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疾?。? 多發(fā)性骨髓瘤
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中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進(jìn)行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復(fù)發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細(xì)胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可檢測對診斷及預(yù)后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)如表2。如無特殊標(biāo)注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達(dá)細(xì)胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細(xì)胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞白血病，預(yù)后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進(jìn)行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關(guān)。四、MM的預(yù)后評估與危險分層MM是一組生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預(yù)后評估與危險分層對于MM的精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。MM患者可供評估的預(yù)后因素包括宿主相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素（MM的生物學(xué)特征）、治療反應(yīng)等，單一因素常并不足以準(zhǔn)確評估預(yù)后。宿主相關(guān)因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預(yù)后相關(guān)，GA評分可用于評估預(yù)后。腫瘤相關(guān)因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)異常、循環(huán)漿細(xì)胞、髓外病灶、基因表達(dá)譜等。其中，骨髓瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)異常是決定MM預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標(biāo)。R-ISS是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)后分層體系。治療反應(yīng)的深度和微小殘留病水平對MM預(yù)后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細(xì)胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導(dǎo)致預(yù)后變差。在此基礎(chǔ)上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進(jìn)行判斷。五、MM的療效評估該療效標(biāo)準(zhǔn)參考2016IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)［19］，分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)，在治療中先進(jìn)行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當(dāng)患者進(jìn)入完全緩解（CR）后再進(jìn)行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復(fù)發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行?！斑B續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進(jìn)行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1.嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細(xì)胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達(dá)到10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測骨髓標(biāo)本無克隆漿細(xì)胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復(fù)正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮小＞90%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評估，同時應(yīng)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復(fù)發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標(biāo)準(zhǔn)之一。（二）IMWG微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎(chǔ)上進(jìn)行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進(jìn)行常規(guī)療效評估，可能達(dá)CR時開始進(jìn)行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學(xué)檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術(shù)目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達(dá)到10-5及以上的多色流式技術(shù)。包括兩管八色的Euro-flow技術(shù)和一管十色技術(shù)，分析活體細(xì)胞數(shù)達(dá)到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設(shè)計多種引物PCR擴(kuò)增結(jié)合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術(shù)方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細(xì)胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細(xì)胞總數(shù)達(dá)到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學(xué)的微小殘留病陰性：影像學(xué)微小殘留病檢查應(yīng)使用與基線相同的技術(shù)，如使用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應(yīng)在基線影像學(xué)病灶陽性的基礎(chǔ)上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進(jìn)行，可每年復(fù)查1次。5.微小殘留病陰性后復(fù)發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展的情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進(jìn)入臨床研究，否則不推薦提前干預(yù)，但需嚴(yán)密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導(dǎo)治療后應(yīng)用IMWGGA再評分），自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細(xì)胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風(fēng)險。3.適合移植患者的誘導(dǎo)治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導(dǎo)治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應(yīng)用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導(dǎo)治療也可以在三藥基礎(chǔ)上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導(dǎo)后主張進(jìn)行早期ASCT，尤其對中高?；颊吒鼮橹匾?。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導(dǎo)治療后先行干細(xì)胞采集凍存，以備復(fù)發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細(xì)胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細(xì)胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細(xì)胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預(yù)處理。對于高?；颊?，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。對于高危患者，即使第1次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進(jìn)行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導(dǎo)治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導(dǎo)方案2~4個療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導(dǎo)治療后或在ASCT后行異基因造血干細(xì)胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療：需根據(jù)IMWGGA評分進(jìn)行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導(dǎo)方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進(jìn)入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進(jìn)行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應(yīng)用；但高?；颊卟唤ㄗh單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊攉@益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴(yán)重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進(jìn)展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時間和強(qiáng)度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導(dǎo)治療方案1.適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案強(qiáng)推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟(jì)條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案強(qiáng)推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標(biāo)是獲得最大程度的緩解，延長無進(jìn)展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細(xì)胞者可行挽救性ASCT。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動治療。對于無癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，應(yīng)開始治療。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療：應(yīng)根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導(dǎo)治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副作用。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細(xì)胞瘤者也可考慮應(yīng)用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強(qiáng)度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗。靜脈制劑使用時應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強(qiáng)抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴(yán)重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細(xì)胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補(bǔ)液2000~3000ml；補(bǔ)液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細(xì)胞生成素的同時，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細(xì)胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應(yīng)對患者進(jìn)行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應(yīng)該預(yù)防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進(jìn)行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對于乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少6個月內(nèi)監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應(yīng)暫停CD38單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素和治療相關(guān)因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)方案的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。建議低危患者給予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預(yù)防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進(jìn)行1次或在有臨床癥狀時進(jìn)行。2.接受治療的MM：誘導(dǎo)治療期間每1~2個療程進(jìn)行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進(jìn)行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616
便血的老太太竟然是得了骨髓瘤這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細(xì)詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進(jìn)一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細(xì)胞生成素升高，腹部平掃+增強(qiáng)CT可見胃竇、直腸及部分結(jié)腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾?。∠乱徊礁脑趺崔k呢？我們總結(jié)了診治病人“套路”，查詢其中有關(guān)貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲??；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機(jī)能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結(jié)合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進(jìn)入第三關(guān)，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當(dāng)天聯(lián)系血研所，進(jìn)行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結(jié)果提示患者骨髓可見異常漿細(xì)胞，提示：MM-骨髓象，這應(yīng)該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關(guān)的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進(jìn)專業(yè)的治療了。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機(jī)制仍不清，對其預(yù)后也未進(jìn)行大樣本量臨床研究進(jìn)一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習(xí)慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。
骨髓瘤耗光積蓄，還好抓住了這根 “救命稻草”！我們從一個特別的視角來講述多發(fā)性骨髓瘤圖片來源于網(wǎng)絡(luò)最近，小蕊接觸到了一個堅強(qiáng)的女生，她叫小雨，今年19歲，剛剛步入大學(xué)校園。然而，命運(yùn)卻給她出了一個難題——她的母親被確診了多發(fā)性骨髓瘤。面對疾病，小雨沒有放棄希望，但僅僅第一個月的治療費(fèi)用就高達(dá)十萬元，對她來說無疑是沉重的負(fù)擔(dān)。接下來，讓我們一起走進(jìn)小雨與專業(yè)醫(yī)生之間的對話，聽聽她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的醫(yī)療發(fā)展？第一節(jié)：揭開骨骼殺手的真面目李醫(yī)生，你能不能給我們講講什么是多發(fā)性骨髓瘤？如果把骨髓比作人體"造血工廠"，那么多發(fā)性骨髓瘤就是工廠里出現(xiàn)的"叛徒"。有些本該生產(chǎn)抗體的免疫細(xì)胞癌變后，會瘋狂分泌有毒蛋白，像白蟻蛀木頭一樣破壞骨骼，還會堵塞腎臟、抑制造血功能。圖片來源于網(wǎng)絡(luò)這種病能治好嗎？會要命嗎？雖然目前還不能徹底治愈，但早已不是"絕癥"。數(shù)據(jù)顯示，接受規(guī)范治療的患者中位生存期從2000年的3年提升到現(xiàn)在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特別是60歲以下患者，通過自體干細(xì)胞移植+靶向治療，五年生存率達(dá)70%[2]。確診時，醫(yī)生說"這是幸運(yùn)的惡性腫瘤"，原來是真的......第二節(jié)：那些容易被忽視的預(yù)警信號我們要怎么發(fā)現(xiàn)這個病呢？有四大"不尋常信號"要當(dāng)心：骨痛像游走的螞蟻：特別是腰背、肋骨，夜間痛尿液靜置后出現(xiàn)啤酒泡沫（蛋白尿特征）血紅蛋白莫名掉到90以下半年內(nèi)兩次以上感冒，好的慢我媽媽發(fā)病前半年總說"累得骨頭縫里疼"，還以為是更年期......這就是問題所在！60%患者首診在骨科或腎內(nèi)科，平均誤診時間長達(dá)1年[2]。建議50歲以上人群體檢時加做血清游離輕鏈檢測，費(fèi)用不到200元，卻能救命。第三節(jié)：治療突破與生存博弈我想知道現(xiàn)在的治療方案有哪些？要花多少錢呢？一般來說，有以下三種常規(guī)治療方案。1、誘導(dǎo)治療，是多發(fā)性骨髓瘤治療的第一步，目的是快速控制疾病進(jìn)展。黃金組合：硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）+來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）+地塞米松（激素）。效果：3個療程可使70%患者腫瘤標(biāo)志物下降≥90%。費(fèi)用：醫(yī)保報銷后月均1.2萬，若符合"低保邊緣戶"條件可申請藥廠"3+3"贈藥計劃（自費(fèi)3個月贈3個月），大概又降低了一半。2、自體移植，適合65歲以下患者。生存獲益：移植患者5年無進(jìn)展生存率提升至46%。費(fèi)用：單次約15萬，但浙江/江蘇等省將此項納入大病醫(yī)保，最高可報80%。3、維持治療：這是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵階段[1]治療方案還有一個好消息是，我們現(xiàn)在用國產(chǎn)來那度胺，每月自付只要600塊！我們也知道多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)率40%-60%[1]，所以對于復(fù)發(fā)患者來說，可以看兩張圖片作為治療方案的參考第四節(jié)：在絕境中抓住希望之光聽說蕊之家的臨床試驗項目中還有更好的機(jī)會，是嗎？是的，推薦他們參加Iberdomide（伊伯多胺）臨床試驗。這是一種新型的口服cereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD），通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，最關(guān)鍵的是治療費(fèi)用全免。太幸運(yùn)了，正好有合適的臨床試驗項目，更幸運(yùn)的是，媽媽完全符合入組條件。這給我們家庭又帶來了希望！現(xiàn)在這么多新藥研究，相信過幾年治療效果會更好。搶先體驗新方案新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者招募Iberdomide臨床研究復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液臨床研究第五節(jié)：預(yù)防與早篩這種病可以預(yù)防嗎？我們普通人能做什么？雖然病因未完全明確，但做到三點可降低風(fēng)險：1.?遠(yuǎn)離苯類化合物：新房裝修后至少通風(fēng)半年2.?控制慢性炎癥：牙周炎、胃炎等長期炎癥是誘因3.?50歲后每年檢測M蛋白：抽血即可完成有什么特別注意的嗎？如果家人出現(xiàn)：骨痛持續(xù)1個月以上血紅蛋白<100且找不到原因尿常規(guī)顯示蛋白++請立即到血液科就診！對于普通人，這個故事是一記警鐘：關(guān)注身體的微妙信號，定期篩查，遠(yuǎn)離高危因素，或許能避免一場無聲的危機(jī)。而對于正在與疾病搏斗的患者，小雨一家的經(jīng)歷傳遞著希望——醫(yī)學(xué)的進(jìn)步從未停歇，每一次堅持都能迎來轉(zhuǎn)機(jī)。參考文獻(xiàn)[1]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》轉(zhuǎn)載自：蕊之家公眾號