共濟(jì)失調(diào)

遺傳性共濟(jì)失調(diào)（hereditaryataxia，HA）是一大類以共濟(jì)失調(diào)為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導(dǎo)纖維，亦可累及大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質(zhì)性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟(jì)運動障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見，提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變，特別是三核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變是HA的主要病因之一；基因組錯義/無義突變、插入/缺失突變、剪切位點突變等是HA的另一類主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無對因治療方法，臨床上多以對癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、護(hù)理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來，HA的診療研究取得了較大進(jìn)展。為更好地提升臨床醫(yī)師對HA的規(guī)范化診治水平，我們對2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識》進(jìn)行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂了推薦意見。本專家共識的推薦等級和證據(jù)級別標(biāo)準(zhǔn)參考了《中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》。分子分型HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50歲隱襲起病，病情緩慢進(jìn)展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過50種，小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多?約瑟夫?。╯pinocerebellarataxiatype3/Machado?Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見的SCA亞型，約占中國SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral?pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）??；（2）致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動態(tài)突變（dynamicmutation）導(dǎo)致的SCA患者中，異常擴增的重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中可能會出現(xiàn)進(jìn)一步擴增，導(dǎo)致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴增重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中出現(xiàn)縮減；內(nèi)含子區(qū)動態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見。2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（episodicataxia，EA）：是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個亞型（基因型），主要特征為反復(fù)發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國較為罕見，僅見零星報道。二、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix?Saguenay型（autosomalrecessivespastic?ataxiaofCharlevoix?Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、雙下肢痙攣和周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜與皮膚的毛細(xì)血管擴張和反復(fù)呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟(jì)失調(diào)伴眼動失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、眼動失用及周圍神經(jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、深感覺障礙、錐體束征、周圍神經(jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補充維生素E可顯著改善共濟(jì)失調(diào)等癥狀。5.腦腱黃瘤?。╟erebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性動脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內(nèi)障、慢性腹瀉、錐體束征、周圍神經(jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內(nèi)含子區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變所致，少數(shù)由點突變導(dǎo)致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周圍神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內(nèi)分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見的亞型，但在中國未見基因確診的病例報道。三、X連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào)常見的是脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragileX?associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變所致（CGG重復(fù)數(shù)目在55-200個），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯?塞爾綜合征（Kearns?Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質(zhì)性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運動障礙1.小腦性共濟(jì)失調(diào)：（1）姿勢及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時呈兩腿分開呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細(xì)運動障礙：為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，表現(xiàn)為寫字及持筷等動作不協(xié)調(diào)。（3）眼球震顫及眼動障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運動障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動失用（oculomotorapraxia）、眼撲動（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強弱不等，呈爆發(fā)性語言；言語緩慢、單調(diào)而含糊或時斷時續(xù)，呈訥吃語言或吟詩樣語言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動作等；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周圍神經(jīng)病：表現(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運動障礙：如眼外肌麻痹、復(fù)視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運動障礙1.認(rèn)知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等；多見于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動及強迫行為等。3.癲癇：多見于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽力障礙及嗅覺異常：多見于SCA36、FRDA、雷夫敘姆病（Refsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見于CANVAS患者。7.感覺障礙：表現(xiàn)為感覺減退、感覺缺失、感覺異常、疼痛等；多見于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導(dǎo)阻滯等；常見于FRDA患者。2.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見于FRDA、AT等患者；脂代謝異?？梢娪贑TX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異?？梢娪贏VED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸、弓形足等，常見于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結(jié)膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細(xì)血管擴張等，常見于AT等患者；個別SCAR10患者可見鞏膜和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴張和彎曲；魚鱗病，可見于RD等患者；紅斑角皮癥，常見于SCA34等患者。輔助檢查一、實驗室生化檢查多無明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)異常，如血白蛋白降低可見于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見于AOA2患者；血維生素E水平降低可見于AVED患者；血植烷酸水平升高可見于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見于CTX患者；血膽固醇水平升高可見于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），可見小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質(zhì)病變常見于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導(dǎo)檢查（nerveconductionstudies）、視覺誘發(fā)電位（visualevoked?potential，VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運動誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評估檢查評估SCA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用共濟(jì)失調(diào)等級量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國際合作共濟(jì)失調(diào)評估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。根據(jù)SARA評分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟(jì)失調(diào)前期（pre?ataxicstage）及共濟(jì)失調(diào)期（ataxicstage）。其中，共濟(jì)失調(diào)前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)癥狀的疾病階段，包括無癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評分小于3分。評估非共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用非共濟(jì)失調(diào)癥狀量表（InventoryofNon?AtaxiaSigns，INAS）；評估FRDA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀可采用弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)評定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標(biāo)志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，表明其可作為評估疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin?3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測到該蛋白，可作為評估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。六、影像標(biāo)志物sMRI研究結(jié)果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評估SCA3/MJD疾病進(jìn)展的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評估FRDA疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結(jié)果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結(jié)果顯示N?乙酰天冬氨酸（N?acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結(jié)果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。七、基因檢測及流程基因檢測是確定HA致病基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；驒z測策略的選擇主要依據(jù)流行病學(xué)、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、FRDA的脊柱側(cè)彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測目標(biāo)基因；若不符合上述特點或目標(biāo)基因檢測陰性，則首先通過毛細(xì)管電泳、多重引物PCR及Sanger測序等技術(shù)檢測三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴增突變相關(guān)致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無陽性發(fā)現(xiàn)，再通過全外顯子測序（whole?exomesequencing，WES）、全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）、長讀長測序（long?readsequencing，LRS）等技術(shù)進(jìn)行檢測。推薦的HA基因檢測流程見圖1。推薦意見：（1）對于臨床考慮為HA的患者，應(yīng)完善基因檢測明確診斷（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)改變，建議根據(jù)臨床特點完善相關(guān)生化檢驗；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學(xué)檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評估患者疾病嚴(yán)重程度（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評估部分HA亞型的疾病進(jìn)展（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關(guān)臨床表現(xiàn)確認(rèn)患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進(jìn)行性、對稱性的共濟(jì)失調(diào)。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)；家族性進(jìn)一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對于家族史不詳?shù)牟±?，需要排除AD模式；大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病，可結(jié)合發(fā)病年齡和病程特點判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無特征性生化指標(biāo)異常，完善HA相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)及電生理檢查。四、基因檢測及家系篩查明確HA相關(guān)致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復(fù)雜型：HSP是一組以皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無力；HSP復(fù)雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀；HSP致病基因檢測呈陽性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR?SACS鑒別。2.亨廷頓?。℉untington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動作不明顯時，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動作、認(rèn)知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟(jì)失調(diào)1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟(jì)失調(diào)（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA?C型）是鑒別的重點。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，癥狀進(jìn)展較為迅速，肛門括約肌肌電圖多呈陽性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測呈陰性。2.獲得性共濟(jì)失調(diào)：獲得性共濟(jì)失調(diào)指有明確病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)，多數(shù)可以進(jìn)行治療，主要包括以下8種類型（表1）?？筛鶕?jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗性對癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、照料護(hù)理，主要目標(biāo)是減輕癥狀、緩解疾病進(jìn)展、維持日常生活能力。近年來開展了多項藥物臨床試驗，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對不同的臨床表型給予對癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運動障礙的治療1.共濟(jì)失調(diào)癥狀：目前尚無明確、公認(rèn)的藥物可改善HA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。國內(nèi)外大部分藥物均處于臨床試驗階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f?SARA評分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評分，但對SCA2無效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）可改善肌強直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實現(xiàn)有效控制。（二）認(rèn)知功能及精神障礙的治療1.認(rèn)知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療。對于中、重度認(rèn)知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質(zhì)性原因后建議去精神?？凭驮\。（三）營養(yǎng)保護(hù)治療1.神經(jīng)元保護(hù)：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進(jìn)展的作用，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2.維生素類：補充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過改善細(xì)胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（四）其他1.EA亞型的治療：EA1的首選治療是卡馬西平（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），還可通過拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮?類藥物予以控制；EA2的首選治療是乙酰唑胺（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），且該藥對部分EA1、EA3、EA5、EA6等亞型患者同樣有效，但對EA4和EA8無效。對于服用乙酰唑胺無效或乙酰唑胺過敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。此外，避免精神緊張、疲勞、過度運動等誘因和適當(dāng)鍛煉可減少EA患者發(fā)作頻率。2.某些特殊型ARCA的治療：補充維生素E可延緩AVED進(jìn)展、改善共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；輔酶Q10口服治療對原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導(dǎo)致的共濟(jì)失調(diào)有效（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進(jìn)程（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；鵝脫氧膽酸對CTX患者治療有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。三、非藥物治療（一）理療、康復(fù)及功能鍛煉在疾病早期階段及時進(jìn)行物理康復(fù)治療，對延長行走能力、保持平衡、改善上肢精細(xì)運動、改善語言和吞咽功能等都有一定作用?？筛鶕?jù)患者的年齡和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個體化處理，以提升康復(fù)效果，如步態(tài)不穩(wěn)者可通過平衡功能鍛煉予以改善，構(gòu)音障礙者可通過言語訓(xùn)練矯正發(fā)音。（二）神經(jīng)調(diào)控及手術(shù)治療1.經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激均為無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可部分改善患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矯形手術(shù)（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。推薦意見：（1）目前尚無針對HA患者共濟(jì)失調(diào)癥狀的特效藥物，利魯唑、坦度螺酮、他替瑞林等藥物可能有效；（2）HA患者的非共濟(jì)失調(diào)癥狀根據(jù)個體表現(xiàn)不同以對癥治療為主（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；（3）系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運動及協(xié)調(diào)能力（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。遺傳咨詢HA預(yù)后差，因此預(yù)防重點在于明確診斷、遺傳咨詢和生殖干預(yù)，在遺傳咨詢過程中強調(diào)多學(xué)科合作。近親婚育會增加ARCA的發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)避免近親婚育。對于有生育需求的患者，胚胎植入前進(jìn)行遺傳學(xué)檢測或產(chǎn)前診斷是目前有效控制疾病遺傳鏈條的最佳手段，建議咨詢生殖與遺傳?？漆t(yī)師。對于患者的后代及其他家系成員，應(yīng)在符合倫理要求的情況下進(jìn)行基因檢測。參考文獻(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳學(xué)組.中國遺傳性共濟(jì)失調(diào)診治專家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(4):315-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230906-00124.

概念：共濟(jì)失調(diào)指肌力沒有出現(xiàn)減退情況下出現(xiàn)的運動協(xié)調(diào)障礙，即肢體運動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及無法維持軀體的姿勢和平衡，具有較高的致殘率與病死率［1-2］。共濟(jì)失調(diào)可分為感覺性、前庭性、小腦性及大腦性四種共濟(jì)失調(diào)類型，小腦性共濟(jì)失調(diào)可由多種疾病引起，表現(xiàn)為步態(tài)、平衡、四肢和眼球運動不協(xié)調(diào)等多種癥狀［3］，嚴(yán)重影響著患者的生活。根據(jù)病因的不同,可分為遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)和獲得性小腦共濟(jì)失調(diào)。而繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)是非遺傳型的原因造成。包括特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)和有明確病因的獲得性共濟(jì)失調(diào)。中醫(yī)學(xué)并無小腦性共濟(jì)失調(diào)的病名，根據(jù)其臨床特點，可將其歸入“痿證”“顫證”等范疇，近年來亦有醫(yī)家認(rèn)為可將其歸入“骨繇”“風(fēng)痱”范疇［4］。所歸中醫(yī)疾病雖然不一，但本病病位在腦已是共識。病因病機：獲得性共濟(jì)失調(diào)的病因包括感染、乙醇中毒、維生素缺乏、多種代謝疾病、線粒體腦肌病、多發(fā)性硬化、血管疾病、朊蛋白病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、卵巢、乳腺、或肺臟隱伏的惡性腫瘤導(dǎo)致的副癌綜合征。這些病因可能造成小腦的損壞，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞精確計時功能損害，主要病理改變均位于小腦半球，包括小腦浦肯野細(xì)胞的喪失，顆粒層變薄，齒狀核神經(jīng)元脫失半膠質(zhì)細(xì)胞變性，從而產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)。浦肯野細(xì)胞是小腦皮層神經(jīng)元環(huán)路中的主神經(jīng)元和唯一的傳出神經(jīng)元[5]，它整合了來自小腦兩大傳入系統(tǒng)苔狀纖維和爬行纖維的感覺和運動信息,并將小腦皮層最終的感覺-運動整合信息傳送至小腦核團(tuán)和前庭核團(tuán)，諸多研究報道浦肯野細(xì)胞形態(tài)和功能異常在小腦共濟(jì)失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。絕大多數(shù)小腦皮層中的浦肯野細(xì)胞的軸突并不離開小腦,而是投射到小腦核團(tuán)，每個小腦半球深部有三個主要核團(tuán),由外向內(nèi)依次為齒狀核、間位核和頂核，由小腦核團(tuán)病變所引起構(gòu)音障礙、辨距不良、吞咽困難等小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀往往比小腦皮層損傷更加嚴(yán)重。因此,小腦核團(tuán)神經(jīng)元才是小腦真正的傳出神經(jīng)元。提示小腦核團(tuán)神經(jīng)元的功能活動異常在小腦共濟(jì)失調(diào)的神經(jīng)機制中發(fā)揮重要作用。小腦的神經(jīng)傳入與共濟(jì)失調(diào)，小腦皮層和核團(tuán)均接受來自苔狀纖維和爬行纖維這兩大小腦傳入系統(tǒng)的神經(jīng)傳入，小腦還接受來自其他腦區(qū)的第三類傳入,特別是單胺能神經(jīng)傳入,而基礎(chǔ)研究亦發(fā)現(xiàn),這些的功能異常與共濟(jì)失調(diào)的病理機制密切相關(guān)。小腦膠質(zhì)細(xì)胞與共濟(jì)失調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，小腦中小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活所引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的重要病理機制，是衰老和多種類型共濟(jì)失調(diào)中浦肯野細(xì)胞喪失和小腦環(huán)路功能障礙的重要原因。在中醫(yī)理論中運動的靈活、協(xié)調(diào)與腎精是否充沛密切相關(guān)。腎為先天之本，腎藏精，主命火，機體的整個發(fā)育生長都是腎的精氣起決定作用?！端貑栰`蘭秘典論篇》曰:“腎者，作強之官，伎巧出焉”，正說明在十二官的功能中，動作的靈活協(xié)調(diào)責(zé)之于腎。因此，無論腎精先天稟賦不足還是后天耗損過度都可以導(dǎo)致髓海不足，造成伎巧功能的失常。另外由于脾居中土，主灌溉四方，從后天功能上對其余四臟有扶助作用。腎精不足時，腎氣功能亦不足，若脾胃氣虛又無力扶助，則伎巧能力亦會減弱。小腦性共濟(jì)失調(diào)以平衡運動障礙為主，病變在腦，腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，神氣不足，筋不達(dá)百節(jié)而失運動之功。臨床表現(xiàn)：小腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最大的運動結(jié)構(gòu),負(fù)責(zé)維持軀體平衡、調(diào)節(jié)肌肉張力、協(xié)調(diào)隨意運動,并參與運動學(xué)習(xí)[6].因此,小腦共濟(jì)失調(diào)患者的典型臨床癥狀和診斷體征包括姿勢失衡、步態(tài)紊亂、肢體運動障礙、眼球運動失調(diào)以及言語溝通不暢等[7],而對姿勢和步態(tài)的評估是小腦共濟(jì)失調(diào)臨床診斷的關(guān)鍵。小腦共濟(jì)失調(diào)患者常表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)和蹣跚的寬基步態(tài)；肢體輪替運動障礙，輪替運動笨拙、緩慢和節(jié)律不均,并傾向于將多關(guān)節(jié)運動分解成更簡單、更準(zhǔn)確的單關(guān)節(jié)運動；辨距不良，對運動目標(biāo)的距離判斷不準(zhǔn)確,常過度觸碰目標(biāo)；部分患者在保持姿勢(姿勢性震顫)和運動(運動性震顫)時出現(xiàn)3~7Hz的肢體非自主性震顫,特別是在運動終末出現(xiàn)意向性震顫[8]。此外,小腦共濟(jì)失調(diào)患者,特別是小腦中線(蚓部)病變患者,常表現(xiàn)出眼動異常[9]，包括凝視誘發(fā)性眼球震顫、下跳性眼球震顫和平滑追蹤受損。部分小腦共濟(jì)失調(diào)患者還會出現(xiàn)構(gòu)音障礙,表現(xiàn)為講話含糊不清、用詞不準(zhǔn)確以及音節(jié)停頓延長。上述臨床癥狀的發(fā)生與不同類型小腦共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致的小腦神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路不同的結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān).診斷：小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷標(biāo)準(zhǔn)通常包括以下幾個方面：1.?病史和體格檢查：醫(yī)生會詢問患者的病史，包括既往疾病、手術(shù)史、藥物使用史等，并進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，以評估患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。2.?神經(jīng)影像學(xué)檢查：如CT掃描、MRI等，可以幫助醫(yī)生排除其他可能引起共濟(jì)失調(diào)的病因，如顱內(nèi)腫瘤、腦出血等。3.?實驗室檢查：如血液檢查、腦脊液檢查等，可以幫助醫(yī)生確定是否存在其他疾病或感染，如多發(fā)性硬化癥、萊姆病等。4.?運動功能評估：如步態(tài)分析、平衡測試等，可以評估患者的運動功能和協(xié)調(diào)能力。5.?眼動測試：如電子眼震圖(ENG)和視動性眼震(VNG)等，可以評估患者的眼球運動和協(xié)調(diào)能力。6.電生理檢查：如腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)等，可以評估患者的神經(jīng)肌肉功能。綜合以上檢查結(jié)果，可以確定患者是否患有繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)，并進(jìn)一步確定其病因和治療方案。治療：治療小腦共濟(jì)失調(diào)的目標(biāo)是提升患者的運動相關(guān)能力和生活質(zhì)量。最理想的治療方法是對小腦疾病進(jìn)行針對性的病因治療,但其僅能用于治療發(fā)病機制簡單且明確的小腦共濟(jì)失調(diào)類型,如由維生素缺乏所引起的小腦共濟(jì)失調(diào)就可以通過補充體內(nèi)缺乏物質(zhì)來有效緩解甚至完全治愈。然而，小腦共濟(jì)失調(diào)的分型眾多,且神經(jīng)機制十分復(fù)雜.但考慮到小腦神經(jīng)元功能活動的異常是各類共濟(jì)失調(diào)發(fā)生發(fā)展的共同神經(jīng)機制，目前常用的臨床治療藥物主要集中于調(diào)控小腦神經(jīng)元的發(fā)放頻率上。神經(jīng)遞質(zhì)1.?膽堿能系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿是1977年最早用于治療共濟(jì)失調(diào)的藥物。2.?5-HT系統(tǒng)：5-HT是小腦的神經(jīng)遞質(zhì)之一。丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動劑，可以部分改善共濟(jì)失調(diào)癥狀3.?環(huán)絲氨酸和右旋絲氨酸乙酯作用于NMDA受體的甘氨酸位點，是部分變構(gòu)激動劑，對軀干共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙療效更佳。4.?加巴噴丁：皮質(zhì)小腦萎縮的主要特征是小腦前蚓部浦肯野細(xì)胞丟失，組織中GABA濃度降低。加巴噴丁與小腦皮質(zhì)浦肯野細(xì)胞電壓依賴的P/Q鈣通道的α2-δ亞單位結(jié)合，刺激突觸前GABA釋放。Gazulla報道的開放性研究顯示，加巴噴丁900~1600mg·d-1治療4周，有效減輕小腦癥狀。5.?其他①.艾地苯醌（idebenone）治療Friedreich共濟(jì)失調(diào)已在多個研究中得到證實。Artuch報道[48]的一年開放性研究顯示，每天5mg·kg-1艾地苯醌對于早期Friedreich患者療效明顯，且減緩疾病進(jìn)展。②.甲狀腺素促釋放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH）能改善共濟(jì)失調(diào)小鼠的癥狀，雙盲對照臨床試驗顯示，明顯改善共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。③.拉莫三嗪(lamotrigine)是新型抗癲藥物，通過阻滯鈉通道發(fā)揮抗癲作用，同時也可減少谷氨酸的釋放，有神經(jīng)保護(hù)作用。開放性研究表明，拉莫三嗪能改善SCA3患者行走異常，并可減少突變蛋白ataxin-3的合成。6.?具有治療前途的方法①.減少蛋白積聚②?泛素-蛋白酶體通路③.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)④?.胰島素樣生長因子-1?5.RNA干擾。這些方法作用于導(dǎo)致神經(jīng)元損害的多個環(huán)節(jié)，包括蛋白質(zhì)聚集、清除、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、鈣調(diào)節(jié)和凋亡通路，它們既獨立存在，又相互影響，同時干預(yù)多環(huán)節(jié)是有效的治療策略。小腦共濟(jì)失調(diào)的治療方法是以藥物治療為主，輔以高壓氧、中醫(yī)、康復(fù)等治療。7.?在目前無法找到對因治療小腦性共濟(jì)失調(diào)的有效方法的前提下，立體定向神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)越來越受到醫(yī)學(xué)界的注目，神經(jīng)干細(xì)胞移植能有效改善小腦共濟(jì)失調(diào)的共同病理變化小腦萎縮，從而達(dá)到臨床緩解病情，改善癥狀的目的。但是神經(jīng)干細(xì)胞移植治療小腦共濟(jì)失調(diào)仍有許多有待解決的問題。預(yù)后：獲得性小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種由多種原因引起的小腦功能障礙，其預(yù)后因病因、病情嚴(yán)重程度和治療效果等因素而異。一般來說，它的預(yù)后與以下因素有關(guān)：病因：不同病因引起的預(yù)后也不同。例如，感染性通常在治療后可以完全恢復(fù)，而自身免疫性則可能需要長期治療和管理。病情嚴(yán)重程度：輕度患者通常可以完全恢復(fù)，而重度患者可能需要長期康復(fù)治療才能改善癥狀。治療效果：及時、有效的治療可以顯著改善預(yù)后。例如，對于代謝性引起，及時糾正代謝異?？梢苑乐共∏檫M(jìn)一步惡化。總的來說，獲得性小腦性共濟(jì)失調(diào)的預(yù)后是不確定的，但通過積極的治療和管理，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量和癥狀。?參考文獻(xiàn)：［1］張琳琳，陳宥伊．石學(xué)敏院士針刺治療小腦性共濟(jì)失調(diào)1例報道［J］．新中醫(yī)，2014，46(4):253-254．［2］王慧，倪金迪，李響，等．急性共濟(jì)失調(diào)的診斷和治療［J］．中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2016，24(1):52-55．［3］DongY,ChenS,LiuZJ,etal.Cerebellarataxia［J］．InheritedNeurologicalDisorders，2017:1-33．［4］孫怡，楊任民，韓景獻(xiàn)．實用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)［Ｍ］．北京：人民衛(wèi)生出版社，２０１１：８５４－８５５．［5］WliterJT，AlvinaK，WomackMD，etal．Decreaseintheprecisionofpurkinjecellpacemakingcausecerebellardysfunctionandataxia［J］．NatNeurosci，2006，9：389-397．［6］D’AngeloE.Physiologyofthecerebellum[J].HandbClinNeurol,2018,154:85［7］BuckleyE,MazzàC,McNeillA.Asystematicreviewofthegaitcharacteristicsassociatedwithcerebellarataxia[J].GaitPosture,2018,60:154–163［8］AckermannH,Gr?berS,HertrichI,etal.Phonemicvowellengthcontrastsincerebellardisorders[J].BrainLanguage,1999,67:95–109［9］MarsdenJ,HarrisC.Cerebellarataxia:pathophysiologyandrehabilitation[J].ClinRehabil,2011,25:195–216????