肝臟外科

3月18日是第24個(gè)全國愛肝日，宣傳主題是“早防早篩，遠(yuǎn)離肝硬化”。為幫助廣大龍江百姓更科學(xué)有效的愛肝、護(hù)肝，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟外科聯(lián)合感染科與消化外科專家，舉辦了“3.18全國愛肝日大型義診活動(dòng)”。由龍江名醫(yī)、龍江工匠、肝臟外科主任、肝移植中心負(fù)責(zé)人陸朝陽教授、肝臟外科青年專家梁英健與林漢教授、感染科劉暢教授與消化內(nèi)科李冬月教授，攜專家團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展大型公益義診及科普宣教活動(dòng)。為全民普及肝臟疾病相關(guān)知識(shí)、如何科學(xué)有效的保肝護(hù)肝，減少肝臟疾病的發(fā)生。

原創(chuàng)?中華消化外科雜志?中華消化外科雜志?2023-03-2717:25?發(fā)表于重慶中華消化外科雜志推薦搜索指南與共識(shí)院士論壇述評(píng)專家論壇菁英論壇綜述引用本文國際肝膽胰協(xié)會(huì)中國分會(huì),?中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組,?中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌專家委員會(huì).?肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識(shí)（2023版)[J].?中華消化外科雜志,2023,22(3):293-315.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20230310-00103.作者國際肝膽胰協(xié)會(huì)中國分會(huì)?中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組?中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌專家委員會(huì)通信作者陳孝平，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心，武漢夏鋒，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，重慶摘?要基于免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑（ICIs）的肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療在臨床研究和臨床實(shí)踐中已取得了顯著的療效，且已成為目前不可切除肝細(xì)胞癌治療的最常用和最主要的療法。為了更好地幫助臨床醫(yī)師合理、有效、安全地應(yīng)用免疫聯(lián)合治療藥物和方案，編委會(huì)組織了本領(lǐng)域的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)共同進(jìn)行研討，采用“德爾菲（Delphi）”共識(shí)形成方法，在2021版基礎(chǔ)上修訂完成了《肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識(shí)（2023版）》。該共識(shí)主要聚焦于ICIs聯(lián)合療法臨床應(yīng)用的原則和方法，結(jié)合最新的研究進(jìn)展和專家經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歸納出臨床應(yīng)用的推薦意見，旨在為肝癌治療專業(yè)人員提供臨床應(yīng)用依據(jù)。關(guān)?鍵?詞肝細(xì)胞癌；免疫治療；?聯(lián)合治療；免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑；多學(xué)科診療；共識(shí)原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位列我國常見惡性腫瘤的第四位、病死率的第二位［1］。肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%~85%（本共識(shí)中的“肝癌”僅指HCC）。乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染引起的肝硬化是我國肝癌最為重要的危險(xiǎn)因素，但近年來非酒精性脂肪性肝病導(dǎo)致的肝癌呈逐漸上升趨勢(shì)。目前，外科根治性治療仍然是肝癌最有效的治療手段，早期肝癌患者適合于手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存期可超過5年。然而由于肝癌起病隱匿，導(dǎo)致我國肝癌患者初診時(shí)70%以上已處于中晚期，失去了外科根治的機(jī)會(huì)。并且，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，5年內(nèi)總復(fù)發(fā)率高達(dá)70%左右，復(fù)發(fā)后大多失去再次手術(shù)治療機(jī)會(huì)。因此，目前系統(tǒng)抗腫瘤治療，尤其是基于免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯(lián)合治療，已成為不可切除肝癌最常用和最主要的治療手段［2］。2007年，索拉非尼成為肝癌首個(gè)獲批的一線治療靶向藥物。自2018年后，更多靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼和多納非尼等陸續(xù)上市。近年來，隨著對(duì)腫瘤免疫學(xué)的深入探索，ICIs的臨床應(yīng)用開辟了腫瘤治療新局面。以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式在肝癌治療中不斷獲得新的突破，進(jìn)一步提升了肝癌患者的臨床獲益［3］。ICIs包括程序性死亡［蛋白］-1（programmeddeath?1，PD?1）抗體、程序性死亡［蛋白］配體-1（PD?L1）抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte?associatedantigen?4，CTLA?4）抗體等。其中PD?1抗體包括納武利尤單克隆抗體（簡(jiǎn)稱單抗，Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、派安普利單抗（Penpulimab）等；PD?L1抗體包括阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）、恩沃利單抗（Envafolimab）等；CTLA?4抗體包括伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］和2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）《原發(fā)性肝癌診療指南》［4］中均對(duì)肝癌免疫治療進(jìn)行了推薦。然而，因篇幅所限，論述相對(duì)簡(jiǎn)略，難以完全滿足臨床應(yīng)用的需要?！陡渭?xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識(shí)（2023版）》（以下簡(jiǎn)稱本共識(shí)）以ICIs為核心，聚焦于ICIs聯(lián)合療法的肝癌臨床應(yīng)用原則與方法，包括治療方案選擇、圍手術(shù)期應(yīng)用、轉(zhuǎn)化治療、適宜/禁用人群選擇、療效評(píng)估及不良反應(yīng)管理等方面。在《基于免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑的肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識(shí)（2021版）》［5］的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新研究進(jìn)展和專家經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歸納出翔實(shí)的臨床應(yīng)用細(xì)則，最終修訂完成了本共識(shí)，旨在為ICIs在肝癌治療中的全程管理提供參考。一、方法學(xué)本共識(shí)參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，采用GRADE（GradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation）證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)系統(tǒng)，分為5個(gè)證據(jù)級(jí)別（1~5）和3個(gè)推薦強(qiáng)度［強(qiáng)推薦（A級(jí)）、中等強(qiáng)度推薦（B級(jí)）和弱推薦（C級(jí)）］。同時(shí)針對(duì)目前缺乏臨床研究證據(jù)，但臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到和亟待解決的問題使用Delphi法得出專家共識(shí)強(qiáng)度來確定推薦意見。Delphi法，又名專家意見法，采用函詢調(diào)查的形式，依據(jù)系統(tǒng)的程序，采用匿名發(fā)表意見的方式，通過多輪次調(diào)查專家關(guān)于共識(shí)有關(guān)問題的看法，再反復(fù)征詢、歸納、修改和統(tǒng)計(jì)處理，最后匯總成專家意見作為結(jié)果［6］。本共識(shí)Delphi法流程如下：（1）匯總共識(shí)草案中缺乏臨床證據(jù)的問題。（2）組建專家團(tuán)隊(duì)。（3）第一輪討論：確定爭(zhēng)議問題（電子郵件等方式）。（4）第二輪討論：回顧匯總問題，開始形成共識(shí)；前兩輪討論通過定性分析，為后續(xù)討論提供依據(jù)，并通過開放式問題或李克特量表對(duì)問題進(jìn)行澄清。（5）第三輪討論：要求專家組修正/回顧判斷，在本輪討論后形成共識(shí)。（6）第四輪討論（視前三輪討論結(jié)果而定該議題是否進(jìn)行第四輪討論）：要求專家小組對(duì)前述討論中的異議做出最終判斷，并說明理由。（7）得出最后結(jié)論：使用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析工具進(jìn)行分析，總結(jié)共識(shí)結(jié)果。有效性受到應(yīng)答率影響，一致意見的程度應(yīng)≥75%，最終形成共識(shí)結(jié)論［7］。此外，本共識(shí)針對(duì)專家關(guān)于臨床實(shí)踐的偏好進(jìn)行了補(bǔ)充調(diào)研，調(diào)研采用選擇題形式。二、肝癌的ICIs治療方案（一）免疫治療一線方案1.免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物：IMbrave150研究是一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床研究，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）可達(dá)到19.2個(gè)月，中位疾病無進(jìn)展生存期（medianprogress?freesurvival，mPFS）達(dá)到6.9個(gè)月，客觀緩解率（overallresponserate，ORR）為30%［8］。在中國亞組人群更具療效優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合治療組OS達(dá)到24.0個(gè)月（表1）［9］?；谠撗芯浚绹称匪幤繁O(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministrationofChina，NMPA）分別于2020年5月和10月批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除HCC［10］。目前該方案為CSCO、美國肝病學(xué)會(huì)（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）、歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）、《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］等各大學(xué)會(huì)和指南的優(yōu)先一線系統(tǒng)治療推薦（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。ORIENT?32研究是一項(xiàng)國內(nèi)開展的多中心Ⅲ期臨床研究。信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗類似物）的mOS雖尚未達(dá)到，但mOS顯著優(yōu)于索拉非尼組，mPFS達(dá)到4.6個(gè)月，ORR為21%（RECIST1.1）［11］（表1）?；谠撗芯?，NMPA于2021年6月批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC，該聯(lián)合治療方案被《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］、2022版CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》［12］以及2022版CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》［4］納入一線治療推薦（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。目前，亦有多項(xiàng)HCC一線免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究正在開展，詳見附錄1。2.免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）：多項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向治療組合在肝癌一線治療中開展臨床探索。Study117研究［13］（侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗）及Keynote524研究［14］（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）均證實(shí)ICIs聯(lián)合侖伐替尼在一線治療中有較好的腫瘤應(yīng)答。Keynote524研究結(jié)果顯示，基于mRECIST和RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率分別達(dá)到46.0%和36.0%，mPFS分別為9.3個(gè)月和8.6個(gè)月，mOS為22個(gè)月，基于此研究進(jìn)一步開展了該聯(lián)合治療策略的Ⅲ期確證性探索（Leap?002研究）［15］，2022年ESMO會(huì)議Leap?002結(jié)果公布，未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)OS和PFS。COSMIC?312研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療相較于索拉非尼可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的mPFS（6.8個(gè)月與4.2個(gè)月，HR=0.63，P=0.0012），而mOS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.90，P=0.438）（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）［16］。Ⅲ期SHR?1210?Ⅲ?310研究證實(shí)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比索拉非尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC，達(dá)到主要終點(diǎn)，2022年ESMO會(huì)議公布基于RECIST1.1評(píng)估的mOS和PFS分別為22.1個(gè)月和5.6個(gè)月，ORR為25.4%，均明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)正在中國及美國同步申請(qǐng)相關(guān)適應(yīng)證（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。2022年CSCO肝癌指南將阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為晚期HCC一線治療推薦，將侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗作為Ⅲ級(jí)專家推薦［4］。以上一線免疫聯(lián)合治療Ⅰ期/Ⅱ期研究/小樣本臨床研究的療效數(shù)據(jù)詳見附錄2。3.雙免疫聯(lián)合治療：HIMALAYA研究是全球多中心、開放Ⅲ期研究，既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除肝癌受試者接受替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗雙免疫治療，ORR為20.1%（基于RECIST1.1），mPFS達(dá)到3.8個(gè)月，OS達(dá)到16.4個(gè)月［17］（表1）。2022CSCO肝癌指南將度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（STRIDE方案）作為Ⅰ級(jí)專家推薦（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）［4］。Ⅲ期RATIONALE301研究證實(shí)，在不可切除HCC一線治療中替雷利珠單抗OS不劣于索拉非尼，mOS分別為15.9、14.1個(gè)月（HR=0.85，P=0.0398），OS未滿足優(yōu)效性檢驗(yàn)，mPFS分別為2.1、3.4個(gè)月，ORR分別為14.3%、5.4%［18］。4.系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療：局部治療是中晚期肝癌治療的重要手段。多項(xiàng)指南推薦局部治療聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物、免疫治療等，以進(jìn)一步提高臨床療效?，F(xiàn)已達(dá)成共識(shí)（89.32%），認(rèn)為中晚期不可切除肝癌患者一線治療推薦選擇系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療。目前，多項(xiàng)以ICIs為基礎(chǔ)、聯(lián)合局部治療的研究正在開展，可大致分為3類：（1）免疫治療單藥聯(lián)合局部治療。（2）免疫治療、靶向治療聯(lián)合局部治療。（3）雙免疫聯(lián)合局部治療（詳見附錄1）。推薦意見1：免疫藥物聯(lián)合抗血管生成藥物，如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗/信迪利單抗+IBI305/卡瑞利珠單抗+阿帕替尼聯(lián)合方案可作為不可切除HCC的一線治療方案（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）；雙免疫療法替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗可作為備選方案（證據(jù)等級(jí)2，推薦B）；帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可作為替代方案（證據(jù)等級(jí)3，推薦C）。中晚期不可切除肝癌患者也可以系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療作為一線治療，如經(jīng)動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)（tanscatheterarterialchemoembolization，TACE）+系統(tǒng)治療（專家共識(shí)度97.83%）和肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）+系統(tǒng)治療（專家共識(shí)度83.70%）。（二）免疫治療二線及后線方案1.肝癌系統(tǒng)治療已獲批二線方案：目前，國內(nèi)外已獲批的肝癌二線靶向藥物有：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫西尤單抗［2］。在ICIs二線治療方案中，基于Ⅱ期臨床研究，卡瑞利珠單抗在我國被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC患者（證據(jù)等級(jí)4，推薦A）［20］?；赗ATIONALE208研究，替雷利珠單抗被批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過一次系統(tǒng)抗腫瘤治療肝癌患者的治療（證據(jù)等級(jí)4，推薦A）［21］?；贙eynote224研究，F(xiàn)DA于2018年11月附條件批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期HCC的二線治療（證據(jù)等級(jí)3，推薦B）［22］。隨后的確證性Ⅲ期研究Keynote240，OS和PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從療效和安全性數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗治療在Keynote240和Keynote224保持了較好的一致性，仍具有一定的臨床意義［23］。且Ⅲ期研究Keynote394證實(shí)帕博利珠單抗在亞洲人群中相較于安慰劑可顯著延長(zhǎng)患者的mOS［24］。綜合以上數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA保留帕博利珠單抗用于HCC二線治療的適應(yīng)證獲批決定。同時(shí)，2022年10月基于Keynote394研究的結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥用于既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的HCC患者的治療（證據(jù)等級(jí)3，推薦A）。CheckMate040研究中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗亞組數(shù)據(jù)顯示：該聯(lián)合方案為肝癌患者帶來明顯的生存獲益，F(xiàn)DA附條件批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者（證據(jù)等級(jí)4，推薦B）［25］。以ICIs為基礎(chǔ)，現(xiàn)有的二線治療臨床研究匯總見表2。此外，多項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向和雙免疫聯(lián)合的肝癌二線治療研究正在開展，包括納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼（GOING研究）［26］、替雷利珠單抗聯(lián)合Sitravatinib（BGB?900?104研究）［27］及信迪利單抗聯(lián)合IBI310（Ⅰb期研究）［28］等。2.二線治療調(diào)研結(jié)果：一線免疫聯(lián)合治療方案失敗的患者，二線臨床方案的選擇目前尚無大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)證據(jù)，現(xiàn)有的Ⅰ/Ⅱ期二線系統(tǒng)治療相關(guān)臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)多為一線索拉非尼或FOLFOX4治療進(jìn)展后的患者。隨著免疫聯(lián)合治療臨床研究和臨床實(shí)踐的開展，以及患者OS的不斷延長(zhǎng)，需要區(qū)別對(duì)待疾病進(jìn)展的方式以及可能的免疫分型，在多學(xué)科會(huì)診（multi?disciplinarytreatment，MDT）模式下個(gè)體化地實(shí)施后線治療方案，在兼顧后線治療療效的同時(shí)，還應(yīng)考慮二線治療方案的安全性和耐受性。目前，還沒有明確的免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，部分肝癌患者在一線治療中未能獲得良好的療效甚至出現(xiàn)超進(jìn)展的情況，對(duì)于這部分患者，應(yīng)調(diào)整治療思路，但超進(jìn)展患者后續(xù)應(yīng)避免ICIs治療，更換其他方案。既往接受ICIs聯(lián)合TKI方案的患者可考慮選擇系統(tǒng)化療；既往接受ICIs聯(lián)合抗血管生成治療藥物的患者可考慮使用侖伐替尼或瑞戈非尼。對(duì)于緩慢進(jìn)展的病例，建議根據(jù)治療后進(jìn)展的方式區(qū)別對(duì)待：（1）肝外病灶穩(wěn)定，僅肝內(nèi)病灶進(jìn)展，建議針對(duì)肝內(nèi)病灶行局部治療，如TACE、HAIC、射頻消融等。（2）肝內(nèi)出現(xiàn)新病灶或肝外病灶進(jìn)展，建議調(diào)整為二線治療方案，選擇作用機(jī)制不同的組合或單藥方案。（3）新出現(xiàn)門靜脈或肝靜脈癌栓或原有脈管癌栓進(jìn)展，而其他靶病灶穩(wěn)定，建議針對(duì)門靜脈癌栓進(jìn)行放療。肝癌疾病演進(jìn)過程復(fù)雜，且進(jìn)展較快，因此，對(duì)二線治療的患者可縮短評(píng)估間隔時(shí)間、密切隨訪，同時(shí)注意患者癥狀、一般狀況、肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物等的變化。如條件允許，患者在一線治療后可考慮行肝活檢，明確腫瘤性質(zhì)變化，有利于判斷前線治療失敗的原因及二線方案的選擇。推薦意見2：對(duì)于肝癌二線治療方案的選擇，在一線免疫聯(lián)合治療失敗后，需區(qū)別對(duì)待疾病進(jìn)展的方式以及一線具體方案的應(yīng)用，在兼顧二線治療方案的抗癌機(jī)制和療效證據(jù)以及安全性和耐受性的前提下合理選擇相應(yīng)的新方案（專家共識(shí)度100%）。3.后線治療：目前，對(duì)于肝癌后線治療，尚無大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)證據(jù)，肝癌診療指南中對(duì)于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦。目前的機(jī)制研究表明，治療方式與腫瘤的生物學(xué)特征和免疫微環(huán)境變化呈現(xiàn)相互影響相互演化的關(guān)系，后線治療可能面臨更為復(fù)雜的局面。對(duì)于病情緩慢進(jìn)展的患者，在二線免疫聯(lián)合治療失敗后，需區(qū)別對(duì)待疾病進(jìn)展方式、一線和二線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照HCC不同治療方式的協(xié)同機(jī)制合理選擇后線治療策略仍可使患者獲益。根據(jù)目前肝癌治療方案中的作用機(jī)制，若前線治療未使用免疫聯(lián)合抗血管治療策略或雙免疫聯(lián)合治療策略，可考慮選擇既往未曾使用過的聯(lián)合治療方案；若前線治療已充分接受免疫聯(lián)合治療，可考慮使用侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等（既往未曾使用）的靶向治療或奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療（既往未曾使用）；此外，對(duì)于部分符合要求的后線治療患者可考慮參與肝癌新藥臨床試驗(yàn)。肝癌后線治療的目標(biāo)，在盡可能保證患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上，最大程度地使患者臨床獲益。同時(shí)，也可以考慮行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變，以便應(yīng)用相應(yīng)的治療藥物。推薦意見3：各肝癌指南對(duì)于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦，需區(qū)別對(duì)待疾病進(jìn)展方式、一線和二線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照肝癌不同治療方式的協(xié)同機(jī)制合理選擇后線治療策略（專家共識(shí)度100%）。（三）免疫治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.轉(zhuǎn)化治療概念：轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)評(píng)估為不可切除HCC患者經(jīng)干預(yù)手段轉(zhuǎn)化為可切除，既包括將外科學(xué)意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為可切除，也包括將切除后療效較差的患者［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅱb和Ⅲa期］轉(zhuǎn)化為切除后療效可能更好的患者（即腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化）［35］。2.HCC轉(zhuǎn)化治療存在爭(zhēng)議：目前，轉(zhuǎn)化治療的研究多為小樣本臨床試驗(yàn)，多數(shù)轉(zhuǎn)化治療的回顧性研究存在較大的選擇偏倚，對(duì)不可切除肝癌的定義、轉(zhuǎn)化治療方案、轉(zhuǎn)化治療周期、手術(shù)切除的時(shí)機(jī)選擇等未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而影響生存數(shù)據(jù)及轉(zhuǎn)化切除率的可比性。因此，轉(zhuǎn)化治療適宜人群的選擇、轉(zhuǎn)化治療方式、不同治療策略及藥物組合對(duì)肝臟和后續(xù)手術(shù)安全性的影響、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、風(fēng)險(xiǎn)獲益比及轉(zhuǎn)化治療后后續(xù)治療方案等還有待進(jìn)一步臨床研究的探索。3.轉(zhuǎn)化治療方案：根據(jù)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(shí)（2021版）》［35］，轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域已有相關(guān)證據(jù)支持及經(jīng)驗(yàn)累積，在臨床實(shí)踐中可綜合患者情況進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。建議采取高強(qiáng)度、多模式的抗腫瘤治療策略進(jìn)行肝癌的轉(zhuǎn)化治療，系統(tǒng)性抗腫瘤治療是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。多項(xiàng)回顧性及真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合免疫治療作為肝癌轉(zhuǎn)化治療方式，轉(zhuǎn)化切除率可達(dá)到10.2%~15.9%［36?38］。一項(xiàng)單中心、單臂、開放的Ⅱ期研究中，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼作為轉(zhuǎn)化治療方案，ORR達(dá)到38%（RECIST1.1），轉(zhuǎn)化切除率達(dá)到34%［39］。另外一項(xiàng)Ib期研究使用卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化切除率達(dá)到80%［40］。系統(tǒng)治療聯(lián)合TACE、HAIC等局部治療手段也可為初始不可切除的肝癌患者創(chuàng)造潛在的手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并改善患者的生存獲益。系統(tǒng)性抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解率及更高的轉(zhuǎn)化切除率。兩項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示，系統(tǒng)性抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療的ORR分別達(dá)到59.2%和84.0%（RECIST1.1），轉(zhuǎn)化切除率分別為12.7%和56.0%［41?42］。一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼與抗PD?1抗體聯(lián)合TACE的ORR可達(dá)到84.2%（mRECIST），轉(zhuǎn)化切除率達(dá)到50.0%［43］。目前，已有多項(xiàng)以免疫治療為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化治療研究正在開展，詳見附錄3。4.轉(zhuǎn)化治療調(diào)研結(jié)果：臨床實(shí)踐中，針對(duì)潛在可切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療的方案選擇尚無定論。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的ORR；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免疫聯(lián)合方案，治療不可切除肝癌時(shí)ORR>20%，較單藥治療具有更好的轉(zhuǎn)化潛力（轉(zhuǎn)化治療相關(guān)研究療效數(shù)據(jù)詳見附錄3）。目前，缺乏不同藥物組合之間的比較研究，并且由于入組標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)時(shí)機(jī)等偏倚，導(dǎo)致現(xiàn)有研究缺乏可比性。在挑選轉(zhuǎn)化治療方案時(shí)，一方面需要考慮縮瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點(diǎn)。在潛在可切除肝癌患者中進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)已達(dá)成共識(shí)（99.03%）。推薦意見4：對(duì)潛在可切除肝癌患者，通過免疫聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)，可使患者生存獲益。推薦對(duì)于潛在可切除肝癌患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療（專家共識(shí)度99.03%）。目前，對(duì)于潛在可切除患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)化治療的潛在優(yōu)勢(shì)方案、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇以及后續(xù)輔助治療建議等，需經(jīng)MDT共同討論決策，以O(shè)S為主要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行合理選擇。（四）肝癌免疫治療圍手術(shù)期方案目前，肝癌新輔助和輔助治療高級(jí)別證據(jù)有限，新輔助及輔助治療在肝癌患者選擇標(biāo)準(zhǔn)方面仍然存在爭(zhēng)議，在多個(gè)指南中對(duì)肝癌的新輔助及輔助治療的免疫療法方案未有明確推薦。現(xiàn)階段進(jìn)行了多項(xiàng)新輔助治療及輔助治療的初步探索，具體內(nèi)容見附錄4。新輔助治療的目標(biāo)是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)術(shù)后生存期。結(jié)合中國指南及具體國情，對(duì)于初始可切除（包括CNLCⅠa~Ⅲa期/BCLCA期，或超出BCLC標(biāo)準(zhǔn)但仍可切除），同時(shí)存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的患者，在術(shù)前均可考慮行新輔助治療。高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素需符合以下任一定義：（1）有以下2個(gè)或以上特征：最大腫瘤直徑>5cm；≥3個(gè)病灶；血管侵犯；病理低分化；術(shù)前血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）≥400μg/L。（2）有癌栓。由于目前肝癌新輔助治療高級(jí)別證據(jù)有限，CNLCⅠa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期可直接實(shí)現(xiàn)R0切除的患者不建議在臨床實(shí)踐中進(jìn)行新輔助治療。對(duì)于可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者是否進(jìn)行新輔助治療仍存在爭(zhēng)議，52.43%的專家認(rèn)為在該群肝癌患者中應(yīng)行新輔助治療，45.63%的專家認(rèn)為根據(jù)臨床研究結(jié)果可選擇性地進(jìn)行，另外，有1.94%的專家反對(duì)在可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者中行新輔助治療。因此，若綜合考慮患者情況后（明確術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素、無法保證R0切除）可行新輔助治療，建議通過倫理審查后于臨床試驗(yàn)中開展。CNLCⅡb期、Ⅲa期技術(shù)可切除患者因存在明確高危復(fù)發(fā)因素，建議新輔助治療后行手術(shù)治療，以達(dá)到減少術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅱ期研究，探索了圍手術(shù)期（包括新輔助及輔助治療）使用納武利尤單抗單藥（n=13）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（n=14）（NCT03222076），聯(lián)合治療組mPFS為19.5個(gè)月，單藥治療組為9.4個(gè)月。20例患者接受手術(shù)切除，其中9例單藥治療患者中有3例（33%）出現(xiàn)主要病理緩解，而11例聯(lián)合治療患者中有3例（27%）出現(xiàn)主要病理緩解；這些患者與未出現(xiàn)主要病理緩解的患者相比，無復(fù)發(fā)生存率顯著提高［44］。輔助治療通常是手術(shù)后給予的治療，以消滅體內(nèi)任何殘余的腫瘤細(xì)胞，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。然而隨著STORM研究的失敗，肝癌的術(shù)后輔助治療一直缺乏公認(rèn)的治療手段。對(duì)于STORM研究失敗的原因分析，該研究入組患者的基線情況僅53%~55%為中高風(fēng)險(xiǎn)，而早期肝癌患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率偏低，因而STORM研究得出索拉非尼與安慰劑對(duì)根治性手術(shù)或消融術(shù)后肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果并不意外［45］。CSCO指南結(jié)合我國肝癌診療現(xiàn)狀，明確提出肝癌術(shù)后輔助治療以減少復(fù)發(fā)為主要目標(biāo)。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)因素的患者，臨床上應(yīng)給予高度重視，常采取積極的輔助治療措施?，F(xiàn)已達(dá)成共識(shí)（96.12%），認(rèn)為肝癌切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者需行輔助治療。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期的效果［46?47］。對(duì)于HBV感染的肝癌患者，核苷（酸）類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。術(shù)后用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、HAIC單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中［2］。以免疫治療為基礎(chǔ)的肝癌相關(guān)輔助治療研究詳見附錄4。推薦意見5：肝癌新輔助及輔助治療的療效目前仍缺乏高級(jí)別臨床研究證據(jù)，尚無明確推薦方案。對(duì)于術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者推薦行輔助治療（專家共識(shí)度96.12%）。免疫治療作為肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的新輔助/輔助治療尚無成熟的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證據(jù)，建議肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的免疫新輔助/輔助治療方案于臨床試驗(yàn)中開展。三、肝癌ICIs治療的全程管理（一）免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群肝炎病毒感染是肝癌最重要的病因，在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致肝癌的病因類型中，HBV占54%，丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）占31%。而我國HBV相關(guān)性肝癌患者占總體肝癌的63.9%~90.0%［48-49］。在肝癌系統(tǒng)性治療的臨床研究中，根據(jù)病因?qū)W分層，多項(xiàng)研究顯示ICIs治療在HBV和/或HCV感染人群中具有療效優(yōu)勢(shì)。ORIENT32研究OS亞組分析顯示，信迪利單抗聯(lián)合IBI305治療在HBV相關(guān)人群中有更好的生存獲益（HR=0.58，95%CI為0.43~0.76）［11］。Imbrave150研究OS亞組分析顯示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在HBV（HR=0.51，95%CI為0.32~0.81）及HCV（HR=0.43，95%CI為0.22~0.87）相關(guān)人群中均有更好的OS獲益［10］。HIMALAYA研究OS亞組分析，替西木單抗與度伐利尤單抗的雙免疫聯(lián)合治療策略在HBV相關(guān)人群中有更好的生存獲益（HR=0.64，95%CI為0.48~0.86）［17，50］?；谝陨涎芯康膩喗M分析，ICIs在HBV或HCV感染人群中可能具有療效優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于肝炎病毒感染是否為免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，還有待進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。目前，已經(jīng)開展了多項(xiàng)針對(duì)肝炎病毒感染相關(guān)肝癌的臨床研究，詳見附錄5。對(duì)于合并肝炎病毒感染的肝癌患者，臨床管理中需定期監(jiān)測(cè)病毒學(xué)指標(biāo)，在抗腫瘤治療的同時(shí)抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。HBV再激活是HBV相關(guān)肝癌患者常見并發(fā)癥，合理的抗病毒治療及定期監(jiān)測(cè)同樣有助于預(yù)防免疫治療導(dǎo)致的HBV再激活。同時(shí)，從患者特征和疾病情況分析，Imbrave150研究OS亞組分析也顯示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在男性（HR=0.64，95%CI為0.49~0.83）、BCLCC期（HR=0.63，95%CI為0.48~0.82）、AFP<400μg/L（HR=0.58，95%CI為0.42~0.81）、大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移（HR=0.64，95%CI為0.49~0.85）、PD?L1表達(dá)陽性（HR=0.52，95%CI為0.32~0.87）和既往未接受過局部治療（HR=0.61，95%CI為0.44~0.86）相關(guān)人群也有更好的OS獲益［9］。目前，尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物能夠預(yù)測(cè)肝癌免疫治療療效。PD?L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷等在其他腫瘤類型中作為ICIs治療優(yōu)勢(shì)人群的選擇依據(jù)已有相關(guān)報(bào)道和臨床應(yīng)用，但在肝癌中的研究較少或者因發(fā)生頻率較低等原因而并不具備很好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，肝癌中對(duì)于ICIs治療的優(yōu)勢(shì)人群仍需進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)的探索。推薦意見6：ICIs在HBV感染的肝癌患者中具有療效優(yōu)勢(shì)（專家共識(shí)度95.15%），對(duì)于HCV感染、男性、BCLCC期、AFP<400μg/L、大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移等特征的優(yōu)勢(shì)傾向仍有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。（二）ICIs治療的適宜人群目前，ICIs治療主要應(yīng)用于無外科手術(shù)指征的晚期肝癌患者，隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步探索，免疫治療在可手術(shù)切除且伴有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者中也可能被應(yīng)用于新輔助及輔助治療，并且在潛在可切除患者中作為轉(zhuǎn)化治療手段。ICIs同樣適用于肝癌患者的后線治療，多個(gè)ICIs單藥已獲批用于肝癌二線治療（NMPA或FDA）。結(jié)合免疫治療臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)及近來的臨床研究和應(yīng)用成果，并且參考目前的肝癌診療指南，建議計(jì)劃采用ICIs治療的肝癌患者應(yīng)滿足以下條件（專家共識(shí)度90.29%）：（1）經(jīng)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診，或經(jīng)詢問病史、影像學(xué)、血液生物化學(xué)檢查后被臨床確診的局部晚期或晚期肝癌患者。（2）無法實(shí)施根治性治療（如手術(shù)、消融或移植）。（3）具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌切除患者可考慮免疫治療相關(guān)的新輔助治療或輔助治療。（4）具有良好的肝功能和體能評(píng)分。（5）治療前甲狀腺功能基本正常，促甲狀腺激素（thyroid?stimulatinghormone，TSH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）或游離T3和游離甲狀腺素（T4）在正常范圍內(nèi)或接近正常。（6）血液學(xué)和臟器功能良好（表3）。推薦意見7：ICIs的臨床應(yīng)用主要針對(duì)無外科手術(shù)指征的晚期HCC患者，并同時(shí)具備良好的肝臟功能和體能評(píng)分。治療前應(yīng)盡可能完善相關(guān)血液生物化學(xué)指標(biāo)、心肺功能的檢測(cè)和評(píng)估，以預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生（專家共識(shí)度95.21%）。（三）ICIs治療的慎用、禁用人群根據(jù)ICIs的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)報(bào)道和專家經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合機(jī)制研究的推論，總結(jié)歸納了具有以下情況的患者應(yīng)慎用、禁用ICIs：1.對(duì)計(jì)劃接受或已接受器官移植或骨髓移植的患者，優(yōu)先使用分子靶向治療等其他治療方式，ICIs的應(yīng)用應(yīng)作為“最后的選擇”。接受過肝移植的患者建議進(jìn)行肝活檢，檢測(cè)PD?L1的表達(dá)量，高表達(dá)者應(yīng)禁用PD?1/PD?L1抑制劑。使用過程中應(yīng)逐步降低免疫抑制藥物的使用量，同時(shí)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。2.罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、韋格納肉芽腫、Sj?gren綜合征、格林?巴利綜合征或多發(fā)性硬化等，正處于活動(dòng)期或正在接受治療的患者不建議使用ICIs。疾病控制良好的患者可在密切觀察下謹(jǐn)慎使用，但其疾病一旦復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的患者仍不建議使用。3.伴隨出血或有高出血風(fēng)險(xiǎn)的未經(jīng)治療或未完全治療的胃底靜脈曲張患者，在使用免疫聯(lián)合抗血管生成治療前，必須接受食管胃十二指腸鏡檢評(píng)估胃底靜脈曲張的情況，并依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)處理，待病情穩(wěn)定后方可使用（專家共識(shí)度95.15%）。4.建議老年患者慎用CTLA?4抑制劑進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療；近期的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組（<65、65~74、≥75歲）的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者經(jīng)PD?1抗體和/或CTLA?4抗體治療后，不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但薈萃分析的結(jié)果顯示，老年患者（≥65歲）經(jīng)CTLA?4抑制劑治療后的生存獲益更少，而經(jīng)PD?1和PD?L1抑制劑治療后不同年齡組的生存獲益相似［51］?？紤]到CTLA?4抑制劑有較高的3~4級(jí)毒性，因此，建議老年患者慎重選擇CTLA?4抑制劑治療［52］。5.超進(jìn)展指標(biāo)陽性的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs；MDM2/MDM4擴(kuò)增和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體突變可能是潛在的預(yù)測(cè)超進(jìn)展發(fā)生的分子標(biāo)志物。但這些超進(jìn)展相關(guān)指標(biāo)目前尚處于研究階段，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證［53］。6.特發(fā)性肺纖維化、機(jī)化性肺炎（例如閉塞性細(xì)支氣管炎）、藥物性肺炎或特發(fā)性肺炎，或在近期胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）圖上可見活動(dòng)性肺炎證據(jù)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。7.重大心腦血管疾病（如在開始治療之前3個(gè)月內(nèi)有紐約心臟學(xué)會(huì)Ⅱ級(jí)或更嚴(yán)重心臟病、心肌梗死或腦血管意外），不穩(wěn)定型心律失?；虿环€(wěn)定型心絞痛的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。8.曾對(duì)嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現(xiàn)重度變態(tài)/過敏反應(yīng)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。9.中、重度腹水患者和嚴(yán)重感染患者建議治療改善后再酌情使用。10.針對(duì)人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者，在近來發(fā)表的資料中顯示HIV感染者無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，也未明顯影響其療效的產(chǎn)生，建議在密切隨訪的情況下可謹(jǐn)慎使用［54］。11.初步報(bào)道提示非酒精性脂肪性肝病患者和高表達(dá)Wnt/β?catenin的HCC患者可能療效不佳，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。推薦意見8：基于臨床經(jīng)驗(yàn)和ICIs的作用機(jī)制，ICIs臨床應(yīng)用需特別關(guān)注慎用人群和禁用人群，防止以上患者在使用過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件（專家共識(shí)度100%）。以上ICIs臨床慎用和禁用指征是近年來臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，及結(jié)合ICIs作用機(jī)制可能導(dǎo)致潛在不良事件的推論，仍有待更多臨床研究證據(jù)的支持。（四）ICIs療程中的評(píng)估和隨訪ICIs阻斷T淋巴細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)解除免疫抑制、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能同時(shí)異常放大自身的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累及到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫病樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents，irAEs）。在開始ICIs藥物治療前，臨床醫(yī)師必須進(jìn)行基線檢查以評(píng)估患者發(fā)生irAEs的易感性和可能性，并對(duì)接受治療的患者進(jìn)行irAEs相關(guān)的患者教育。參考CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］，推薦進(jìn)行以下項(xiàng)目的基線檢查：1.病史詢問：詢問患者有無自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及感染性疾?。℉BV、HCV或HIV等感染）病史以及既往接受抗腫瘤治療的情況和基線用藥情況，此外，還應(yīng)了解患者的吸煙史、家族病史、妊娠狀況和排便習(xí)慣。2.體格檢查，包括心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器、系統(tǒng)的功能檢查。3.影像學(xué)檢查：包括胸、腹和盆腔CT檢查，及心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查；若有癥狀，也應(yīng)對(duì)特定部位進(jìn)行檢查，如胰腺影像學(xué)檢查、腦MRI、全身骨掃描和24h動(dòng)態(tài)心電圖等。4.血液學(xué)檢查：包括血常規(guī)，生物化學(xué)指標(biāo)（包括血糖、血脂、心肌酶譜等），感染性疾病指標(biāo)篩查［HBVDNA、HCVRNA、HIV抗體和HIV抗原（p24）等］；巨細(xì)胞病毒抗體、T細(xì)胞斑點(diǎn)、心肌梗塞標(biāo)志物（如肌鈣蛋白I或T等）、腦鈉肽或氨基末端B型腦鈉肽前體；如果血糖升高，可行糖化血紅蛋白檢測(cè)。基因檢測(cè)目前在部分中心已有開展，但相關(guān)指標(biāo)的臨床意義尚不明確，有條件的情況下可以開展，作為臨床決策參考并有利于臨床研究的資料收集。5.皮膚黏膜檢查：尤其針對(duì)有自身免疫性皮膚病史患者。6.甲狀腺、垂體和腎上腺功能檢查：包括TSH、游離甲狀腺素、T3和T4、早晨8點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等垂體功能指標(biāo)（Ⅰ級(jí)推薦）；黃體生成素、卵泡刺激素和睪酮等激素，如果TSH高，查抗甲狀腺過氧化物酶抗體，如果TSH低，查促甲狀腺激素受體抗體。7.肺功能：既往有肺部疾病的患者，可行肺功能檢查和6min步行試驗(yàn)，以及靜息或活動(dòng)時(shí)血氧飽和度。8.類風(fēng)濕性/骨骼肌檢查：對(duì)既往有相關(guān)疾病的患者，酌情行關(guān)節(jié)檢查/功能評(píng)估；對(duì)懷疑有自身免疫性疾病患者，行自身抗體、紅細(xì)胞沉降率等檢查。推薦意見9：ICIs每個(gè)周期治療前的相關(guān)病史、體征、血液生物化學(xué)指標(biāo)、基本臟器功能評(píng)估應(yīng)作為必要條件。根據(jù)患者的癥狀和體征定期和不定期復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和評(píng)估臟器功能，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生（專家共識(shí)度100%）。9.肝炎病毒載量監(jiān)測(cè)：我國HCC患者大多數(shù)都存在基礎(chǔ)肝病，其中病毒性肝炎是我國HCC的主要病因，大多數(shù)是HBV感染引起，少數(shù)是HCV。因此，同一患者往往同時(shí)存在HCC以及基礎(chǔ)肝病，在治療時(shí)需要統(tǒng)籌兼顧、全程管理。在做好抗腫瘤治療的同時(shí)，做好基礎(chǔ)肝病的管理，其中肝炎患者的抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)。對(duì)HBsAg陽性患者，無論HBVDNA是否陽性，均建議抗病毒治療，首選恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋片。如規(guī)范抗病毒治療24周HBVDNA>2000IU/mL，須及時(shí)請(qǐng)肝病科醫(yī)師會(huì)診，調(diào)整抗病毒治療方案。HBsAg陰性、抗?HBc陽性患者，若HBVDNA陽性，需要積極抗病毒治療；若HBVDNA陰性，可每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療［56?63］。對(duì)抗?HCV陽性患者，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時(shí)定量PCR試劑檢測(cè)HCVRNA（檢測(cè)下限<15IU/mL），如果高敏的HCVRNA檢測(cè)不可及，可使用非高敏HCVRNA檢測(cè)（檢測(cè)下限≤1000IU/mL）。如果基線HCVRNA陽性，建議檢測(cè)HCV基因型并在肝病科醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用無干擾素方案的直接抗病毒藥物（directanti?virusagents，DAAs）抗病毒治療。如病情允許，建議在抗病毒治療2周后或HCVRNA檢測(cè)陰性后開始ICIs的治療。DAAs治療期間定期監(jiān)測(cè)HCVRNA和肝功能，在第4周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCVRNA。如果基線HCVRNA陰性，建議ICIs起始治療后每12或24周檢測(cè)HCVRNA［64］。推薦意見10：對(duì)于合并HBV感染的肝癌患者進(jìn)行ICIs治療，最好在肝癌系統(tǒng)性治療前1周，或至少同時(shí)開始抗病毒治療，并定期監(jiān)測(cè)HBVDNA、HBsAg和抗-HBc（專家共識(shí)度95.15%）。對(duì)于合并HCV感染者進(jìn)行ICIs治療，HCVRNA應(yīng)<103拷貝/mL，需在ICIs治療的同時(shí)接受DAAs或干擾素抗病毒治療，但仍需定期監(jiān)測(cè)HCVRNA水平（專家共識(shí)度97.09%）。10.腫瘤影像學(xué)評(píng)估：建議開始治療后每6~8周評(píng)估1次；1年后可每12~24周評(píng)估1次，直至出現(xiàn)影像學(xué)疾病進(jìn)展，或不再有臨床獲益。在使用ICIs治療期間，建議每3~6周隨訪1次，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并評(píng)估ICIs藥物引起的不良反應(yīng)。推薦意見11：用藥后患者的監(jiān)測(cè)和隨訪是必要的方案，建議設(shè)立隨訪電話隨時(shí)與患者溝通不良反應(yīng)發(fā)生的情況；常規(guī)隨訪檢查間隔可為3~6周1次，影像學(xué)療效評(píng)估建議6周1次。（五）ICIs治療相關(guān)irAE及其處理ICIs帶來的irAEs為免疫系統(tǒng)激活所導(dǎo)致，irAEs常累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺臟等。大多數(shù)irAEs為G1/2，但極少數(shù)情況下比較嚴(yán)重，甚至危及生命（<1%），如間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎等。免疫治療常見不良反應(yīng)主要包括以下幾個(gè)方面：（1）皮膚：皮疹、黏膜炎。（2）心血管：血壓升高、免疫性心肌炎。（3）消化道：惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腸炎。（4）內(nèi)分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常、腦垂體炎。（5）肺部：免疫性肺炎。（6）腎臟：腎功能異?；虿蝗＃?）肝臟：轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高、肝功能異常。HCC患者ICIs治療后irAEs的整體發(fā)生率與其他腫瘤患者無明顯的差異，但免疫性肝炎發(fā)生率有所增加。irAEs的處理原則：關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性的管理，目前已有多個(gè)國內(nèi)外指南和共識(shí)，包括CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］、NCCN《免疫療法相關(guān)毒性管理》［65］、ESMO《免疫治療毒性管理》［66］等。對(duì)于irAEs，針對(duì)累及的器官、不良事件的等級(jí)及嚴(yán)重程度，對(duì)ICIs治療進(jìn)行分級(jí)劑量調(diào)整，包括劑量暫停、減量或終止，并給予對(duì)應(yīng)的治療措施。糖皮質(zhì)激素是大部分irAE治療的主要手段，在需要使用時(shí)應(yīng)早期給予，延遲使用（>5d）可能會(huì)影響部分irAEs的轉(zhuǎn)歸。為了防止irAEs的反復(fù)，激素減量需緩慢進(jìn)行，一般需>4周，有時(shí)持續(xù)6~8周或更長(zhǎng)。對(duì)于心臟、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有時(shí)來勢(shì)兇險(xiǎn)，則首先使用高劑量糖皮質(zhì)激素。對(duì)于甲狀腺功能減退、糖尿病等一些內(nèi)分泌毒性，采用激素替代治療。G2的皮膚和內(nèi)分泌毒性可繼續(xù)ICIs治療。糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下可考慮其他免疫抑制劑，包括麥考酚酯、他克莫司及抗胸腺細(xì)胞球蛋白等。英夫利昔單抗有潛在的肝臟毒性，在免疫性肝毒性患者中不考慮使用。不同類型irAEs的具體管理措施請(qǐng)參考指南，此處不做詳細(xì)陳述。推薦意見12：ICIs不良反應(yīng)發(fā)生率較高，大部分較輕微，但因目前的常用治療策略均為聯(lián)合治療方案，不良反應(yīng)相應(yīng)疊加，發(fā)生率顯著升高；發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)后應(yīng)盡早盡快處理，同時(shí)建議咨詢?？漆t(yī)師進(jìn)行MDT診療（專家共識(shí)度100%）。對(duì)于ICIs肝癌治療相關(guān)的特殊irAE，需密切觀察和有效處理：1.ICIs所致肝炎：首次使用ICIs后的任意時(shí)間均可能發(fā)生藥物相關(guān)的肝臟毒性，其中出現(xiàn)頻率最高的時(shí)間段為用藥后8~12周。在使用ICIs對(duì)HCC患者進(jìn)行治療前，確保患者的肝功能基本正常，且病毒得到有效控制，治療期間需常規(guī)定期監(jiān)測(cè)患者的肝功能。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的患者，需進(jìn)一步明確是肝功能失代償引起還是由肝臟腫瘤本身進(jìn)展導(dǎo)致。ICIs相關(guān)的肝臟損傷通常預(yù)后良好，較少情況下可能引起肝衰竭和死亡。多數(shù)患者經(jīng)過對(duì)癥治療并停藥1~3個(gè)月后肝功能恢復(fù)至基線狀態(tài)。根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］，可將肝臟毒性分為4級(jí)（表4）。（1）肝臟毒性為G1的患者：建議繼續(xù)行ICIs治療，并每周監(jiān)測(cè)1次肝功能，如果肝功能穩(wěn)定，可適當(dāng)降低監(jiān)測(cè)頻率。（2）肝臟毒性為G2的患者：建議暫停ICIs治療，并口服潑尼松0.5~1.0mg/kg，如果肝功能好轉(zhuǎn)，潑尼松緩慢減量至≤10mg/d（總療程≥4周）；當(dāng)肝臟毒性≤1級(jí)，可再次啟用ICIs治療，期間每3d檢測(cè)1次肝功能，可考慮肝活檢。（3）肝臟毒性為G3的患者：建議停用ICIs治療，口服潑尼松或靜脈使用甲基潑尼松龍（1~2mg/kg），期間每1~2d檢測(cè)1次肝功能。待肝臟毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量。若肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（500~1000mg，2次/d）。潑尼松劑量減至≤10mg/d，且肝臟毒性≤G1，經(jīng)MDT討論后可再次啟用ICIs治療。如果麥考酚酯效果仍不佳，可加用他克莫司，請(qǐng)肝病專家會(huì)診，進(jìn)行肝臟CT或超聲檢查，或考慮肝活檢。（4）肝臟毒性為G4的患者：建議永久停用ICIs治療，靜脈使用甲基潑尼松龍（1~2mg/kg），待肝臟毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周；3d后若肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（500~1000mg，2次/d），不推薦使用英夫利西單抗?？煽紤]住院治療。2.ICIs所致肺炎（immunecheckpointinhibitorsinducedpneumonitis，CIP）：其主要癥狀表現(xiàn)為ICIs治療后新出現(xiàn)的咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等，或在原有癥狀的基礎(chǔ)上突然加重，其中氣促及呼吸困難最常見，其次是咳嗽，發(fā)熱和胸痛相對(duì)少見，部分患者可能沒有任何癥狀，其主要靠影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)［39］。CIP在影像學(xué)上表現(xiàn)各異，肺部CT表現(xiàn)為以靠近外周的磨玻璃和網(wǎng)格狀模糊陰影多見，也可發(fā)展成肺實(shí)變，部分患者也可出現(xiàn)肉瘤樣肉芽腫或胸腔積液。病變累及下葉較累及中葉、上葉更常見，且以多種形態(tài)混合和多部位累及為主要特點(diǎn)。同時(shí)符合以下3條可考慮CIP診斷：（1）患者接受過ICIs治療；（2）影像學(xué)表現(xiàn)：新出現(xiàn)的肺部陰影；（3）需排除肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展及其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床中還需進(jìn)一步除外CIP合并感染、腫瘤進(jìn)展等復(fù)雜情況。ICIs所致肺炎按嚴(yán)重程度分為5級(jí)：G1：無癥狀，僅為胸部CT發(fā)現(xiàn)炎癥局限于一個(gè)肺葉或不超過肺實(shí)質(zhì)25%。治療方案：無需治療，考慮在3~4周后復(fù)查胸部CT及肺功能。如影像學(xué)好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復(fù)治療；如影像學(xué)進(jìn)展，升級(jí)治療方案，暫停ICIs治療；如影像學(xué)無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀。G2：出現(xiàn)新的癥狀/或癥狀惡化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱和缺氧。涉及多個(gè)肺葉且達(dá)到25%~50%的肺實(shí)質(zhì)，影響日常生活，需要使用藥物干預(yù)治療。治療方案：暫停ICIs治療，直至降至≤G1。靜脈滴注甲基潑尼松龍，1~2mg/（kg·d），治療48~72h后，如癥狀改善，激素在4~6周內(nèi)按照每周5~10mg逐步減量；若癥狀無改善，按照G3~G4反應(yīng)治療；如不能完全排除感染，需考慮加用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。3~4周后復(fù)查胸部CT，臨床癥狀和影像學(xué)緩解至≤G1，免疫藥物可在評(píng)估后使用。G3：嚴(yán)重的新發(fā)癥狀；累及所有肺葉或超過50%肺實(shí)質(zhì)；日常生活不能自理；低氧血癥，需要吸氧，需要住院治療。治療方案：永久停用ICIs，住院治療。如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，必要時(shí)請(qǐng)呼吸科或感染科醫(yī)師會(huì)診；靜脈滴注甲基潑尼松龍2mg/（kg·d），酌情行肺通氣治療；激素治療48h后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至≤G1，然后4~6周逐步減量；若無明顯癥狀改善，考慮接受英夫利西單抗（5mg/kg），靜脈滴注（在14d后可重復(fù)給藥），或嗎啡麥考酚1~1.5g/次、2次/d，或靜脈注射免疫球蛋白。G4：危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征；需要?dú)夤芮虚_或插管等緊急治療。G5：死亡。3.ICIs相關(guān)心肌炎：其發(fā)病率不高，但嚴(yán)重心肌炎的預(yù)后較差，病死率較高。在用藥后出現(xiàn)的疑似心肌炎體征或癥狀，如呼吸困難、胸痛、心悸、疲勞、運(yùn)動(dòng)耐量下降或暈厥等的任何患者，均應(yīng)該首先擬診有免疫相關(guān)心肌炎。免疫相關(guān)心肌炎需與病毒感染、缺血事件、原有心律失常、原有心臟狀況加重或惡性腫瘤進(jìn)展所致心肌炎進(jìn)行區(qū)分。ICIs所致心肌炎按嚴(yán)重程度分為4級(jí)：G1：僅心臟損傷生物標(biāo)志物升高，無心血管癥狀、心電圖、超聲心動(dòng)圖改變。治療策略：主動(dòng)監(jiān)測(cè)策略、心血管科會(huì)診并完善心臟損傷指標(biāo)檢查。若心臟損傷生物標(biāo)志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷生物標(biāo)志物進(jìn)行性升高，應(yīng)暫停ICIs治療，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療。G2：輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標(biāo)志物和/或心電圖異常。治療策略：立即停用ICIs治療，臥床休息、心血管科醫(yī)師會(huì)診、心電監(jiān)護(hù)并完善心臟損傷指標(biāo)檢查。立即給予甲基潑尼松龍（初始劑量1~4mg/（kg·d），連續(xù)3~5d，后逐漸減量，恢復(fù)基線水平后繼續(xù)激素治療2~4周。若糖皮質(zhì)激素治療不敏感，酌情加予其他免疫抑制劑，恢復(fù)基線水平后慎重再次使用ICIs。G3~G4：明顯的心血管癥狀或危及生命，需要住院緊急處理。治療策略：永久停用ICIs，臥床休息，MDT（心血管科、危重癥醫(yī)學(xué)科等）會(huì)診，重癥監(jiān)護(hù)室級(jí)別監(jiān)護(hù)，完善心臟損傷指標(biāo)檢查。立即給予甲基潑尼松龍沖擊治療，500~1000mg/d，持續(xù)3~5d，后逐漸減量，待心功能恢復(fù)基線水平后，繼續(xù)激素治療4周左右。心律失?；颊弑匾獣r(shí)安裝起搏器，危重癥患者及時(shí)給予循環(huán)、呼吸支持。4.免疫性胰腺炎及其他不良反應(yīng)：免疫治療相關(guān)的消化道不良事件中較特殊的為免疫性胰腺炎，當(dāng)患者出現(xiàn)急性腹痛伴有淀粉酶和脂肪酶升高，需盡早明確急性胰腺炎的診斷。部分患者在使用ICIs治療期間可能出現(xiàn)內(nèi)分泌毒性，包括甲狀腺功能異常、垂體炎等。此時(shí)應(yīng)盡可能在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行干預(yù)。此外，使用ICIs（如卡瑞利珠單抗）時(shí)需加強(qiáng)皮膚的查體及對(duì)皮膚狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，并在皮膚?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行用藥。推薦意見13：因HCC患者大多伴有肝功能損害，ICIs使用后常?？杉又馗喂δ艿膿p傷，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化；免疫性心肌炎和肺炎的發(fā)生率雖然較低，但其預(yù)后較差，病死率高，應(yīng)引起高度重視，需持續(xù)關(guān)注患者心臟損傷生物標(biāo)志物和肺部影像學(xué)變化（專家共識(shí)度100%）。5.ICIs治療再挑戰(zhàn)：ICIs治療再挑戰(zhàn)是既往曾出現(xiàn)irAE的患者再次開啟ICIs治療。一項(xiàng)觀察性、橫斷面、藥物警戒隊(duì)列研究檢索了來自世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫VigiBase的個(gè)案安全性報(bào)告，該數(shù)據(jù)庫包含來自130多個(gè)國家的病例報(bào)告。在VigiBase中記錄的20471248例安全性事件中，有24079例（0.1%）為至少與一種ICI使用相關(guān)的irAE，其中6123例（25.4%）與ICI再挑戰(zhàn)相關(guān)。在6123例與ICI再挑戰(zhàn)相關(guān)的irAE中有452例（7.4%）記錄了復(fù)發(fā)狀態(tài)，如是否是相同irAE的復(fù)發(fā)，其中130例（28.8%，95%CI為24.8%~33.1%）為初始發(fā)生irAE的復(fù)發(fā)［67］。另一項(xiàng)關(guān)于因irAEs停藥再次使用ICIs的回顧性研究系統(tǒng)性地分析了2004-2011年在MSKCC接受ICIs治療的482例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者中有68例（14%）出現(xiàn)了嚴(yán)重的irAE，需要中斷治療，對(duì)其中38例（56%）重新啟用ICIs治療，30例（44%）終止治療；結(jié)果顯示，大部分（58%）復(fù)發(fā)/新發(fā)的irAE為1~2級(jí)且其中84%可好轉(zhuǎn)或緩解至1級(jí)irAE，最初發(fā)生irAE需要住院治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)/新發(fā)irAE的可能性更大；在首次發(fā)生irAE前未觀察到部分緩解的患者中，重新啟用ICIs治療組的PFS和OS顯著長(zhǎng)于終止治療組，說明在irAE發(fā)生前無治療反應(yīng)的患者重新啟用治療可能會(huì)帶來益處［68］。依據(jù)2020年NCCN《免疫療法相關(guān)毒性管理》［65］推薦，在出現(xiàn)較嚴(yán)重irAE后再次使用免疫治療需要十分謹(jǐn)慎，應(yīng)密切隨訪以監(jiān)測(cè)相關(guān)器官irAE的再次發(fā)生，如果再次發(fā)生irAE，需要永久停藥。在再次使用免疫治療前應(yīng)評(píng)估患者的腫瘤狀態(tài)。如果ICIs治療達(dá)到客觀緩解（完全或部分），鑒于毒性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不建議恢復(fù)免疫治療，醫(yī)師應(yīng)與患者討論重新開始免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)/獲益。此外，由一類免疫治療引起的嚴(yán)重irAE需要永久停止同種類型的免疫治療，中度irAE也需要謹(jǐn)慎。如患者由于使用伊匹木單抗治療引起3/4級(jí)irAE，在毒性恢復(fù)后可考慮使用PD?1/PD?L1抑制劑類單藥治療。除一些特殊情況外，2級(jí)irAE在毒性恢復(fù)到≤1級(jí)時(shí)，可考慮重新開始免疫治療。因?yàn)閕rAE而停藥的，建議在咨詢相關(guān)器官疾病專家后重新開始治療。CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］中對(duì)此部分補(bǔ)充說明：在此情況下，極少數(shù)患者不能完全停止服用糖皮質(zhì)激素，只要潑尼松每日使用劑量≤10mg（或等效劑量）且同時(shí)沒有服用其他免疫抑制劑，即可開始重啟ICIs治療。推薦意見14：既往出現(xiàn)過irAE的患者再次開啟ICIs治療的標(biāo)準(zhǔn)目前仍不確定。如發(fā)生G3及以上免疫不良反應(yīng)需永久終止免疫治療。若發(fā)生G2及以下的免疫不良反應(yīng)，經(jīng)治療后緩解至≤G1，可在MDT討論（從風(fēng)險(xiǎn)和獲益兩個(gè)角度出發(fā)，結(jié)合初始免疫治療irAEs的類型、嚴(yán)重程度和療效，有無其他腫瘤替代治療方法等）后，在密切監(jiān)護(hù)和隨訪下恢復(fù)免疫治療（專家共識(shí)度90.5%）。（六）ICI治療療效評(píng)估1.影像學(xué)評(píng)估：療效評(píng)估以影像學(xué)檢測(cè)為準(zhǔn)，其他癥狀、體征、血清學(xué)檢測(cè)作為參考以及佐證。應(yīng)用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI為影像學(xué)檢查測(cè)量HCC大小、評(píng)估療效（為準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤活性病灶大小，要求有高質(zhì)量的動(dòng)脈期、門靜脈期成像，延遲期成像不強(qiáng)制要求）。為避免遺漏微小活性病灶，必要時(shí)可行薄層掃描或腫瘤特異性對(duì)比劑MRI檢查（專家共識(shí)度98.06%）。RECIST1.1是臨床上常用的實(shí)體腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但由于該標(biāo)準(zhǔn)沒有區(qū)分腫瘤壞死和活性部分，對(duì)一些復(fù)雜腫瘤如HCC綜合治療后的療效評(píng)價(jià)存在缺陷。mRECIST可應(yīng)用于造影增強(qiáng)的影像學(xué)檢查，重點(diǎn)評(píng)估動(dòng)脈期強(qiáng)化病灶（即活性腫瘤）的情況，相較于RECIST1.1可以更加有效地評(píng)估HCC治療療效，是HCC療效評(píng)估的一種有效補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)（專家共識(shí)度98.06%）。為了更加準(zhǔn)確地測(cè)量HCC大小，評(píng)估活性，推薦根據(jù)HCC影像學(xué)表現(xiàn)的特點(diǎn)靈活選擇合理的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及靶/非靶病灶：對(duì)典型動(dòng)脈期強(qiáng)化、邊界清晰的HCC，建議優(yōu)先使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為靶病灶療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并測(cè)量其活性腫瘤最長(zhǎng)直徑（建議于動(dòng)脈期測(cè)量增強(qiáng)部分最長(zhǎng)直徑，避免腫瘤壞死部分；每次測(cè)量均應(yīng)尋找活性腫瘤最長(zhǎng)直徑，而不是針對(duì)基線掃描平面最長(zhǎng)直徑）；對(duì)于動(dòng)脈期強(qiáng)化不典型和/或邊界模糊的HCC，可建議使用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)作為非靶病灶并測(cè)量腫瘤占位最長(zhǎng)直徑，或使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為非靶病灶評(píng)估療效?？蓢L試將腫瘤體積代替腫瘤直徑作為療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。目前，大部分專家認(rèn)為以下影像學(xué)特點(diǎn)病灶可確認(rèn)為新發(fā)HCC：活性直徑>1cm且動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT/MRI中表現(xiàn)為典型“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式的病灶；總直徑>1cm但影像學(xué)“快進(jìn)快出”不典型病灶，在隨訪中直徑至少增大1cm（該病灶確認(rèn)為新發(fā)病灶后，新發(fā)病灶時(shí)間為首次發(fā)現(xiàn)時(shí)間；專家共識(shí)度99.03%）。不同免疫治療方案的HCC適應(yīng)證逐步獲批，免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)在HCC中越來越重要。免疫治療相較于傳統(tǒng)治療，其療效存在長(zhǎng)拖尾效應(yīng)，此外，在免疫治療初期現(xiàn)存病灶的增大和新病灶的出現(xiàn)可能是假性進(jìn)展，傳統(tǒng)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)下易誤判為疾病進(jìn)展。因此，出現(xiàn)了以RECIST1.1為基礎(chǔ)的免疫治療療效評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)，如iRECIST（immuneRECIST）等。目前iRECIST應(yīng)用較多，在RECIST1.1基礎(chǔ)上引入了待證實(shí)的疾病進(jìn)展和已證實(shí)的疾病進(jìn)展概念，該標(biāo)準(zhǔn)提出了循環(huán)反復(fù)評(píng)價(jià)的模式，將免疫治療中的非典型緩解類型如假性進(jìn)展考慮在內(nèi)，避免對(duì)疾病進(jìn)展的誤判。推薦意見15：HCC療效評(píng)估以影像學(xué)檢測(cè)為準(zhǔn)。對(duì)于動(dòng)脈期強(qiáng)化不典型和/或邊界模糊的HCC，可建議使用RECIST1.1作為靶病灶并測(cè)量腫瘤占位最長(zhǎng)直徑，或使用mRECIST作為非靶病灶的療效評(píng)估；對(duì)于典型動(dòng)脈期強(qiáng)化、邊界清晰的HCC，建議優(yōu)先使用mRECIST。由于存在HCC免疫治療假性進(jìn)展可能，可考慮將iRECIST作為探索性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在mRECIST（RECIST1.1）的基礎(chǔ)上綜合iRECIST評(píng)估HCC患者療效（專家共識(shí)度99.03%）。2.ICIs治療血清學(xué)療效評(píng)估：血清學(xué)檢查結(jié)果可作為療效評(píng)價(jià)的參考佐證，不可單獨(dú)作為療效評(píng)價(jià)的依據(jù)。血清腫瘤標(biāo)志物常用于HCC患者篩查、診斷、監(jiān)測(cè)與隨訪。臨床應(yīng)用最廣泛的以及特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物主要是AFP以及AFP異質(zhì)體（alpha?fetoproteinL3，AFP?L3）、血清異常凝血酶原復(fù)合物Ⅱ（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonistⅡ，PIVKA?Ⅱ）。在通過腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)進(jìn)行療效評(píng)估時(shí)需確保病程中連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，須使用同一檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行，以保證檢測(cè)結(jié)果的可比性。檢測(cè)頻率以1~2個(gè)月檢測(cè)1次為宜。近來研究表明標(biāo)志物水平的早期迅速下降是治療效果顯著的表現(xiàn)。推薦意見16：在AFP升高的肝癌患者中，應(yīng)將AFP和/或AFP?L3、PIVKA?Ⅱ作為療效評(píng)估的指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（每4~8周），且如果AFP水平在基線時(shí)超過正常值上限，用于評(píng)價(jià)完全緩解時(shí)必須回到正常水平，同時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果（專家共識(shí)度92.23%）。四、ICIs療法的MDT管理ICIs治療的適應(yīng)證、禁忌證、用藥方案、療效評(píng)估、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與防治等均涉及MDT的管理，MDT管理也是國家癌癥中心制訂中國肝癌診療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的要求。MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)及時(shí)根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者病情、意愿和醫(yī)療資源可及性，通過相關(guān)臨床專業(yè)團(tuán)隊(duì)通力合作，根據(jù)不同的腫瘤學(xué)評(píng)估和治療目標(biāo)，通過分層管理，制訂最適當(dāng)?shù)闹委煵呗?。HCC免疫治療MDT管理模式的推行，既是腫瘤治療的國際發(fā)展趨勢(shì)，更是有效實(shí)行HCC規(guī)范化治療、確保醫(yī)療質(zhì)量與安全的重要制度保證。因此，有必要強(qiáng)調(diào)HCC免疫治療臨床應(yīng)用的MDT管理要點(diǎn)：（1）以肝膽外科、血管介入科、腫瘤內(nèi)科、放射科、放療科為核心科室，初步評(píng)估患者一般情況、腫瘤分期，排查免疫治療的適應(yīng)證和禁忌證，建立患者免疫治療前的基礎(chǔ)檔案。（2）以腫瘤內(nèi)科、心內(nèi)科、呼吸科、內(nèi)分泌科、肝病內(nèi)科、消化內(nèi)科、皮膚科、重癥監(jiān)護(hù)室、病理科為核心科室，監(jiān)測(cè)免疫治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并制訂治療措施。（3）建議HCCMDT醫(yī)護(hù)人員具備藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范資質(zhì)，承接以臨床需求為導(dǎo)向的臨床研究，同時(shí)在MDT框架下對(duì)涉及免疫治療的超適應(yīng)證應(yīng)用加強(qiáng)管理。推薦意見17：在ICIs臨床應(yīng)用中，MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)全程參與ICIs治療的用藥方案、療效評(píng)估、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與防治等。MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)及時(shí)根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者病情和醫(yī)療資源可及性，通過相關(guān)臨床專業(yè)團(tuán)隊(duì)通力合作，根據(jù)不同的腫瘤學(xué)評(píng)估和治療目標(biāo)，通過分層管理，制訂最適當(dāng)?shù)闹委煵呗裕▽＜夜沧R(shí)度99.03%）。五、展望ICIs是近年來腫瘤治療的熱點(diǎn)，國內(nèi)外多個(gè)劑型已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HCC的治療。基于ICIs的聯(lián)合治療方案顯著提高了HCC患者的療效。然而，如何界定不同免疫治療方案的獲益人群，如何與其他系統(tǒng)性治療及局部治療方式聯(lián)合，以及如何預(yù)防和控制不良反應(yīng)的發(fā)生等課題仍然是未來探索的重要方向。除了針對(duì)晚期患者的治療，ICIs在肝癌圍手術(shù)期也進(jìn)行了積極的探索并取得了一定的療效數(shù)據(jù)。目前，還有如抗LAG3（Relatlimab）和TIGIT的抗體等新型免疫治療藥物的聯(lián)合治療方案正處于臨床探索中。ICI聯(lián)合治療策略使得肝癌ORR有了較高的提升，也為不可切除肝癌提供了轉(zhuǎn)化治療的機(jī)會(huì)。但ORR與OS的相關(guān)性仍然存在爭(zhēng)議，基于生活質(zhì)量的OS必須是HCC治療的終極目標(biāo)。免疫治療打破了肝癌系統(tǒng)治療的僵局，為患者帶來了新的希望。HCC的治療需要多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜业纳疃群献?，?yīng)該根據(jù)肝癌患者的具體病情制訂個(gè)體化的治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。同時(shí)，在實(shí)現(xiàn)全病程管理、提高治療療效的同時(shí)盡可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率、提高患者的生活質(zhì)量，以上領(lǐng)域?qū)⒊蔀镠CC治療不斷探索的方向。推薦意見18：雖然免疫聯(lián)合治療顯著提高了肝癌患者的生存獲益，但肝癌相關(guān)免疫聯(lián)合治療仍處于起步階段，有關(guān)療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物和/或臨床病理學(xué)特征，免疫聯(lián)合方案的選擇和臨床耐藥性的產(chǎn)生等的研究仍在不斷探索中，建議肝癌患者積極參加臨床研究，以獲得更好的生存獲益。

家住哈市道外區(qū)的周先生已年過八旬，耄耋高齡的他肝右葉有一大血管瘤（直徑約9cm），因有破裂大出血風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生建議手術(shù)切除。周先生擔(dān)心自己年齡較大，又有腦梗，且抱有一定僥幸心理，未選擇手術(shù)治療。近日不幸的事情還是發(fā)生了，周先生在家中洗澡時(shí)不慎跌倒后，感到右側(cè)上腹劇烈疼痛、頭暈，之后出現(xiàn)了意識(shí)模糊，家人緊急用120將周先生送到哈醫(yī)大一院?！案窝芰銎屏?、失血性休克，可能危機(jī)生命。”急診醫(yī)生緊急將周先生送入重癥醫(yī)學(xué)科（ICU），經(jīng)過重癥醫(yī)學(xué)科康凱教授、陳寧寧醫(yī)生等團(tuán)隊(duì)醫(yī)護(hù)人員的奮力搶救，輸血科緊急為患者輸血，周先生暫時(shí)保住了性命，但肝臟仍然在出血。為找到出血點(diǎn)，止住出血，重癥醫(yī)學(xué)科康凱教授立即聯(lián)系肝臟外科林漢教授進(jìn)行會(huì)診?！骨粌?nèi)出現(xiàn)大量血性積液“輸血的速度趕不上出血的速度，血壓和血紅蛋白持續(xù)下降，心率仍在攀升，失血性休克無法糾正且進(jìn)一步加重！”肝臟外科林漢教授回憶搶救周先生的危急時(shí)刻時(shí)感嘆。“肝血管瘤破裂出血非常兇險(xiǎn)，患者必須緊急手術(shù)否則挺不過今晚?！痹谘杆僭u(píng)估周先生病情后，肝臟外科林漢教授迅速準(zhǔn)備，在ICU、麻醉科、手術(shù)室的全力配合下當(dāng)即為周先生進(jìn)行了急診剖腹探查手術(shù)。周先生腹腔內(nèi)已經(jīng)出血2000余ml，相當(dāng)于他體內(nèi)總血量的一半。林漢教授僅用不到兩個(gè)小時(shí)就控制住出血，并將破裂的肝血管瘤切除。▲CT所示血管瘤的位置，大小約為9X7cm術(shù)后周先生返回ICU繼續(xù)治療，生命體征穩(wěn)定，血紅蛋白逐漸上升。第二日早晨已經(jīng)蘇醒，當(dāng)天從ICU轉(zhuǎn)入普通病房，并于5天后康復(fù)出院。周先生前期的搶救工作很及時(shí)、很成功，為手術(shù)贏得了時(shí)間。林漢教授介紹，肝血管瘤是肝臟的最常見良性腫瘤，當(dāng)肝血管瘤較大、位于肝臟邊緣和臨床癥狀的時(shí)候，需要手術(shù)切除。哈醫(yī)大一院肝臟外科是全國最早開展精準(zhǔn)肝切除的六家醫(yī)院之一，現(xiàn)已全面開展包括肝臟移植在內(nèi)的肝臟外科疾病全譜系手術(shù)治療，并全面實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)化。