“脫髓鞘”這個詞感到陌生，簡單來說，我們的神經(jīng)就像一根根電線，髓鞘則是包裹在神經(jīng)外面的絕緣層，起著保護(hù)神經(jīng)和加速神經(jīng)信號傳導(dǎo)的作用。而多發(fā)性硬化患者的髓鞘，就像是被破壞的電線外皮，出現(xiàn)了破損、脫落，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳導(dǎo)受阻，進(jìn)而引發(fā)一系列癥狀。（二）病因探尋：多因素交織的謎團(tuán)目前，多發(fā)性硬化的病因尚未完全明確，普遍認(rèn)為是由多種因素共同作用導(dǎo)致的。1、首先，病毒感染可能是引發(fā)多發(fā)性硬化的導(dǎo)火索之一。像常見的EB病毒、麻疹病毒入侵人體后，可能會激活免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞。這些被激活的T淋巴細(xì)胞卻像是“叛變”了一樣，錯誤地將人體自身的髓鞘當(dāng)成了敵人，發(fā)起攻擊，導(dǎo)致髓鞘受損。2、自身免疫反應(yīng)在多發(fā)性硬化的發(fā)病過程中也扮演著重要角色。人體的免疫系統(tǒng)就像一支軍隊(duì)，負(fù)責(zé)抵御外敵、維持身體的健康平衡。然而，在某些因素的影響下，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了紊亂，開始對自身的組織和器官發(fā)動攻擊，這就是自身免疫反應(yīng)。在多發(fā)性硬化中，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，使得髓鞘逐漸被破壞，引發(fā)神經(jīng)功能障礙。3、遺傳因素也與多發(fā)性硬化有著千絲萬縷的聯(lián)系。研究表明，多發(fā)性硬化具有一定的遺傳傾向，如果家族中有親屬患有多發(fā)性硬化，那么其他家庭成員患該病的風(fēng)險會相對增加。不過，大家也不必過于恐慌，遺傳因素只是增加了患病的可能性，并不是說一定會遺傳。4、環(huán)境因素也不容忽視。多發(fā)性硬化的發(fā)病率與地理緯度密切相關(guān)，一般來說，離赤道越遠(yuǎn)，緯度越高，氣候越寒冷的地區(qū)，發(fā)病率越高。比如北歐、北美等地區(qū)的發(fā)病率就明顯高于熱帶地區(qū)。此外，長期暴露在某些化學(xué)物質(zhì)、紫外線照射不足等環(huán)境因素，也可能與多發(fā)性硬化的發(fā)病有關(guān)。多發(fā)性硬化的多樣面貌（一）分型大揭秘多發(fā)性硬化可不是只有一副面孔，它有著多種不同的分型，每種分型都有其獨(dú)特之處，主要分為以下幾種：1、復(fù)發(fā)緩解型這是最為常見的一種類型，約85%的患者在疾病初期都屬于此型。患者會經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)和緩解，復(fù)發(fā)時癥狀急性發(fā)作或惡化，比如突然出現(xiàn)肢體無力、視力模糊等癥狀；緩解期時癥狀則會逐漸減輕甚至基本恢復(fù)正常，在兩次復(fù)發(fā)之間病情相對穩(wěn)定。不過，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，整體的殘疾程度會逐漸加重。2、繼發(fā)性進(jìn)展型通常由復(fù)發(fā)緩解型轉(zhuǎn)化而來，約50%的復(fù)發(fā)緩解型患者在患病10-15年后會轉(zhuǎn)變?yōu)榇诵?。此時，疾病不再有明顯的復(fù)發(fā)緩解過程，而是呈緩慢進(jìn)行性加重，患者的殘疾程度會持續(xù)進(jìn)展，癥狀也越來越多，可能是發(fā)作后癥狀未能完全緩解，也可能是病情本身進(jìn)入了進(jìn)展期，預(yù)后相對較差。3、原發(fā)性進(jìn)展型約占患者總數(shù)的10%，這類患者從發(fā)病開始，病情就隨著時間逐漸加重，不會出現(xiàn)周期性的復(fù)發(fā)、緩解或恢復(fù)?；颊叨嘁娪?0歲后起病，發(fā)病時癥狀持續(xù)發(fā)展，且癥狀持續(xù)至少1年，常伴有輕癱、偏癱等癥狀，容易遺留后遺癥。4、進(jìn)展復(fù)發(fā)型這種類型相對少見，發(fā)病后病情逐漸進(jìn)展，在進(jìn)展過程中會出現(xiàn)一定程度的好轉(zhuǎn)，但很快又會出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)，病情不斷反復(fù)，治療也更為復(fù)雜。（二）臨床表現(xiàn)：癥狀各異，復(fù)雜多變多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)豐富多樣，幾乎涵蓋了神經(jīng)系統(tǒng)的各個方面，而且不同類型的患者之間，癥狀差異很大，這也給早期診斷帶來了一定的困難。1、視力下降是多發(fā)性硬化常見的首發(fā)癥狀之一?；颊呖赡軙蝗桓杏X視力模糊，看東西變得不清楚，就像眼前蒙了一層霧。有的患者還會出現(xiàn)復(fù)視，看一個物體時感覺有兩個影像。視力下降的原因主要是視神經(jīng)受到了炎癥的侵犯，導(dǎo)致髓鞘脫失，影響了神經(jīng)信號的傳導(dǎo)。2、肢體運(yùn)動及感覺異常也很常見?；颊呖赡軙械街w無力，一開始可能只是下肢有些沉重、走路不穩(wěn)，就像腿上綁了沙袋一樣，隨著病情發(fā)展，可能會逐漸發(fā)展為痙攣性癱瘓，出現(xiàn)截癱、四肢癱、偏癱等情況。感覺方面，患者可能會有肢體麻木、刺痛、燒灼感等異常感覺，就像螞蟻在身上爬，或者被針扎一樣。還有的患者會出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，走路搖搖晃晃，拿東西不穩(wěn)，連簡單的系扣子、寫字等動作都難以完成。3、膀胱功能異常也是不少患者會面臨的問題。有些患者會出現(xiàn)尿頻、尿急，剛?cè)ネ陰鶝]多久又有尿意，嚴(yán)重影響日常生活；還有些患者會出現(xiàn)排尿困難，尿液無法順利排出，需要用力才能解出小便，甚至需要導(dǎo)尿來解決排尿問題。這是因?yàn)榭刂瓢螂椎纳窠?jīng)受到了損傷，導(dǎo)致膀胱功能失調(diào)。4、部分患者還會出現(xiàn)精神癥狀，比如抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定等。他們可能會莫名地感到情緒低落，對什么都提不起興趣，或者容易緊張、焦慮，脾氣變得暴躁。這些精神癥狀不僅會影響患者的心理健康，還會進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量和康復(fù)效果。5、除了上述常見癥狀外，多發(fā)性硬化還可能導(dǎo)致吞咽困難、構(gòu)音障礙、認(rèn)知障礙等癥狀?？梢哉f，多發(fā)性硬化就像一個?“多面殺手”，從多個方面影響著患者的生活。確診之路：精密檢查揪出“元兇”（一）影像學(xué)檢查：MRI的火眼金睛在多發(fā)性硬化的診斷中，MRI（磁共振成像）堪稱“火眼金睛”，發(fā)揮著舉足輕重的作用。MRI能夠清晰地顯示大腦和脊髓的細(xì)微結(jié)構(gòu)，對檢測多發(fā)性硬化的病灶具有極高的敏感性MRI不僅能幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)明顯的病灶，還能檢測出一些亞臨床病灶，也就是那些患者尚未出現(xiàn)明顯癥狀，但實(shí)際上已經(jīng)存在的病灶。這對于早期診斷和及時治療非常關(guān)鍵，能夠?yàn)榛颊郀幦氋F的治療時間。（二）腦脊液檢查：腦脊液中的秘密腦脊液檢查也是診斷多發(fā)性硬化的重要手段之一。在多發(fā)性硬化患者的腦脊液中，常常會出現(xiàn)一些免疫球蛋白的異常，如?IgG（免疫球蛋白G）水平升高，而且會出現(xiàn)寡克隆帶。通過檢測這些免疫指標(biāo)，醫(yī)生可以進(jìn)一步判斷患者是否患有多發(fā)性硬化。此外，腦脊液檢查還可以幫助醫(yī)生排除其他可能導(dǎo)致類似癥狀的疾病。（三）誘發(fā)電位檢查：捕捉神經(jīng)電信號誘發(fā)電位檢查是一種通過檢測神經(jīng)系統(tǒng)對特定刺激的電反應(yīng)，來評估神經(jīng)功能的檢查方法。在多發(fā)性硬化的診斷中，常用的誘發(fā)電位檢查包括視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）和體感誘發(fā)電位（SEP）。誘發(fā)電位檢查能夠幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)那些臨床上尚未表現(xiàn)出癥狀，但實(shí)際上已經(jīng)存在神經(jīng)功能損害的亞臨床病灶，為多發(fā)性硬化的早期診斷提供有力的依據(jù)。（四）體格檢查：基礎(chǔ)排查不能少雖然有了先進(jìn)的影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，但體格檢查依然是診斷多發(fā)性硬化的重要基礎(chǔ)。醫(yī)生在進(jìn)行體格檢查時，會仔細(xì)詢問患者的癥狀，如是否有肢體無力、麻木、視力下降、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等，同時還會對患者進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括肌力、肌張力、感覺、反射、共濟(jì)運(yùn)動等方面的評估。通過這些檢查，醫(yī)生可以初步判斷患者是否存在神經(jīng)系統(tǒng)的異常，以及異常的部位和程度。體格檢查不僅能為后續(xù)的檢查提供方向，還能幫助醫(yī)生了解患者的整體病情，為制定治療方案提供重要參考。如果患者的癥狀符合多發(fā)性硬化的起病年齡、發(fā)作時間特點(diǎn)，并且有反復(fù)發(fā)作的病史，結(jié)合體格檢查和其他輔助檢查結(jié)果，醫(yī)生就能更準(zhǔn)確地做出診斷。治療與預(yù)后：與疾病的持久戰(zhàn)（一）治療方法大盤點(diǎn)面對多發(fā)性硬化這個難纏的對手，目前的治療主要是圍繞控制疾病進(jìn)展、緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量來展開的，具體治療方法如下：藥物治療1、免疫抑制劑在多發(fā)性硬化的治療中占據(jù)著重要地位，像糖皮質(zhì)激素，它就像一個強(qiáng)力的?“抗炎先鋒”，能夠迅速抑制免疫系統(tǒng)的過度活躍，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解患者的癥狀。2、免疫調(diào)節(jié)劑則是從調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡入手，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常的工作狀態(tài)，減少對自身髓鞘的攻擊。3、還有一些新型的藥物，如靶向藥物，它們能夠更精準(zhǔn)地作用于致病的靶點(diǎn)，就像精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈一樣，在有效治療疾病的同時，盡量減少對身體其他正常組織的影響，為患者帶來了新的希望。康復(fù)治療物理治療主要通過各種物理手段，如運(yùn)動療法、按摩、理療等，幫助患者改善肢體的運(yùn)動功能，增強(qiáng)肌肉力量，提高身體的平衡能力和協(xié)調(diào)性。（二）疾病的預(yù)后與生命威脅多發(fā)性硬化的預(yù)后情況因人而異，就像開盲盒一樣，充滿了不確定性。多數(shù)患者的病情會呈現(xiàn)出反復(fù)復(fù)發(fā)和逐漸進(jìn)展的特點(diǎn)，每一次復(fù)發(fā)都可能對神經(jīng)功能造成進(jìn)一步的損害，導(dǎo)致殘疾程度逐漸加重。隨著時間的推移，患者可能會從最初只是偶爾出現(xiàn)一些輕微癥狀，逐漸發(fā)展到需要依賴輪椅出行，甚至生活不能自理，對生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響。不過，也有少數(shù)患者屬于良性型，他們的病情相對穩(wěn)定，復(fù)發(fā)次數(shù)較少，癥狀也較輕，經(jīng)過治療后能夠保持生活可以自理的狀態(tài)，預(yù)后相對較好。然而，在一些嚴(yán)重的情況下，多發(fā)性硬化也可能對生命構(gòu)成威脅。比如，當(dāng)病變累及腦干等關(guān)鍵部位時，可能會影響呼吸、心跳等重要的生命中樞，導(dǎo)致呼吸衰竭、心跳驟停等嚴(yán)重后果；如果患者長期臥床，還容易引發(fā)肺部感染、深靜脈血栓等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥處理不當(dāng)，也可能危及生命。（三）日常生活注意事項(xiàng)1、健康飲食：均衡飲食，補(bǔ)充維生素D。2、適度鍛煉：如游泳、瑜伽，增強(qiáng)體質(zhì)。3、避免疲勞：合理安排作息，避免過度勞累。4、心理支持：保持積極心態(tài)，必要時尋求心理幫助。5、定期隨訪：按時復(fù)查，調(diào)整治療方案。

上周，一位病人從幾百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多歲的女性，據(jù)病人說，她先出現(xiàn)左側(cè)耳后部的疼痛，剛開始時，疼痛并不劇烈，還可以忍受。慢慢地，這疼痛變得越來越劇烈，而且，疼痛的范圍逐漸擴(kuò)大。用她的話說，感覺這疼痛有點(diǎn)“古怪”。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院反復(fù)就診，醫(yī)生的診斷是“長在耳后部的過腰蛇”，也就是醫(yī)學(xué)上說的帶狀皰疹。經(jīng)過治療，曾經(jīng)有過幾天的好轉(zhuǎn)，隨后，疼痛再度加劇，并放射到左側(cè)上肢，再后來，連左側(cè)下肢也受累。最令她感到難受的是，除了這疼痛外，還有發(fā)作性的、劇烈的“抽痛”，這種“抽痛”，比原來的疼痛要難受千百倍，每次發(fā)作，她都忍不住大聲呼叫和呻吟。眼看治療不僅沒效，還有繼續(xù)加重的趨勢。她找到了她的老鄉(xiāng)，我們醫(yī)院的一位主任。這位主任很客氣，提前打電話給我，問我能不能加一個號為她看一看。巧的是，主任打電話給我之前，有一位病人向我退了他原來要求我加的號。于是，我毫不猶豫地答應(yīng)了。問完病史，我心中已經(jīng)否定了“過腰蛇”的診斷，而是指向另外一個疾病。但在下診斷前，我還是為她做了詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。以我坐門診的經(jīng)驗(yàn)，只要病人躺在診查床上，我花在這個病人的時間，絕對不會少于一小時。因?yàn)?，一整套的神?jīng)系統(tǒng)檢查，本身就需要花費(fèi)很長時間。更何況，如果想找到支持自己診斷的證據(jù)，花費(fèi)的時間會更長。通過檢查，病人的陽性體征一個一個的被我查了出來，也將疾病的定位指向得更加清晰。當(dāng)然，我對定性診斷，也就是具體疾病的診斷，早已心中有數(shù)。我詳細(xì)寫完門診病歷，叮囑她到收費(fèi)處交錢，然后到一樓磁共振室做檢查。并告訴他，一旦有結(jié)果，馬上拿給我看。在這里，我要贊一贊我們磁共振檢查科的同事們。他們很快為病人安排做檢查，下午4點(diǎn)多便發(fā)出報告。這樣的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，當(dāng)病人拿著檢查結(jié)果走進(jìn)我的診室，我將磁共振的照片放在讀片燈上，一眼便看見病灶所在的位置。這個位置，與我體查的判斷是完全一致的。這是一種并不常見的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病：多發(fā)性硬化（脊髓型）。本來是想將她收住院的，可是，聯(lián)系了病房，說沒有床，我只好開了兩周的藥給她，并叮囑她服藥期間的注意事項(xiàng)。在為她診治過程中，有一個插曲不得不說。當(dāng)我和病人的丈夫攙扶病人躺在診床上時，病人出現(xiàn)一次劇烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起來，過程持續(xù)大約二十幾秒。我目睹了她發(fā)作的全過程，對于這種發(fā)作，我是見過不少的，屬于一種典型的“痛性痙攣”發(fā)作。因?yàn)槟慷昧怂陌l(fā)作，在開出檢查單后，我還開了一點(diǎn)藥給她，告訴她如何吃。當(dāng)她第二天來找我看病時，她告訴我，吃了我開的藥，昨晚睡得很安穩(wěn)，疼痛基本消失了。一個疾病的治療是否有效，前提是必須有正確的診斷。如果這個病人繼續(xù)按照“過腰蛇”進(jìn)行治療，無異于南轅北轍。是的，必須先將疾病搞清楚，才能治病。道理很簡單，但要做到，不容易。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計劃、動機(jī)、語言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險突變在小膠質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動神經(jīng)元疾病。它會導(dǎo)致肌肉無力和失去運(yùn)動控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時，會導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細(xì)胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機(jī)制也會對附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報道了AD、HSV-1和風(fēng)險評分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險評分是根據(jù)9個AD風(fēng)險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個可能機(jī)制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報道，EBV感染后MS風(fēng)險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細(xì)胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險突變。據(jù)報道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對250萬65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風(fēng)險的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風(fēng)險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗(yàn)較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動神經(jīng)元，因此在運(yùn)動神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結(jié)果vs.美國和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動功能障礙開始的時間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測。一些病例研究也報告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報道，在HIV陽性個體中，MS的風(fēng)險降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤的報道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

罕見病是指發(fā)病率較低的疾病，臨床表現(xiàn)各異，多有發(fā)育遲滯、智能進(jìn)行性減退、驚厥、進(jìn)行性癱瘓等癥狀。多發(fā)性硬化屬于脫髓鞘病變的一種，此類疾病比較罕見。???多發(fā)性硬化屬于自身免疫疾病，大多數(shù)情況下由于遺傳因素、光照不足和維生素D缺乏而導(dǎo)致。患者通常會出現(xiàn)肢體癱瘓、錐體束征及精神癥狀，也會伴有尿便障礙、痙攣性癱瘓、褥瘡等并發(fā)癥。多發(fā)性硬化是一種發(fā)病率比較低的疾病，由于形成該病的病因、機(jī)制比較復(fù)雜，故而屬于罕見病的一種。若患者出現(xiàn)以上癥狀，確診后建議遵醫(yī)囑使用西尼莫德片、卡馬西平片等進(jìn)行藥物輔助治療。除了多發(fā)性硬化外，脫髓鞘病變還包括視神經(jīng)脊髓炎、同心圓性硬化、急性播散性腦脊髓炎，以及臨床孤立綜合征，常見臨床癥狀有肢體麻木、視力下降、肢體無力、大小便障礙等?；颊咭话闱闆r下是因?yàn)檫z傳、病毒感染等因素，導(dǎo)致中樞神經(jīng)髓鞘脫失或髓鞘構(gòu)成障礙，而產(chǎn)生脫髓鞘病變。總之，脫髓鞘病變屬于一種發(fā)病率較低的一種罕見病。建議平時保持良好心態(tài)，多加鍛煉，增強(qiáng)免疫力，不要抽煙，以減少發(fā)生此類罕見病的幾率。

前言：最近經(jīng)常有視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMO/NMOSD）患者和家屬希望我科普一下伊奈利珠單抗和利妥昔單抗有什么異同點(diǎn)，包括我以前用利妥昔單抗控制很好的患者，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告知利妥昔單抗副作用太大，建議換成伊奈利珠單抗。加上近幾年的多發(fā)性硬化患者關(guān)心的新藥奧法妥木單抗，我今天在此一起做個科普。申明：本文僅作科普，從本人的理解談自己的觀點(diǎn)，和藥品廠家無任何利益關(guān)系，不為任何藥品或廠家做代言！??！我們先來了解一下多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）以及MOG抗體相關(guān)性疾?。∕OGAD）這幾個疾病：這三個疾病都是屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。關(guān)于這3個疾病，科普文章很多（見微信公眾號“趙桂憲大夫”中的科普文章：多發(fā)性硬化疾病簡介及典型病灶；多發(fā)性硬化日紀(jì)念——公眾號文章導(dǎo)讀；從一個病例扒一扒多發(fā)性硬化病灶的影像及病理特點(diǎn)；華山醫(yī)院李振新：多發(fā)性硬化的規(guī)范化治療；為什么診斷多發(fā)性硬化，使用DMT治療后效果不好？；就這么出院了？一位多發(fā)性硬化患者的詫異；視神經(jīng)脊髓炎系列之一：歷史演變及最新診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)；MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎及相關(guān)疾?。ㄒ唬籆NS免疫病文獻(xiàn)復(fù)習(xí)系列之二：MOG抗體陽性的單側(cè)皮質(zhì)腦炎），我就不一一說了。我先說說他們的疾病發(fā)展（或發(fā)現(xiàn)）經(jīng)過吧。最初，大家說到中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘通常就是指多發(fā)性硬化，當(dāng)AQP4抗體能被檢測后，NMO/NMOSD才從MS中分出來，后來在AQP4抗體陰性的NMOSD患者和部分被診斷為MS的患者中檢測到了MOG抗體，MOG抗體相關(guān)性疾病才從NMOSD中正式分出來，成為一個獨(dú)立的疾病，目前認(rèn)為，MS，NMO,MOGAD是三個獨(dú)立的疾病。但臨床上經(jīng)?？吹組OGAD患者仍被診斷為NMOSD，這個診斷應(yīng)該被修正。圖1回過頭來：理論上來說，在AQP4抗體還不能檢測之前，視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）和MOGAD都可能被診斷為多發(fā)性硬化，MOG抗體不能檢測前，MOGAD患者均被診斷為MS或NMOSD。當(dāng)然，因?yàn)槟壳澳軌虮粰z測到的抗體有限，也許將來，可能有新的脫髓鞘抗體會被發(fā)現(xiàn)，可能會出現(xiàn)新的診斷，這就要靠大家在臨床中的觀察和科研的進(jìn)步。抗體在疾病在發(fā)病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(見圖2，圖3)，盡管MS是細(xì)胞免疫為主的疾病，在人體中細(xì)胞免疫和體液免疫二者相關(guān)影響，不可分割開來，在MS的治療中，奧法妥木單抗也展現(xiàn)出了優(yōu)秀的治療效果。圖2圖3NMO/NMOSD是一種可反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫攻擊，可影響視神經(jīng)、脊髓、大腦和/或腦干。具體機(jī)制在此不再贅述。所有的體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有很多相似之處。（見圖4，圖5，圖6）圖4圖5圖6以NMO/NMOSD為例，在整個的發(fā)病過程中，不同的階段有不同的機(jī)制參與，我們現(xiàn)有的治療方法也是來源于發(fā)病機(jī)制，比如大劑量激素沖劑治療快速減輕炎癥，血漿置換清除血液循環(huán)中的致病抗體，靜脈丙球封閉抗體靶點(diǎn)起到增效作用，利妥昔單抗/奧法妥木單抗/伊奈利珠單抗等這類的單抗通過清楚血液中產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，當(dāng)然，還有IL-6受體拮抗劑如薩特利珠單抗（satralizumab），靶向補(bǔ)體蛋白C5依庫珠單抗（eculizumab），還有FcRn拮抗劑艾加莫德，比起傳統(tǒng)的藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，嗎替麥考酚酯，單抗類藥物效果確切且顯著，用藥簡單，但價格也是天壤之別。(見微信公眾號“趙桂憲大夫”中的科普文章：親密愛人”糖皮質(zhì)激素“，你了解她嗎？；揭秘系列之二：揭開“環(huán)磷酰胺”的“丑惡面紗”；揭秘系列之三：免疫抑制劑中的“了悟禪師”；揭秘系列之四：B細(xì)胞終結(jié)者——利妥昔單抗；揭秘系列之六：“洗血療法”—血漿置換/免疫吸附)有了前期基礎(chǔ)，我們再來了解一下幾個單抗的異同：圖7圖8從上面2張圖中可以看出，伊奈利珠單抗能夠清除的B淋巴細(xì)胞范圍比利妥昔單抗和奧法妥木單抗要廣。經(jīng)過我對我診治過的免疫病患者的觀察隨訪，我發(fā)現(xiàn)對于容易復(fù)發(fā)的NMO/NMOSD患者，這些患者的血液中漿母細(xì)胞比例明顯偏高，我也一直在尋求一種能夠清除漿母細(xì)胞的藥物，顯然，伊奈利珠單抗?jié)M足了這個需求。所以對于抗體長期維持高滴度，漿母細(xì)胞比例很高的抗體介導(dǎo)的疾病，伊奈利珠單抗可能更合適，而大多的患者利妥昔單抗已經(jīng)滿足了臨床需求。如果是土豪，請忽略此處！至于說因利妥昔單抗副作用太大而要求換成伊奈利珠單抗藥，這點(diǎn)我不是很同意。利妥昔單抗有過敏風(fēng)險，用藥前需要肌注半支異丙嗪和靜推5mg地塞米松抗過敏。至于感染風(fēng)險，所有的單抗都有增加感染的風(fēng)險，所以用藥前準(zhǔn)確評估病情，用藥過程中和用藥后密切觀察隨訪是非常重要的。舉個例子，激素有很多的副作用，但它是治療我們所有的免疫病最重要的藥物之一，積極對抗藥物副作用，嚴(yán)密觀察隨訪是根本。我們神經(jīng)科可用的三個藥物利妥昔單抗，奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗的用法用量及價格對比：利妥昔單抗，靜脈滴注，半年一次。國產(chǎn)和進(jìn)口價格有差異，差得不多，一次用藥大概差9百元。平均下來，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自費(fèi)，一年總費(fèi)用約1.5萬元，目前醫(yī)保全部可以支付。奧法妥木單抗，皮下注射，每個月一針。第一年需要14針（第一個月3針，以后每個月1針），每針6.7千元左右，目前適應(yīng)癥只有多發(fā)性硬化，醫(yī)保報銷，因住院和門診有差別，10%-30%不等，各地政策似乎也有差別。第一年總費(fèi)用約9.3萬元左右，以后每年8萬元左右；伊奈利珠單抗，靜脈滴注，半年一次。首次使用時隔半個月用一次，即第一個月用2次，以后每半年規(guī)律使用一次。每次治療用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，單瓶價格22250元，即每次注射價格66750元，第一年3劑，20萬元，以后每年2劑，13.3萬元。按照醫(yī)保報銷75%計算，第一年自費(fèi)約5萬元，以后每年自費(fèi)約3.3萬元。條條大路通羅馬，如何選擇，在于根據(jù)患者的具體病情、經(jīng)濟(jì)條件以及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和對新的治療手段的接受情況，以及適當(dāng)?shù)目祻?fù)手段。以上是我的一個總結(jié)，個人觀點(diǎn)，僅供參考！圖9圖10

多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，其病情演變不可預(yù)測。MS患者早期多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解病程，即反復(fù)出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，經(jīng)過激素等治療甚至未治療自然恢復(fù)。但隨著病程延長，大部分患者復(fù)發(fā)時激素治療效果下降，甚至不復(fù)發(fā)也會出現(xiàn)緩慢的神經(jīng)功能障礙如行走困難和不穩(wěn)、認(rèn)知下降等，即可能轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS。從MS首次發(fā)病到進(jìn)展型MS的時間不等，40%患者6-10年內(nèi)，一般10-20年左右。這可能和MS早期以炎性反應(yīng)為主，隨后發(fā)生不依賴炎性反應(yīng)的神經(jīng)退行性改變有關(guān)。轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS的危險因素很多，如EDSS評分3分以上、高復(fù)發(fā)頻率、腦灰質(zhì)萎縮、更多的腦內(nèi)T2病灶等可預(yù)測MS進(jìn)展，但早期使用疾病修正藥物能預(yù)防復(fù)發(fā)、減少長期的神經(jīng)惡化和繼發(fā)進(jìn)展的風(fēng)險。盡管目前治療MS的疾病修正藥物很多，包括口服、皮下注射以及靜脈輸液藥物，大多數(shù)是治療復(fù)發(fā)緩解型MS，一旦進(jìn)入進(jìn)展期，治療相當(dāng)困難。故目前許多國外MS指南均推薦：一旦MS診斷明確，盡可能早期使用疾病修正藥物。但由于這些藥物價格昂貴，需要長期使用，并且有一定副作用，很多患者經(jīng)濟(jì)因素等原因，而采取等待看看的策略而延緩治療。盡管MS患者隨著發(fā)病時間的延長，會轉(zhuǎn)為進(jìn)展型MS。但MS個體的自然病程不可預(yù)料。有報道10-15%MS患者發(fā)病多年并不導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。因此對于發(fā)作時癥狀體征輕微，經(jīng)過治療能完全緩解，頭部和脊髓病灶不多，經(jīng)濟(jì)情況不允許者可以采取暫時不用藥物而采取等待看看的策略，但必須每6-12月進(jìn)行神經(jīng)和影像學(xué)檢評估。然而對于復(fù)發(fā)后不能完全恢復(fù)、復(fù)發(fā)時肢體癱瘓或小腦功能如走路不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)嚴(yán)重、既往2年內(nèi)2次以上復(fù)發(fā)、磁共振檢查腦內(nèi)多發(fā)強(qiáng)化病灶或10個以上T2高信號病灶患者盡早使用疾病修正藥物

多發(fā)性硬化癥和動脈硬化（動脈粥樣硬化）有關(guān)聯(lián)？多發(fā)性硬化癥和動脈粥樣硬化有何關(guān)聯(lián)？“硬化”一詞被定義為身體組織異常硬化。作為后綴，它有助于識別多種疾病。其中兩種更廣為人知的疾病是多發(fā)性硬化癥(MS)和動脈粥樣硬化。MS是一種自身免疫和神經(jīng)退行性疾病，身體的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身的中樞神經(jīng)組織，中斷了大腦和脊髓以及身體其他部位之間的神經(jīng)信號傳遞。每次發(fā)作后所受的損傷會變成硬化的疤痕組織，在磁共振成像中可見。據(jù)估計，僅在米國有近100萬18歲以上的人被診斷患有MS。根據(jù)米國國家多發(fā)性硬化癥協(xié)會，常見的多發(fā)性硬化癥癥狀包括視力受損、感覺改變、認(rèn)知改變、虛弱、疼痛、疲勞、腸和膀胱失禁、協(xié)調(diào)能力受損和行走困難。而動脈粥樣硬化是由于脂肪斑塊的堆積導(dǎo)致血流受限而導(dǎo)致的動脈硬化。根據(jù)米國國家醫(yī)學(xué)圖書館的數(shù)據(jù)，動脈粥樣硬化是西方社會近一半死亡的根本原因。雖然硬化癥本質(zhì)上具有不同的成分和原因，并且每種類型的硬化癥的流行并非突發(fā)新聞，但隨著新研究的出現(xiàn)，它們之間的聯(lián)系開始引發(fā)關(guān)注。動脈粥樣硬化是指動脈中脂肪沉積物堆積的醫(yī)學(xué)術(shù)語。斑塊的存在導(dǎo)致血管壁增厚，從而使動脈內(nèi)的通道變窄并減少血液流動。結(jié)果是到達(dá)身體各個部位的氧氣和其他重要營養(yǎng)物質(zhì)的數(shù)量減少。這種慢性病可導(dǎo)致冠狀動脈疾病、心絞痛、外周動脈疾病和腎臟問題。米國心臟協(xié)會的資料表示，動脈粥樣硬化的病因尚不完全清楚，但血液中膽固醇和甘油三酯升高、高血壓、吸煙和糖尿病都是危險因素。研究人員現(xiàn)在認(rèn)為MS和動脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)，而不僅是使用共同的后綴“硬化”。2018年，研究人員使用斑點(diǎn)追蹤和實(shí)時3D超聲心動圖等現(xiàn)代超聲心動圖方法對MS患者進(jìn)行全面的心血管評估。使用這些技術(shù)，進(jìn)行這項(xiàng)研究的研究人員發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，MS患者的心臟右側(cè)和左側(cè)都有更多的損傷。2020年的一項(xiàng)研究在10年期間對84,000多人進(jìn)行了檢查，比較了患有和未患有MS的人的心血管健康狀況。MS患者死于心臟病的可能性高50%，心臟病發(fā)作的可能性高28%，中風(fēng)的可能性高59%。研究人員指出，這些和類似初步研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對MS患者進(jìn)行篩查和進(jìn)行全面心血管檢查的重要性。對于具有重大風(fēng)險因素的患者，使用更先進(jìn)的技術(shù)可以幫助預(yù)防危及生命的心血管疾病。重要的是要了解初步研究并未表明MS會導(dǎo)致動脈粥樣硬化。然而，MS與動脈粥樣硬化相關(guān)血管疾病之間開始出現(xiàn)密切關(guān)聯(lián)。需要更多的研究來調(diào)查這種關(guān)系，并更好地了解聯(lián)系這兩種疾病的病理生理學(xué)。附1：多發(fā)性硬化癥(MS)是一種潛在的大腦和脊髓(中樞神經(jīng)系統(tǒng))致殘疾病。在多發(fā)性硬化癥中，免疫系統(tǒng)會攻擊覆蓋神經(jīng)纖維的保護(hù)鞘(髓鞘)，導(dǎo)致大腦和身體其他部位之間的交流出現(xiàn)問題。最終，這種疾病會導(dǎo)致神經(jīng)纖維的永久性損傷或惡化。MS的體征和癥狀在患者之間差異很大，取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)纖維損傷的位置和嚴(yán)重程度。一些患有嚴(yán)重多發(fā)性硬化癥的人可能會失去獨(dú)立行走的能力或根本無法行走。其他個體可能會經(jīng)歷長時間的緩解而沒有任何新的癥狀，這取決于他們所患的MS類型。多發(fā)性硬化癥沒有治愈方法。然而，有一些治療方法可以幫助加速從病損中恢復(fù)，改變疾病的進(jìn)程和控制癥狀。附2：動脈硬化和動脈粥樣硬化有時是指同一件事，但這兩個術(shù)語之間是有區(qū)別的。當(dāng)將氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)從心臟輸送到身體其他部位所經(jīng)過的血管(動脈)變厚變硬時，就會發(fā)生動脈硬化，有時會限制血液流向器官和組織。健康的動脈是有彈性的。但隨著時間的推移，動脈壁會變硬，這種情況通常被稱為動脈硬化。動脈粥樣硬化是動脈硬化的一種特殊類型。動脈粥樣硬化是指脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)在動脈壁上的積聚。這種積聚被稱為斑塊。這種斑塊會導(dǎo)致動脈狹窄，阻礙血液流動。斑塊也可能破裂，導(dǎo)致血凝塊。雖然動脈粥樣硬化除了可以導(dǎo)致冠心病、中風(fēng)、外周動脈疾?。ㄈ缦轮珓用}疾病），還可以影響身體任何部位的動脈。當(dāng)然，動脈粥樣硬化是可以治療的，健康的生活習(xí)慣有助于預(yù)防動脈粥樣硬化。