西安交通大學第一附屬醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 多發(fā)性骨髓瘤
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中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。二、診斷標準、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應完成基本檢查項目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可檢測對診斷及預后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標準綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標準如表2。如無特殊標注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達細胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細胞白血病，預后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應性漿細胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標準，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關(guān)。四、MM的預后評估與危險分層MM是一組生物學行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預后評估與危險分層對于MM的精準治療至關(guān)重要。MM患者可供評估的預后因素包括宿主相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素（MM的生物學特征）、治療反應等，單一因素常并不足以準確評估預后。宿主相關(guān)因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預后相關(guān)，GA評分可用于評估預后。腫瘤相關(guān)因素包括細胞遺傳學異常、循環(huán)漿細胞、髓外病灶、基因表達譜等。其中，骨髓瘤細胞的遺傳學異常是決定MM預后的關(guān)鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標。R-ISS是目前應用最廣泛的預后分層體系。治療反應的深度和微小殘留病水平對MM預后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導致預后變差。在此基礎(chǔ)上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進行判斷。五、MM的療效評估該療效標準參考2016IMWG療效標準［19］，分為傳統(tǒng)的療效標準和微小殘留病療效標準，在治療中先進行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當患者進入完全緩解（CR）后再進行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎(chǔ)上進行。“連續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標準1.嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標準的基礎(chǔ)上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學染色證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應用免疫組織化學染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達到10-4的多色流式細胞術(shù)監(jiān)測骨髓標本無克隆漿細胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標準外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標準外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮?。?0%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學和尿M蛋白指標均需連續(xù)2次評估，同時應無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進展（PD）標準。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素無關(guān)）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標準之一。（二）IMWG微小殘留病療效標準基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎(chǔ)上進行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進行常規(guī)療效評估，可能達CR時開始進行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術(shù)目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達到10-5及以上的多色流式技術(shù)。包括兩管八色的Euro-flow技術(shù)和一管十色技術(shù)，分析活體細胞數(shù)達到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設(shè)計多種引物PCR擴增結(jié)合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術(shù)方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細胞總數(shù)達到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學的微小殘留病陰性：影像學微小殘留病檢查應使用與基線相同的技術(shù)，如使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應在基線影像學病灶陽性的基礎(chǔ)上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進行，可每年復查1次。5.微小殘留病陰性后復發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或影像學提示MM復發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進展的情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進入臨床研究，否則不推薦提前干預，但需嚴密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導治療后應用IMWGGA再評分），自體造血干細胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風險。3.適合移植患者的誘導治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導治療也可以在三藥基礎(chǔ)上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導后主張進行早期ASCT，尤其對中高?；颊吒鼮橹匾＜词够颊咭痪€暫未選擇ASCT，也建議在誘導治療后先行干細胞采集凍存，以備復發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進行干細胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預處理。對于高?；颊?，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。對于高?；颊撸词沟?次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導方案2~4個療程，隨后進入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導治療后或在ASCT后行異基因造血干細胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導治療：需根據(jù)IMWGGA評分進行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應用；但高危患者不建議單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細胞遺傳學標危及中危患者獲益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時間和強度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導治療方案1.適于移植患者的誘導治療可選下述方案強推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案強推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復發(fā)：治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細胞者可行挽救性ASCT。2.多線復發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復發(fā)與生化復發(fā)：侵襲性復發(fā)及癥狀性復發(fā)的患者應該啟動治療。對于無癥狀的生化復發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，應開始治療。4.復發(fā)后再誘導治療：應根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細胞瘤的復發(fā)患者，使用含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。（二）復發(fā)患者可使用的方案首先推薦進入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤者也可考慮應用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應嚴格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000~3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應對患者進行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應該預防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進行帶狀皰疹病毒的預防。對于乙型肝炎病毒血清學檢測結(jié)果呈陽性的患者，應預防性使用抑制病毒復制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應在治療期間以及治療結(jié)束后至少6個月內(nèi)監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應暫停CD38單抗治療，并給予相應治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素和治療相關(guān)因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)方案的患者，應進行靜脈血栓栓塞風險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預防性抗凝或抗血栓治療。建議低危患者給予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復查相關(guān)指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進行1次或在有臨床癥狀時進行。2.接受治療的MM：誘導治療期間每1~2個療程進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進行1次，或根據(jù)臨床癥狀進行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學會血液學分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616
便血的老太太竟然是得了骨髓瘤這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素升高，腹部平掃+增強CT可見胃竇、直腸及部分結(jié)腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾?。∠乱徊礁脑趺崔k呢？我們總結(jié)了診治病人“套路”，查詢其中有關(guān)貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲?。?.排除了1和2，需要注意是否有造血機能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結(jié)合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進入第三關(guān)，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當天聯(lián)系血研所，進行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結(jié)果提示患者骨髓可見異常漿細胞，提示：MM-骨髓象，這應該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關(guān)的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進專業(yè)的治療了。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機制仍不清，對其預后也未進行大樣本量臨床研究進一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。
難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤治療新選擇：CAR-T細胞療法與雙抗藥物治療的綜合分析在多發(fā)性骨髓瘤的治療領(lǐng)域中，難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著免疫治療技術(shù)的飛速發(fā)展，CAR-T細胞療法和雙特異性抗體（雙抗）作為前沿的治療手段嶄露頭角，為RRMM患者帶來了新的希望。然而，在實際臨床應用中，如何選擇合適的治療方案并非易事，需要綜合考慮多方面的因素。為了幫助醫(yī)療工作者和患者在治療決策中做出更明智的選擇，我們結(jié)合了豐富的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及權(quán)威的指南推薦，從療效、安全性、可及性和治療策略等多個關(guān)鍵角度，對CAR-T細胞療法和雙抗療法進行了全面且深入的綜合分析。一、療效對比1.緩解深度與持久性?CAR-T療法：在末線治療中展現(xiàn)出卓越的緩解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奧侖賽）的總緩解率（ORR）高達96.1%，完全緩解率（CR）達到77.7%，中位無進展生存期（PFS）為17.2個月。雙靶點CAR-T（如BCMA/CD19）的表現(xiàn)同樣出色，PFS可達19.7個月，嚴格完全緩解率（sCR）達36%。?雙抗療法：以BCMA/CD3雙抗（如埃納妥單抗）為例，ORR約為70%-80%，中位PFS為17.2個月，中位總生存期（OS）為24.6個月。然而，其完全緩解率顯著低于CAR-T療法，約為20%-30%。2.耐藥與復發(fā)機制CAR-T療法通過精準靶向BCMA等抗原，直接高效地清除腫瘤細胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸現(xiàn)象（如BCMA表達下調(diào)）而導致疾病復發(fā)。相比之下，雙抗療法通過激活T細胞間接殺傷腫瘤細胞，在一定程度上可能延緩耐藥的發(fā)生，但往往需要長期用藥以維持療效。二、安全性及耐受性1.CAR-T療法?主要面臨的風險是細胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率>90%）和神經(jīng)毒性（約4%-30%）。嚴重（≥3級）CRS的發(fā)生率約為8%-10%，需要在專業(yè)的醫(yī)療中心進行全程管理，以有效地控制風險。例如，某些患者在接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)高熱、低血壓等CRS癥狀，需要及時的對癥治療。?此外，部分患者由于T細胞功能低下或CAR-T細胞制備失敗（約10%），無法順利接受該治療。2.雙抗療法?CRS的發(fā)生率相對較低（約30%-50%），且多數(shù)為輕中度，神經(jīng)毒性罕見（<5%）。作為“現(xiàn)貨型”藥物，無需針對個體進行復雜的制備過程，患者的耐受性更好。三、指南與會議共識推薦1.NCCN指南（2025）：強烈推薦CAR-T用于至少接受過三線治療的RRMM患者（1類證據(jù)），將其視為一種重要的治療選擇。而雙抗（如BCMA/CD3雙抗）則被作為二線或三線治療的補充方案。2.ESMO指南（2024）：著重強調(diào)了CAR-T療法在實現(xiàn)深度緩解方面的顯著優(yōu)勢，但同時也建議對于體能狀態(tài)較差或存在嚴重合并癥的患者，優(yōu)先考慮選擇雙抗療法。3.ASH/EHA會議進展：?CAR-T聯(lián)合自體移植（ASCT）：相關(guān)研究顯示，ASCT預處理能夠有效地改善腫瘤微環(huán)境，序貫進行CAR-T治療可使高?；颊叩腜FS延長至24個月以上。例如，在一項臨床研究中，接受了ASCT預處理和后續(xù)CAR-T治療的高危RRMM患者，其生存獲益明顯增加。?雙抗維持治療：在CAR-T療法達到深度緩解后，使用雙抗進行維持治療能夠進一步延長緩解期，降低復發(fā)風險。四、臨床決策的關(guān)鍵考量1.疾病侵襲性：?對于高腫瘤負荷或疾病進展迅速的患者，CAR-T療法因其能夠快速實現(xiàn)深度緩解，應作為首選。?而對于低侵襲性的患者，雙抗療法因其相對較低的短期毒性風險，可能是更合適的選擇。2.患者特征：?年齡與體能狀態(tài)：老年患者或身體較為虛弱的患者通常對雙抗療法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。?經(jīng)濟與可及性：CAR-T療法的成本高昂（約百萬元），相比之下，雙抗的價格相對較低，且納入醫(yī)保的可能性更高，這在一定程度上影響了患者的選擇。3.治療目標：?若患者追求治愈的潛能或期望獲得長期無治療間隔（TFI），CAR-T療法可能是更優(yōu)的選擇。?若患者更注重維持生活質(zhì)量和長期的疾病管理，雙抗療法因其使用的靈活性可能更符合需求。五、未來方向與聯(lián)合策略1.序貫治療：先通過CAR-T療法誘導深度緩解，之后采用雙抗維持治療以清除微小殘留病灶（MRD），有望進一步提高療效并降低復發(fā)風險。2.雙靶點CAR-T：如BCMA/CD19雙靶點的設(shè)計，能夠減少抗原逃逸的發(fā)生，從而延長PFS至近20個月，為患者帶來更持久的緩解。3.通用型CAR-T：目前仍處于臨床試驗階段，其目標是降低治療成本并擴大適用人群，使更多患者受益。結(jié)論?優(yōu)選CAR-T：適用于體能狀態(tài)良好、追求深度緩解及長期生存的患者，尤其是年輕或高危人群。?優(yōu)選雙抗：適用于老年、合并癥多、經(jīng)濟受限或需要快速治療的患者。?聯(lián)合策略：未來的治療趨勢可能是CAR-T與雙抗的序貫使用或聯(lián)合應用，同時結(jié)合ASCT等傳統(tǒng)治療手段，為患者量身定制個體化的治療路徑。在實際治療過程中，需要根據(jù)患者的具體情況、治療中心的經(jīng)驗以及藥物的可及性進行綜合決策，并密切參考最新的臨床研究動態(tài)，及時調(diào)整治療方案，以實現(xiàn)最佳的治療效果和患者生存質(zhì)量的提升。