西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

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疾?。? 癲癇
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腸道微生態(tài)制劑治療癲癇應(yīng)該在什么情況下使用？?腸道微生態(tài)制劑治療癲癇屬于一個(gè)新興的治療領(lǐng)域，多數(shù)人會(huì)選擇如同生酮飲食治療癲癇那樣通常在兩種或者三種藥物失敗后,而且外科手術(shù)也不會(huì)有幫助的時(shí)候開始使用，或癲癇合并共患病的時(shí)候。通過補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑，對(duì)一些藥物難治性癲癇的患者出現(xiàn)了戲劇性的結(jié)果,包括最頑固的癲癇發(fā)作病例。這種腸道微生態(tài)制劑可以使用于嬰兒、青少年,甚至是一些成人病例。副作用通常比較少,假如出現(xiàn)副作用,通常也是可逆的,一般為赫式反應(yīng)，而且不必停止使用，只需要減少使用劑量。研究顯示61.1%（22/36）使用過很多藥物都沒有效果的癲癇兒童在使用腸道微生態(tài)制劑（BF839）后發(fā)作減少超過了50%(見表3)。?12個(gè)月無發(fā)作率是8.5%（4/47）；12個(gè)月的保留率是57.4%（27/47）。本研究結(jié)果還提示，發(fā)作減少及反應(yīng)率在第2～3個(gè)月明顯，這符合益生菌治療起效時(shí)間的一般特征。研究還發(fā)現(xiàn)，48%的患者報(bào)告共患病（包括認(rèn)知改善、食欲好轉(zhuǎn)、體重在增加、情緒好轉(zhuǎn)、睡眠改善、月經(jīng)恢復(fù)）好轉(zhuǎn)，這不僅對(duì)患者有極大意義，也反映了BF839對(duì)患者的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制并不僅限于針對(duì)單個(gè)的癲癇灶，可能是整體性的改善機(jī)制。人們對(duì)于這樣的效果都很興奮。但是,假如沒有對(duì)這種腸道微生態(tài)制劑至少3個(gè)月時(shí)間的試用過程,是很難預(yù)知哪個(gè)病人對(duì)BF839會(huì)有如此好的反應(yīng)的。每一個(gè)使用BF839的兒童和家庭都會(huì)夢(mèng)想著將癲癇發(fā)作完全控制甚至治愈。有時(shí)候,這種夢(mèng)想是會(huì)變成現(xiàn)實(shí)的。明明就是一個(gè)例子。他是個(gè)10歲男孩,本人能積極主動(dòng),家庭能密切配合,在使用4個(gè)月的BF839進(jìn)行干預(yù)后，實(shí)現(xiàn)了癲癇發(fā)作的控制和智能的提升。明明的治療故事腸道菌群BF839成為治療癲癇的新革命明明從小生活在一線北方大城市，從出生到5歲明明在同齡兒童中一直屬于中上水平，聰明乖巧。5歲后明明無誘因首發(fā)癲癇，表現(xiàn)為入睡后半小時(shí)出現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽搐，雙眼上翻，流涎伴喉部發(fā)聲，四肢強(qiáng)直抽，去兒童醫(yī)院做了全面檢查，腦電圖顯示睡眠發(fā)作，加用抗癲癇藥物奧卡西平，控制約1年。6歲的明明開始癲癇發(fā)作頻繁，再加一種抗癲癇藥物德巴金7mlbid，仍然發(fā)作，7歲半加用拉考沙胺，發(fā)作頻率減輕，腦電圖NREM期放電指數(shù)居高不下（95%），伴隨著精力、記憶力、注意力全面下降，在醫(yī)生建議下（2023.09）減停了奧卡西平，仍每1-2月大發(fā)作1次。9歲時(shí)發(fā)作頻率下降至3-4個(gè)月發(fā)作1次，癥狀也相應(yīng)減輕，表現(xiàn)：一側(cè)肢體抽搐不伴意識(shí)喪失，但是仍未控制，孩子狀態(tài)差并且?guī)缀跆焯斐科鹌＠鄹?，因體力、耐力跟不上，幾乎無法與同學(xué)一起上體育課，尤其是晚上入睡困難，晚上睡不著，白天睡不醒。10歲的明明正在讀小學(xué)，學(xué)業(yè)壓力大，記憶力下降讓他背單詞經(jīng)常背過就忘。明明自幼患有嚴(yán)重的季節(jié)性過敏，北方春秋季干燥，眼睛，鼻子發(fā)紅，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，常常需要多種治療方法來緩解，效果均有限，隨著年齡的增長(zhǎng)過敏的現(xiàn)象并沒有改善。明明媽媽迫切想改善明明的現(xiàn)狀，于是在好大夫網(wǎng)站開始向上海徳濟(jì)醫(yī)院的王曼主任咨詢可能的治療方法。2024年5月23日，明明在王曼主任的指導(dǎo)下開啟均衡飲食膳食模式+脆弱擬桿菌BF839腸道微生態(tài)技術(shù)治療，嚴(yán)格禁食油炸食品及含糖飲料，多吃富含脂肪的食物、蔬菜以及發(fā)酵的食物（泡菜類的）。脆弱擬桿菌BF839剛開始每日半袋，吃四天無不適加至一袋，吃完1盒（10袋）明明媽媽反饋明明早起精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，沒有之前的嗜睡和疲累，學(xué)習(xí)上可能是巧合第一次英語單詞聽寫全對(duì)，效果理想。2024年7月明明媽媽再次反饋：孩子精神好，癲癇僅6月份發(fā)作1次，持續(xù)時(shí)間和程度較前減輕，期中測(cè)驗(yàn)語文96，數(shù)學(xué)86，英語100，全班前十名。2024年9月復(fù)查腦電圖，雖然已經(jīng)有3個(gè)月無癲癇發(fā)作，但是NREM期放電指數(shù)仍高達(dá)95%?；诤⒆拥那闆r，我建議其加氯巴占。但是明明媽媽擔(dān)心藥物副作用明顯，決定先用低碳生酮飲食。我考慮孩子的日常學(xué)習(xí)交往和接受度給與制定了低血糖指數(shù)飲食方案：每餐添加1袋奇酮深度水解的生酮營(yíng)養(yǎng)粉1/2袋，生酮餅干，鼓勵(lì)多攝入堅(jiān)果、紅肉等脂肪含量高的食材例如：牛腩、排骨、豬腳、雞翅、三文魚等，綠葉蔬菜類不限制。孩子對(duì)于飲食的管理并沒有執(zhí)行的那么順利，2024年11月，面對(duì)美食的誘惑，已堅(jiān)持兩個(gè)多月的明明堅(jiān)決抗拒繼續(xù)執(zhí)行生酮飲食。最終僅僅是限制了部分碳水，減少了垃圾食品的及適當(dāng)增加脂肪的攝入。于是決定采納我的建議2024年11月1日到北大人民醫(yī)院找楊志仙教授看診，是否要加用氯巴占。楊志仙教授建議3周之內(nèi)減完拉考沙胺，用氯巴占替換。2024年12月30日家長(zhǎng)反饋，從6.17(用上BF839益生菌2周后）到現(xiàn)在一直就沒有再發(fā)作了。學(xué)習(xí)成績(jī)來看數(shù)學(xué)計(jì)算能力明顯不行，小數(shù)乘除法經(jīng)常出錯(cuò)，英語單詞背誦比較困難，需要重復(fù)多遍，其他方面的認(rèn)知能力都還可以。體力上，剛開始換氯巴占之后說感覺腿軟，現(xiàn)在有所緩解。不知道是不是因?yàn)榻咏谀┛荚噳毫Υ筮€是學(xué)業(yè)焦慮，入睡不好，晚上躺在床上很久才入睡。于是建議給予明明補(bǔ)充磷脂酰絲氨酸（PS）+DHA具有提升認(rèn)知，專注力，記憶力和穩(wěn)定情緒的效果，加用γ-氨基丁酸，這個(gè)抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，具有改善癲癇，調(diào)節(jié)睡眠和促進(jìn)長(zhǎng)高等。2025年1月明明復(fù)查了腦電圖：腦電圖顯示：癲癇樣放電：醒-睡各期腦區(qū)性右側(cè)Rolandic區(qū)左側(cè)少量低-中波幅棘波多量散發(fā)陣發(fā)瞬目相關(guān)，放電指數(shù)完全降下來了。截止至2025年1月總共8個(gè)月時(shí)間，NREM期放電指數(shù)從95%以上至基本無放電，采用BF839進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇的干預(yù)還有額外收獲：明明遺傳了具有過敏體質(zhì)的父親的易敏特質(zhì)，既往春秋換季時(shí)節(jié)，其眼睛、鼻子常出現(xiàn)發(fā)紅等過敏癥狀，需長(zhǎng)期依賴抗過敏藥物緩解，而在此次治療后，整個(gè)秋季明明均未再出現(xiàn)過敏情況。從5歲到10歲整整5年時(shí)間，明明一直于知名三甲醫(yī)院主任處復(fù)診，放電指數(shù)一直居高不下，也越來越影響孩子的生活質(zhì)量和學(xué)習(xí)。2024年5月開始采用營(yíng)養(yǎng)微生態(tài)技術(shù)和（9月至11月）低碳飲食調(diào)理，在2024年11月用氯巴占替換拉考沙胺也為這個(gè)放電指數(shù)的下降助力，8個(gè)月時(shí)間睡眠NREM期95%的放電指數(shù)全部下降，令人驚奇！除此以外明明的情緒得到改善，晨起的疲勞感消失，期末考試三門成績(jī)都是優(yōu)秀。專業(yè)分析伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇(benignepilepsyofchildhoodwithentrotemporalspikes，BECT)是最常見的原發(fā)性癲癇類型之一，在0～15歲的人群中年發(fā)病率為十萬分之十三左右，占該年齡組全部癲癇患兒的15％～24％。少數(shù)患兒起病早期符合BECT的臨床特點(diǎn)，但病程中可出現(xiàn)一些不典型的發(fā)作形式和演變過程，如出現(xiàn)負(fù)性肌陣攣、不典型失神、口部運(yùn)動(dòng)障礙、言語表達(dá)障礙等。另外，睡眠中腦電圖(EEG)出現(xiàn)癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electricalStatusepileptiCUSduringsleep，ESES)，稱之為不典型BECT或BECT變異型，雖然BECT變異型的臨床發(fā)作腦電圖異常放電將在青春期前后消失，臨床癥狀可得到部分緩解，但常遺留輕至中度智力缺陷，50%患兒成年后可能存在不同程度的生活質(zhì)量下降問題。研究顯示BECT變異型兒童臨床上主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難、計(jì)算力差、理解力差、記憶力下降、反應(yīng)遲鈍，注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)等行為異常及智能落后。[1]目前BECT變異型的治療主要是藥物治療、短期甲潑尼龍沖擊或潑尼松口服激素治療、生酮飲食治療以及手術(shù)療法等，部分患兒經(jīng)過治療后發(fā)作減少或控制，但仍有部分患兒預(yù)后不佳，并導(dǎo)致與認(rèn)知損害和腦電圖惡化[2]。治療需要新的思路，部分患者對(duì)激素反應(yīng)良好，提示患者可能發(fā)病與免疫異常有關(guān)。該患者長(zhǎng)期的過敏史說明他有長(zhǎng)期免疫紊亂的基礎(chǔ)。免疫是影響全身、全腦的，因此通過腸菌、飲食調(diào)整和營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充，調(diào)整好他的免疫平衡后，這兩種病也一并好轉(zhuǎn)了。同時(shí)也改善了他的癲癇共病，包括認(rèn)知改善、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、情緒好轉(zhuǎn)、睡眠改善。而且避免了激素長(zhǎng)期使用的副作用。近年來，菌群-腸腦軸的研究引起了人們的大量關(guān)注，人們不僅發(fā)現(xiàn)了腸道菌群紊亂與腦功能障礙密切相關(guān)，而使用腸道微生物來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病（癲癇、自閉癥、帕金森病、阿爾茨海默病等）的臨床前和臨床研究展現(xiàn)了極大的潛力[3]。越來也多的研究發(fā)現(xiàn)：腸道腸道菌群與癲癇密切相關(guān)，可通過免疫炎性、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑影響癲癇的發(fā)生發(fā)展[4]。國內(nèi)外學(xué)者也報(bào)告了在臨床上使用糞菌移植及混合或單一益生菌可以有效治療難治性癲癇和自身免疫相關(guān)性癲癇[5-12]。其中很大部分的一部分成果是中國醫(yī)生和學(xué)者做的[5、6、7、9、10、11、12]?？梢哉f，在腸菌及飲食治療癲癇這個(gè)領(lǐng)域，中國已經(jīng)彎道超車，領(lǐng)先世界了。兒童良性癲癇變異型介于典型良性癲癇與癲癇性腦病之間，需警惕EEG惡化和神經(jīng)心理損害。早期識(shí)別和長(zhǎng)期管理是改善預(yù)后的關(guān)鍵。營(yíng)養(yǎng)微生態(tài)醫(yī)學(xué)技術(shù)在這方面有極其顯著的療效。正如該患者的媽媽的感嘆：要是早幾年開始就好了。而相信醫(yī)生的患者大都能獲得正向的反饋！參考文獻(xiàn)[1]劉紅玉,.伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇變異型的研究進(jìn)展【J】.臨床醫(yī)學(xué),2013,(01):109-111.[2]胡笑月.甲潑尼龍沖擊治療睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的效果及其療效相關(guān)基因的分析研究【D】.蘇州大學(xué),2021(09).[3]CryanJF,etal.TheMicrobiota-Gut-BrainAxis.PhysiolRev.2019Oct1;99(4):1877-2013.[4]AmlerovaJ,?roubekJ,AngelucciF,etal.Evidencesforaroleofgutmicrobiotainpathogenesisandmanagementofepilepsy[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2021,22(11):5576.[5]PengA,QiuX,LaiW,etal.Alteredcompositionofthegutmicrobiomeinpatientswithdrug-resistantepilepsy.EpilepsyRes.2018Nov;147:102-107.[6]HeZ,CuiBT,ZhangT,etal.FecalmicrobiotatransplantationcuredepilepsyinacasewithCrohn’sdisease:thefirstreport.WorldJGastroenterol,2017,23(19):3565-3568[7]ZouS,LiY,ZouQ,etal.Gutmicrobiotaandserummetabolomicalterationsinmodulatingtheimpactoffecalmicrobiotatransplantationonciprofloxacin-inducedseizuresusceptibility.FrontMicrobiol.2024Jun19;15:1403892.[8]Gómez-EguílazM,Ramón-TraperoJL,Pérez-MartínezL,etal.Thebeneficialeffectofprobioticsasasupplementarytreatmentinresistantepilepsy:apilotstudy.BenefMicrobes,2018,9(6):875-881.[9]鄧宇虹,林楚慧,操德智.脆弱擬桿菌(BF839)輔助治療難治性癲癇有效性的初步臨床研究.癲癇雜志,2021,7(4):288-295.[10]陳鴻，操德智.脆弱擬桿菌BF839輔助治療兒童藥物難治性癲癇的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究[D].汕頭大學(xué),2022.[11]林楚慧,曾婷,吳倩儀,鄧宇虹等.脆弱擬桿菌839治療新診斷“可能的自身免疫相關(guān)癲癇”的療效.癲癇雜志,2022,8(4):298-304.[12]鄧宇虹,洪楨,操德智,李世綽,.腸道菌群與癲癇相關(guān)性研究及臨床應(yīng)用的進(jìn)展【J】.癲癇雜志,2023,(03):224-229.關(guān)于脆弱擬桿菌BF839治療癲癇的分析脆弱擬桿菌(B.fragilis)莢膜是第一個(gè)公認(rèn)的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對(duì)產(chǎn)生IL-10的Treg細(xì)胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠(yuǎn)脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營(yíng)養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營(yíng)養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。?總結(jié)脆弱擬桿菌839治療癲癇的作用機(jī)理：一是，修復(fù)腸粘膜屏障的作用；二是，突出的免疫調(diào)節(jié)功能，腸道菌群與大腦之間可雙向調(diào)控，進(jìn)而改善癲癇及共患病。研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于3種藥物無效的難治性癲癇，該療法的有效率(減少50%的發(fā)作)為60%,對(duì)于6種藥物無效的難治性癲癇，有效率為30%。對(duì)于新診斷的考慮為自身免疫相關(guān)性癲癇的患者，1年無發(fā)作率為75%；非藥物治療沒有嚴(yán)重和長(zhǎng)期的副作用；還可改善患者的其它共患病，如自閉癥、抽動(dòng)癥、多動(dòng)癥、認(rèn)知下降、學(xué)習(xí)困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、鼻炎以及便秘腹痛等胃腸功能障礙等。該療法的適應(yīng)癥為：1.藥物治療效果不佳的癲癇患者2.希望采用非藥物治療的癲癇患者3.癲癇合并其它共患病的患者（自閉癥、抽動(dòng)癥、多動(dòng)癥、認(rèn)知下降、學(xué)習(xí)困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、鼻炎以及便秘腹痛等胃腸功能障礙）未來展望癲癇共患病的高發(fā)率和復(fù)雜性給患者的治療和管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。靶向腸道菌群的治療方法為癲癇及其共患病的治療提供了新的思路和方向。然而，這一領(lǐng)域仍處于發(fā)展階段，未來，隨著對(duì)腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用機(jī)制的深入研究，以及更多個(gè)性化治療方案的探索，我們有望為癲癇患者提供更全面、更有效的治療策略，改善他們的生活質(zhì)量。讓癲癇患者能夠更好地融入社會(huì)，享受健康、快樂的生活是我們共同的心愿。