胸外科

免疫檢查點抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的卓越療效激勵了世界各地的許多臨床試驗在肺癌早期使用免疫檢查點抑制劑?；谀[瘤組織來源的新抗原在體內(nèi)存在的理論可行性，最近的一些臨床試驗評估了免疫檢查點抑制劑在新輔助治療中的使用。其中一些試驗已經(jīng)證明了免疫檢查點抑制劑在新輔助治療的安全性和有效性，具有良好的主要病理反應，不良事件很少。在約翰·霍普金斯大學和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心最有效的報告中，21名患者接受了程序化死亡-1抑制劑nivolumab的新輔助治療，結果報道了45%的主要病理應答率，無意外的手術延遲與nivolumab的不良反應有關。免疫檢查點抑制劑的輔助和新輔助治療也被考慮在各種臨床試驗中，無論是否聯(lián)合使用化療或放療。開發(fā)合適的生物標記物來預測免疫檢查點抑制劑的療效也在進行中。程序性死亡配體-1的表達和腫瘤突變負擔是很有前途的生物標志物，已經(jīng)在許多環(huán)境中進行了評估。為了建立一種將免疫檢查點抑制劑與手術結合使用的適當方法，日本臨床腫瘤學會的肺癌外科研究小組將使用多種治療方法管理臨床試驗，包括免疫檢查點抑制劑和手術。根據(jù)國際癌癥研究機構的數(shù)據(jù)顯示，2018年肺癌是男性最常見的癌癥，是男性癌癥相關死亡的首位原因，也是女性第二常見的癌癥和癌癥相關死亡原因。日本臨床腫瘤學學會(JCOG)肺癌外科研究組自1986年成立以來，一直致力于綜合治療的評估，包括JCOG9101(切除小細胞肺癌的輔助化療)、JCOG9806(誘導放化療后上溝腫瘤手術)、JCOG0707(切除病理I期非小細胞肺癌(NSCLC)的輔助化療)和JCOG1205(輔助化療)。JCOG0707(切除病理I期非小細胞肺癌(NSCLC)的輔助化療)和JCOG1205(輔助化療)。JCOG9806(誘導放化療后上溝腫瘤手術)，JCOG0707(病理I期非小細胞肺癌(NSCLC)切除的輔助化療)和JCOG1205(輔助治療)。在2000年代和2010年代，肺癌外科研究小組主要集中于評估小型NSCLC(JCOG0201、JCOG0802、JCOG0804和JCOG1211)(2)。目前，該小組正在進行臨床試驗，包括臨床T1-3N0M0非小細胞肺癌淋巴結清掃的第三階段試驗(JCOG1413)，針對可切除的第一階段非小細胞肺癌合并特發(fā)性肺纖維化患者的第三階段研究(JCOG1708)，對接受肺癌手術的老年人日常生活能力的前瞻性觀察研究(JCOG1710A)，以及在高危可手術患者中進行解剖節(jié)段切除與楔形切除的第三階段試驗(JCOG1710A)。作為胸科醫(yī)生、內(nèi)科腫瘤學家、病理學家和放射治療師的共同努力，JCOG肺癌外科研究組一直在關注免疫檢查點抑制劑(ICIS)的最新進展，這些進展對NSCLC的治療策略產(chǎn)生了重大影響。ICIS的抗腫瘤作用主要有兩個機制：表達在T細胞上的細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)和表達在抗原呈遞細胞上的B7之間的抑制作用；以及表達在T細胞上的抗程序性細胞死亡分子1(PD-1)和主要表達在腫瘤細胞上的抗程序性細胞死亡配體-2(PD-L2)之間的抑制作用。目前的大多數(shù)ICIS通過破壞CTLA-4或PD-1免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。ICIS最初用于晚期NSCLC患者的臨床治療，最近開始探索ICIS聯(lián)合化療治療。免疫聯(lián)合化療的一個潛在好處可能是增強了預置的新抗原特異性T細胞對原發(fā)腫瘤化療誘導的細胞死亡所釋放的腫瘤特異性新抗原的免疫原性反應。幾項前瞻性試驗表明，與僅接受化療的患者相比，ICIS、聯(lián)合鉑雙重化療和單藥治療的轉移性NSCLC患者的存活率和耐受性都有所改善。這些在轉移性環(huán)境下的結果導致了用于治療早期非小細胞肺癌的免疫治療劑的多項臨床試驗，特別是在新輔助治療環(huán)境中。與輔助治療相比，術前應用ICIS提供了幾個理論上的優(yōu)勢，因為腫瘤仍在原位，免疫系統(tǒng)因其豐富的抗原負載而更有效地促進了免疫系統(tǒng)的發(fā)展。此外，術前免疫反應的誘導也會導致免疫記憶，這可能有助于長期的抗腫瘤免疫反應。本文旨在介紹ICIS結合外科的臨床試驗，并展示ICIS在肺癌胸外科領域的應用現(xiàn)狀和未來發(fā)展方向。2017年Chaft等發(fā)表了5例晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)ICIS(抗PD-1、PD-L1或CTLA-4治療)治療后因持續(xù)性局部病變而行肺切除術的首次報道。這份報告提示肺切除是可行的，但警告說縱隔和肺門纖維化可能因治療而發(fā)展。最近Bott 等報道了19名因轉移性疾病或先前不可切除的NSCLC而接受肺切除的患者，這些患者接受了nivolumab、pembrolizumab或ipilimumab的治療。在這項研究中，19例患者中有11例(58%)接受了切除。四例肺葉切除術采用微創(chuàng)技術，其中一例需要改行開胸手術。在切除的患者中，68%的患者仍有存活的腫瘤。95%的患者獲得了R0切除。2年總生存率為77%，無瘤生存率為42%。他們的結論是，對于免疫治療后可疑的殘留病，肺切除是可行的，R0切除率很高。盡管手術技術具有挑戰(zhàn)性，但明顯的發(fā)病率似乎是罕見的。2018年，F(xiàn)orde等報道了一項試驗性的單臂研究，該研究表明nivolumab可能在可手術切除的NSCLC中起到新輔助治療的作用。在這項研究中，21例未經(jīng)治療且可手術切除的I-IIIA期非小細胞肺癌患者術前接受了新輔助劑量的nivolumab治療。其中，62%的人患有腺癌，81%的人患有II或IIIA期疾病，86%的人現(xiàn)在或以前吸煙者。主要終點是切除的安全性和可行性，次要終點是對治療的放射和病理反應。同時，探索性終點包括免疫學、基因組和病理學與血液和腫瘤反應的相關性。在接受nivolumab治療后，20名患者在接受第一劑nivolumab治療4周后接受了手術。5例(23%)患者發(fā)生了與治療相關的任何級別的不良事件，1例(4.5%)患者發(fā)生了3-4級不良事件。手術或手術死亡率沒有意外延遲。9例(45%)觀察到主要病理反應(MPR)(活瘤細胞<10%)。原發(fā)腫瘤病理完全應答(PCR，無活瘤細胞)3例(15%)。術后18個月無復發(fā)生存率為73%。在Forde等人的這份報告中觀察了PD-L1陽性和PD-L1陰性腫瘤的病理反應。全外顯子組測序顯示，接受MPR的患者腫瘤突變負荷(TMB)的平均水平顯著高于MPR患者，且TMB與病理檢查顯示的殘留存活腫瘤細胞呈負相關。此外，在9名MPR的患者中，有8名患者接受nivolumab治療后，腫瘤和外周血中觀察到的腫瘤特異性T細胞克隆數(shù)量增加。這一發(fā)現(xiàn)表明，ICIS可以系統(tǒng)地激活T細胞，以消除原發(fā)腫瘤和轉移腫瘤，包括微轉移，這種作用在MPR患者中更為明顯。其中一些克隆在用nivolumab治療之前沒有被檢測到，這表明PD-1的阻斷可能導致了它們的擴張。在Forde等人報道的這項研究中，正如前面提到的，放射學和病理學發(fā)現(xiàn)之間的差異。20例中9例(45%)發(fā)現(xiàn)MPR，而治療后CT最常見的表現(xiàn)為穩(wěn)定期(SD)，部分緩解(PR)僅2例(10%)，進展性(PD)1例(5%)。在那項研究中，兩名患者的PCR影像顯示為SD。新輔助免疫治療后CT對治療反應的放射學評估可能不準確。這種現(xiàn)象被稱為假性進展，可能與治療早期的T細胞浸潤和瘤周炎癥有關。在同一項研究的后續(xù)論文中，Cottrell等評價了免疫治療的病理反應(23例)。他們分析了20名接受完全切除的患者的治療前和治療后的切除標本，以及相應的CT掃描結果。他們發(fā)現(xiàn)，退化床(免疫介導的腫瘤清除區(qū)域)解釋了先前提到的CT成像和殘余腫瘤病理評估之間的差異。消退床的特點是：(1)免疫激活-致密的腫瘤浸潤淋巴細胞，有巨噬細胞和三級淋巴結構，(2)大量腫瘤細胞死亡，膽固醇裂隙，(3)組織修復，新生血管和增殖性纖維化。這些組織學發(fā)現(xiàn)在任何預處理標本中都沒有被確認。與無反應者相比，所有這些特征在出現(xiàn)MPR的患者中觀察到的頻率更高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，建立了“免疫相關病理反應標準”(IrPRC)，該標準在病理學家中顯示出高度的重復性。MPR作為新輔助研究的終點，應該客觀地評估抗腫瘤治療的療效。在一項以順鉑為基礎的化療研究中，只有病理分期和存活腫瘤(MPR10%)與總生存率有關；因此，≤(切除肺和淋巴結組織中殘留腫瘤組織不超過10%)被建議作為可切除非小細胞肺癌患者總生存率的替代指標。對于新輔助免疫療法，在一些研究中，MPR已被用作主要或次要終點。另一份關于ICIS新輔助治療應用的報告在表1中總結了在新輔助治療中使用ICIS的早期試驗結果。肺癌突變聯(lián)合會(NCT02927301)最近報道了ICIS(LCMC3)的新輔助使用。該小組評估了阿替立珠單抗在可切除的IB-IIIB期NSCLC患者中的安全性和有效性，排除了表皮生長因子受體(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合的病例。這些患者接受了兩個周期的阿替立珠單抗治療，并接受了手術切除。主要終點是MPR，次要終點是安全性和應答與PD-L1表達、TMB和基因表達特征的相關性。初步結果是，在180名計劃患者中的第一批101名患者中，有2名患者出現(xiàn)了與治療無關的5級不良事件，29名患者出現(xiàn)了3級或4級不良事件。共有90名接受手術的患者和8名攜帶Driver突變的患者被排除在分析之外。82例患者中有15例(18%)出現(xiàn)MPR，4例(5%)有PCR。根據(jù)RECIST標準，PR患者6例(7%)，SD患者72例(88%)，PD患者4例(5%)。26例PD-L1陰性患者中有2例(8%)和35例PD-L1陽性患者中有10例(29%)獲得多藥耐藥(P=0.055)。在本研究中，有MPR和無MPR的患者TMB無差異(26例)。Neostar試驗(NCT03158129)是一項II期試驗，它比較了nivolumab加ipilimumab和nivolumab單一療法在I-IIIA期可切除NSCLC患者的新輔助治療中的療效。在一份早期報告中，23名患者單獨接受nivolumab治療，21名患者接受nivolumab加ipilimumab治療。結果顯示，總的MPR率為24%，而總的MPR加PCR率為25%(單一治療與聯(lián)合治療分別為17%和33%)。8名患者(18%)實現(xiàn)了PCR(單一療法與。合并：9%對29%)。RECIST標準中總的CR和PR率為20%，與MPR呈正相關。治療前PD-L1表達水平與CR+PR、MPR呈正相關。聯(lián)合免疫治療增加了腫瘤浸潤淋巴細胞中CD3+細胞的頻率，并增強了術中T細胞的浸潤。這項研究沒有發(fā)現(xiàn)不可接受的毒性，也沒有增加圍手術期的發(fā)病率/死亡率。因此，聯(lián)合使用nivolumab和ipilimumab免疫治療比單獨使用nivolumab更有效。關于在化療的同時使用ICIS的新輔助免疫化療，NADIM研究(NCT03081689)是第一項評估新輔助nivolumab和基于鉑的雙重方案作為化療對IIIA期可切除N2非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行化療的臨床研究。在這項研究中，46例IIIA期患者中，41例(89%)接受了3個周期的新輔助免疫化療后接受了R0切除術，34例(83%)獲得了MPR，其中24例(71%)獲得了PCR。所有患者均未因帕金森病或安全原因在手術前退出研究。最近，使用阿替立珠單抗聯(lián)合鉑雙藥新輔助化療(NCT02716038)的2期試驗結果公布。根據(jù)一位胸外科醫(yī)生的說法，如果患者的IB-IIIA期NSCLC被認為是可以手術切除的，他們就有資格參加這項研究。此外，這些患者術前不需要縱隔淋巴結的病理評估。在入選的30名患者中，17名(57%)患有MPR。與治療相關的嚴重不良事件包括1例(3%)患者出現(xiàn)3級發(fā)熱中性粒細胞減少，1例(3%)患者出現(xiàn)4級高血糖，1例(3%)患者出現(xiàn)2級支氣管肺出血。沒有與治療相關的死亡。他們得出結論，阿特唑珠單抗聯(lián)合鉑雙聯(lián)化療可能是一種潛在的新輔助方案，具有較高的MPR比例，且與治療相關的毒性反應可控。使用抗CTLA-4的單克隆抗體ipilimumab，Yang等報道了II期臨床試驗(TOP1201)的結果，該試驗評估了在II期或III期非小細胞肺癌患者中進行新輔助免疫化療的可行性和安全性。24例患者[3例(13%)IIA期，2例(8%)IIB期，19例(79%)IIIA期；在這24例預處理病理陽性的N2淋巴結轉移患者中，18例(75%)在第2周期和第3周期接受了以鉑為基礎的新輔助雙重化療，其中11例因患者無法手術或腫瘤進展而未切除。術后30d死亡率為0%。TOP1201組患者的不良手術結果發(fā)生率與術前僅接受標準新輔助化療作為II-IIIA期非小細胞肺癌治療的患者相比沒有明顯增加。需要進行更多的大樣本試驗，以確定與ICIS和化療聯(lián)合治療的最合適劑量、周期和藥物組合(25)。為了更有效地利用ICIS，開發(fā)合適的能夠預測ICIS療效的生物標志物是必不可少的。免疫組織化學檢測腫瘤細胞PD-L1蛋白表達可作為篩選適合培溴利珠單抗治療的NSCLC患者的生物標志物。一些研究已經(jīng)報道PD-L1和PD-1的表達是獨立的積極預后因素，而另一項研究則不是。TMB是指腫瘤標本中存在的突變總數(shù)，是一種免疫治療反應的新興生物標記物。據(jù)報道，在高TMB患者中，使用ipilimumab治療與較好的預后相關。盡管PDL1陽性腫瘤與PD-L1陰性腫瘤的TMB無顯著差異，但有MPR的腫瘤TMB明顯高于無MPR的腫瘤。因此，TMB，而不是PD-L1，可能是輔助和新輔助免疫治療后MPR的潛在預測生物標志物。在新輔助治療開始之前，對腫瘤活檢組織進行TMB和PD-L1的評估可能有助于選擇合適的候選治療方案。生物標記物的適當使用不僅有利于增加潛在的壽命年數(shù)，而且還有助于提高免疫療法的成本效益。同時，帶有可操作突變(即EGFR和ALK)的腫瘤患者應該被排除在外，因為有證據(jù)表明，致癌基因成癮的腫瘤通常對免疫治療的反應很差。隨著ICIS的使用推廣ICIS的應用，需要解決的一些問題。首先，應該準確評估免疫相關不良事件的風險，特別是新輔助治療，因為這可能會使患者不適合接受手術。這些不良事件可能包括內(nèi)分泌疾病、肝炎、肺炎和神經(jīng)綜合征。有必要進一步研究以確定新輔助免疫療法是否會通過引起粘連或纖維化而影響手術過程，從而使手術變得更加困難。第二，必須克服與抵抗ICIS有關的問題。據(jù)報道，對ICIS的抵抗是由于腫瘤特異性T細胞生成不足和記憶受損。此外，腫瘤微環(huán)境(TME)也是耐藥的另一個原因。TME包含細胞外基質(zhì)、基質(zhì)細胞和免疫細胞。TME可以幫助腫瘤細胞避免免疫反應，這是抵抗ICIS的重要機制之一。因此，早期肺癌過早使用免疫療法可能會導致耐藥性。第三個問題是前面提到的新輔助ICIS療效評估中病理診斷和放射診斷之間的差異。目前的RECIST標準可能不適合進行評估。相反，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)標準攝取值的百分比變化可以作為評估患者對新輔助免疫治療反應的標準標準，因為它反映了細胞的代謝活動，與病理反應相對應。值得注意的是，腫瘤浸潤的免疫相關細胞是ICIS的反應者，可能會上調(diào)代謝活性。因此，PET的時機對于評估ICI的反應可能是很重要的。與IRPRC同時，我們可能希望在ICIS新輔助應用后的評估中考慮PET檢查結果。對于不太可能對ICIS有反應的腫瘤，新的試驗需要一種新的治療策略。ICIS被認為對非免疫原性環(huán)境或冷腫瘤無效。因此，這些環(huán)境不僅需要通過化療來改善，還需要通過放射治療來增加新的抗原負荷?；谶@一理論，人們對新輔助免疫化療加放療的興趣與日俱增。我們還應該注意新出現(xiàn)的生物標志物，循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸和外周T細胞擴增，以預測對ICIS的反應。結論ICIS在肺癌中的臨床應用多見于晚期或轉移性肺癌患者，但其在早期非小細胞肺癌中的應用也引起了人們的興趣。有希望的結果已經(jīng)出現(xiàn)，特別是在新的輔助治療中，盡管結合手術使用ICIS的適當方法仍然存在爭議。為了應對ICIS應用于肺癌患者的擴展，JCOG肺癌外科研究組需要通過臨床試驗的管理，為包括ICIS和外科在內(nèi)的多種治療方式的發(fā)展做出貢獻。編者：

前言肺癌是一種主要影響老年人的疾病是老年男性和女性的主要死因之一。女性、年齡>75歲肺癌患者占確診肺癌患者的三分之一，平均年齡為75歲，診斷時為71歲。手術切除是醫(yī)學健康患者I期肺癌的首選治療方式。然而，由于存在合并癥、較高的手術發(fā)病率和死亡率以及患者拒絕，老年患者接受根治性切除的可能性較小。因此相當多的老年患者未接受根治性治療。立體定向放射治療(SABR)已經(jīng)在早期或局部晚期肺癌的治療中顯示出前景。實施SABR將減少肺癌患者未治療的數(shù)量老年患者。目前，SABR被推薦為對于不適合手術的病人，如>75歲及肺功能較差者。SABR的適應癥可能會隨著老年人口預期增長，可手術肺癌的預后越來越好。為老年患者選擇適當?shù)闹委煼绞娇赡苁菑碗s和具有挑戰(zhàn)性的，目前比較SABR和外科手術的證據(jù)也非常有限。切除因手術類型、腫瘤分期和患者特點而差異很大，老年本身并不是手術的禁忌癥。老年患者在腫瘤決策方面的挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生不僅要考慮患者的長期生存率，而且還要考慮他們的生活質(zhì)量以及特定的風險和收益比率。老年人口盡管存在這些挑戰(zhàn)，但老年肺癌的早期患者預計將穩(wěn)步增加，目前缺乏為這一人群提供最佳治療方案的支持。本文在European Journal of Cardio-Thoracic Sugery雜志2021年4月刊上的文獻，通訊作者是韓國首爾大學醫(yī)學院的Samina Park教授團隊。摘要目的:手術切除是治療早期肺癌的最佳選擇。然而，老年患者接受治療的可能性較小。因此，我們比較了外科切除和立體定向放療(SABR)治療老年患者早期肺癌的長期生存率。方法:從2013年到2016年，272例75歲的臨床I期肺癌患者接受了手術切除(n = 191)或SABR (n = 81)。進行傾向評分匹配分析。比較兩組患者的總生存率、腫瘤相關死亡的累計發(fā)生率和復發(fā)情況。結果:在匹配隊列中，提取了48對平衡良好的配對。OS與手術相關(手術vs SABR = 65.9% vs 40.3%;P = 0.034)；但兩組間腫瘤相關死亡累積發(fā)生率(P = 0.089)和復發(fā)發(fā)生率(P = 0.111)差異無統(tǒng)計學意義。遠處轉移是兩組患者進展的主要模式。SABR組的3年累積局部復發(fā)發(fā)生率明顯高于手術組(手術組vs SABR = 0% vs 11.4%， P = 0.046)。結論:與SABR相比，手術切除合并縱隔淋巴結清掃術在老年I期肺癌患者中提供了更好的長期生存率。對于年齡大于75歲的患者，如果條件允許，仍應該考慮首選手術。對于不適合手術的患者，SABR仍然是一種替代治療，具有可比性的癌癥相關死亡和復發(fā)。討論SABR在早期治療中的使用越來越多，肺癌代表了一種管理范式的轉變。對于可手術和不能手術的肺癌患者，有證據(jù)表明SABR的安全性和有效性是確定的肺癌的治療方法。經(jīng)常有老年患者接受SABR治療的報道，但很少比較75歲以上的老年患者的長期腫瘤生存。年齡是一個公認的預后因素的短期和長期結果，與具體的疾病或治療無關。同時，我們可以假設總的存活率和癌癥相關死亡和復發(fā)的累積發(fā)生率在腫瘤大小為2厘米或年齡為80歲的亞群中發(fā)現(xiàn)。另外，與肺癌有關死亡比并發(fā)死亡更常見。這些結果表明，老年人應采用積極和明確的治療方法，SABR可以作為替代治療。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)手術組的局部復發(fā)率明顯較低，考慮與縱隔淋巴結清掃有關。此外，我們執(zhí)行無組織診斷的SABR占23.5%。同樣，手術組中26.7%的患者在術前沒有組織診斷的情況下進行了根治性切除。一些病變是部分實性結節(jié)，胸部CT高度懷疑為腺癌。作為高風險患者更有可能接受治療SABR；這可能導致了對長期生存的高估。日益增長的老年人口是異構的，身體健康，從強壯到虛弱。由于缺乏已建立的工具，最常確定的醫(yī)療可操作性基于醫(yī)生收集的主觀數(shù)據(jù)。因此,對病人進行手術或SABR的臨床決定高度依賴于外科醫(yī)生自己的經(jīng)驗和主觀印象，即使是在多學科團隊的專業(yè)知識下。盡管一個有經(jīng)驗的外科醫(yī)生自己對結果的預測在臨床實踐中可能經(jīng)常是正確的，但它不是可重復的，并可能導致高估。因此，需要對高危手術患者進行風險評估，同時認識到主觀評價的局限性。老年人群早期肺癌的發(fā)生率、老年患者手術風險的客觀分層以及對臨床分期的精確評估可能會改善整個隊列的短期和長期預后。編者：立體定向全身放射治療(SABR)是一種非侵入性的癌癥治療方法，其中大量小而準確的放射束被用來對顱外部位的腫瘤進行1到5次治療。多項研究已經(jīng)表明SABR在大多數(shù)不能耐受手術切除的早期肺癌患者中提供了很高的腫瘤控制率，同時避免了嚴重的毒性反應。雖然外科手術長期以來一直是可手術疾病患者的標準治療方法，但使用SABR對于不可手術疾病患者治療的方便、無創(chuàng)和良好的預后，在邏輯上造成了對所有I期肺癌患者使用SABR的興趣。孰優(yōu)孰劣，讓我們拭目以待更多的高級別研究結果。