結(jié)直腸外科

近年來，隨著多學(xué)科的發(fā)展，外科技術(shù)的進(jìn)展、 新的化療藥物的出現(xiàn)，大腸癌肝轉(zhuǎn)移已被認(rèn)為是潛在可治愈的疾病。本文就大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域的相關(guān)方法做一闡述。1 手術(shù)治療 雖然隨著化療藥物的更新， 使大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人生存期不斷延長， 甚至有的病人肝轉(zhuǎn)移灶完全消失(complete response,CR)，但僅依賴單純化療不可能達(dá)到治愈。手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶才是目前治愈大腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除患者的中位生存期可達(dá)35個(gè)月， 5年存活率可達(dá)30％～50％（1）。2010年中國大腸癌肝轉(zhuǎn)移診療指南曾明確提出了腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的指征（2）：( 1 ) 大腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。( 2 ) 根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍可完全切除(R0)肝轉(zhuǎn)移灶，要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積30％～50％。( 3 ) 病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。 隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)不再受轉(zhuǎn)移灶的大小、 數(shù)目、 部位、 分布、 手術(shù)切緣肝外轉(zhuǎn)移病灶等因素的限制。另外，不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者，經(jīng)術(shù)前轉(zhuǎn)化治療后，如果轉(zhuǎn)移灶可切除宜盡早切除。新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶“ 消失” 的患者， 仍需要手術(shù)切除。2 非手術(shù)治療2.1.化療 全身系統(tǒng)化療是提高大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者存活率，減輕腫瘤相關(guān)癥狀和改善生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)治療，過去40年中，氟脲嘧啶（5-FU）是不能切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者全身化療的基礎(chǔ)性藥物。5-FU作為單藥治療就可以使中位生存期延長8-11個(gè)月(3)。 新的口服藥物卡培他濱和S1的出現(xiàn)，使氟脲嘧啶類藥物的應(yīng)用更方便，更加強(qiáng)了其作為基礎(chǔ)性藥物的地位。氟脲嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX或XELOX)或依立替康（FOLFIRI 或 XELIRI )，反應(yīng)率可達(dá)30%～56%，平均生存期可達(dá)18～21個(gè)月。這些治療方案已成為當(dāng)前的主流治療(4-6)。即使作為二線藥物，聯(lián)合化療也可以延長生存期達(dá)12個(gè)月(7)。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和伊立替康的致腹瀉作用常常限制了藥物劑量，有時(shí)被迫終止治療(6,8)。2.2. 靶向治療 用于臨床治療的靶向藥物有貝伐單抗、 西妥昔單抗和帕尼單抗。貝伐單抗是針對VEGF的人源單克隆抗體，作為一線或二線治療藥物，聯(lián)合化療可以延長無疾病進(jìn)展生存期。與單獨(dú)化療比較，貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶片劑和伊立替康（作為一線治療）或者與FOLFOX(作為二線治療)可以延長總生存期(9)。西妥昔單抗和帕尼單抗治療依賴于K-ras基因表達(dá)(10)。西妥昔單抗用于一線治療與單用FOLFIRI比較，單藥治療就可以改善總生存期(10,11)。一線治療研究證實(shí)轉(zhuǎn)移性腸癌病人平均總生存期接近2年(12)。二線治療平均生存期可達(dá)13個(gè)月(13)。帕尼單抗限于三線治療。西妥昔單抗和帕尼單抗的常見副作用是皮膚損害。貝伐單抗常見副作用是高血壓、動脈栓塞、蛋白尿及影響傷口愈合(9)。2.3. 局部治療2.3.1.肝動脈栓塞和灌注化療 肝動脈灌注（HAI），包括經(jīng)肝動脈臨時(shí)插管給藥及經(jīng)永久置管重復(fù)給藥，此項(xiàng)治療并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)57%，包括出血、感染、血腫、系膜缺血、肝動脈堵塞等(14,15)，沒有相關(guān)的死亡病例出現(xiàn)(16)。肝動脈灌注（HAI）作為局部化療與全身化療聯(lián)合對疾病的進(jìn)展沒有太大的影響(17-19)。也沒有明顯的總生存期優(yōu)勢(20,21)，隨著更有效的全身化療藥物的出現(xiàn)，局部化療有望減少。經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）：此項(xiàng)治療據(jù)報(bào)道80%的患者獲益(22,23)，隨著治療用藥平均生存期在9～62個(gè)月(22)。最近有研究報(bào)道其作為二線治療二年生存率28%(24)。2.3.2.消融技術(shù)治療 消融技術(shù)包括熱消融、射頻消融（RFA）、激光誘導(dǎo)熱療（LITT）、微波治療、高強(qiáng)度聚集超聲波治療及冷凍治療。（1）熱消融法 熱消融通過肝臟組織的熱能波產(chǎn)生，導(dǎo)致組織溫度升高而壞死。當(dāng)細(xì)胞溫度達(dá)到42-45℃持續(xù)30-60分鐘，不可逆的細(xì)胞損害就會發(fā)生。原位消融技術(shù)要求轉(zhuǎn)移灶周圍大約0.5-1cm的熱安全范圍以減少腫瘤再發(fā)的可能(25)。（2）射頻消融（RFA） 射頻消融應(yīng)用廣泛，其臨床治療價(jià)值已被廣泛認(rèn)可。治療時(shí)用射頻針刺入轉(zhuǎn)移灶中心作為一個(gè)電極，用15-50瓦功率和350-480赫茲的交流電，電流使腫瘤細(xì)胞組織離子產(chǎn)生振動，導(dǎo)致摩擦熱使局部溫度可以升至100℃，從而導(dǎo)致凝固壞死和不可逆的組織損傷。常見的并發(fā)癥有發(fā)熱、疼痛、肺部并發(fā)癥（如胸腔積液、氣胸）、肝功能失償、肝膿腫、血管或膽道損傷致出血、膽漏及胃腸穿孔(26)。數(shù)據(jù)表明RFA治療一年存活率達(dá)78%，兩年達(dá)64%，三年25%(27-29)。射頻消融聯(lián)合全身化療5年生存率存活率可達(dá)30%(30,31)。（3）激光誘導(dǎo)熱療（LITT） 直徑400-600微米的石英晶體纖維放入轉(zhuǎn)移灶，用波長800-1064納米的激光產(chǎn)生局部熱效應(yīng)摧毀轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞。并發(fā)癥發(fā)生率大約是7.5%，包括胸腔積液、氣胸、肝膿腫、膽道出血、膽管炎、肝臟血腫、心動過緩、肺栓塞、發(fā)熱和疼痛。30天內(nèi)死亡率約0.1%(32,33)。接受治療的病人中97%可使腫瘤獲得局部控制(34-36)。（4）微波消融治療（MWA） 900MHz頻率的微波攪動組織的水分子產(chǎn)生熱量導(dǎo)致凝固性壞死。用70-90瓦的高能1分鐘就可以產(chǎn)生2cm的凝固性的消融帶(37)。與RFA比較，微波消融在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的熱量更高，治療時(shí)間更短，腫瘤滅活更徹底(38)。微波治療的并發(fā)癥包括無癥狀胸腔積液，肝膿腫，腹腔內(nèi)出血、腫瘤種植和膽管狹窄(39,40)。有數(shù)據(jù)證實(shí)微波治療三年生存率可達(dá)51%，五年生存率32%(41-43)。與單純化療比較，微波治療聯(lián)合肝動脈灌注或全身化療可以明顯改善未切除肝轉(zhuǎn)移患者的生存期(44,45)。（5）高強(qiáng)度聚集超聲波治療 高強(qiáng)度聚集超聲波是一個(gè)革新技術(shù)，用于各種腫瘤如前列腺癌、腎癌的體外治療，它能使組織溫度升到60℃，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，除了溫度升高，其機(jī)械效應(yīng)也有助于摧毀腫瘤細(xì)胞(46)。脂肪肝或肝纖維化等肝組織改變不適合此項(xiàng)治療，因?yàn)楦邚?qiáng)度聚集超聲波治療可能導(dǎo)致過多的細(xì)胞損傷(47)。（6）冷凍治療 冷凍治療是用液氮或氬使腫瘤組織達(dá)到-180℃，細(xì)胞內(nèi)形成冰晶機(jī)械損傷腫瘤細(xì)胞，消融帶邊緣組織被破壞是由于脫水和小血管堵塞。治療的并發(fā)癥發(fā)生率約30%，包括出血、膽道感染、肝膿腫、肺炎、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、腎衰。死亡率在1.5%-4%(48,49)。如果接受治療的肝組織超過35%，發(fā)生冷休克的風(fēng)險(xiǎn)增加(48,50)。由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的系統(tǒng)紊亂會出現(xiàn)，如發(fā)熱、心動過速，呼吸急促，可以出現(xiàn)ARDS和DIC及腎小管壞死。肝臟的冷凍外科治療三年生存率44%，五年生存率26%(51-53)。由于局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥比例高，此項(xiàng)治療的應(yīng)用已減少。2.4. 放射治療2.4.1外照射治療 外照射治療包括適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療、質(zhì)子放射治療、重離子放射治療及近距離組織間插植治療。外照射作為非侵入性治療選擇適于不適合手術(shù)和消融治療的患者，以往此項(xiàng)治療的作用不大，主要是因?yàn)槿握丈淠褪苄圆?，周圍臨近組織對射線敏感易受損傷。由于照射技術(shù)的進(jìn)步使得肝轉(zhuǎn)移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括適形照射，影像導(dǎo)向，立體定向及呼吸運(yùn)動的處理。質(zhì)子束照射目前在做一期臨床試驗(yàn)。（1）全肝放療 主要用于肝轉(zhuǎn)移局部疼痛的患者，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是放射性肝病，常常發(fā)生在治療后3個(gè)月(54)，臨床表現(xiàn)無黃疸性肝腫大、腹水、轉(zhuǎn)氨酶升高。全肝放療聯(lián)合化療效果優(yōu)于單純放療(55,56)。（2）立體定向放療（SBRT） 即4D治療，可以做到影像引導(dǎo)、精確定位、適形劑量分布等高水平的質(zhì)量保證。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)此項(xiàng)治療可以達(dá)到局部腫瘤獲得良好控制而且有長期存活的患者(57-59)。SBRT可以安全治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，劑量超過47Gy能夠控制局部病變，但最佳劑量還不明確(57,60)。SBRT也存在相關(guān)的并發(fā)癥。（3）近距離組織間插植治療 用銥-192作為放射源做近距離組織間插植治療，這種肝臟放療方法專業(yè)化要求高，全世界范圍只有幾個(gè)中心能進(jìn)行。治療效果與激光誘導(dǎo)熱療相近(61)。2.4.2.選擇性內(nèi)照射（SIRT） 作為核醫(yī)學(xué)方法，是放療與栓塞的聯(lián)合應(yīng)用，用數(shù)百萬個(gè)放射性微粒子經(jīng)肝動脈插管植入堵塞肝動脈小分支血管以減少腫瘤血供。目前SIRT主要用于不能切除的多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者的三線和四線治療。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示與化療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯延長總生存期(62)。 近年來，大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，新方法新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，這就要求多學(xué)科，包括外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療和放射科等各科醫(yī)師合作，根據(jù)患者的病情，討論分析每一種治療手段扮演的角色及治療中應(yīng)用的順序并提出一個(gè)科學(xué)的治療方案。建立一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidiciplinary team，MDT)能更有效的為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者提供治療。

結(jié)直腸癌（CRC）是發(fā)病率最高的腫瘤，多數(shù)病人大于65歲，其中一半以上超過70歲，1/4大于80歲。隨著壽命的延長，腫瘤學(xué)家需要面對越來越多的老年病人。老年病人并發(fā)癥多、用藥多、身體貯備差，較少機(jī)會接受根治手術(shù)和輔助治療，目前沒有關(guān)于老年CRC病人治療的相關(guān)指南。老年結(jié)直腸癌通常不包括在臨床試驗(yàn)中，因此老年結(jié)直腸癌手術(shù)與輔助治療的有效性不清楚。瑞典的Sun博士在Medicine (Baltimore)發(fā)表文章研究大于70歲老年結(jié)直腸癌手術(shù)與輔助治療的有效性。前瞻性評估來自瑞典數(shù)據(jù)庫中1021名病人，為I、II、III期結(jié)直腸癌，全部接受根治手術(shù)，部分病人接受化放療。467名結(jié)腸癌，264人小于70歲，162人70-80歲，123人大于80歲。直腸癌554人，264人小于70歲，234人70-80歲，56人大于80歲。老年病人伴發(fā)疾病高于年輕病人，結(jié)腸癌老年病人術(shù)后合并癥和30天死亡率與年輕組相似，大于80歲直腸癌病人30天死亡率高于年輕人。不論是結(jié)腸癌還是直腸癌，輔助化療降低II期老年病人OS，對III期病人OS無影響。對老年結(jié)直腸癌病人，輔助化療是OS不良因素。術(shù)前短期放療可以改善老年III期直腸癌病人OS和局部控制，對II期病人無效。放療是老年直腸癌病人的有利因素。老年結(jié)直腸癌病人的手術(shù)安全性與年輕人相似，只有大于80歲的老年直腸癌死亡率更高。輔助5FU-為基礎(chǔ)的化療對老年CRC沒有益處，新輔助放療改善老年III期直腸癌預(yù)后。有關(guān)老年人是否適合接受根治手術(shù)及輔助治療的研究結(jié)果常常相互矛盾，本研究結(jié)果表明雖然有較多合并癥，但并發(fā)癥和死亡率老年與年輕組無明顯差別，除了大于80歲的直腸癌病人。所以這類病人根治性手術(shù)是安全的，不必過多考慮術(shù)前合并癥。老年CRC接受手術(shù)病人的生存并不清楚。以往的研究結(jié)果依舊是矛盾的，且研究缺陷很多。本研究顯示年齡并不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)果支持老年病人可以從根治手術(shù)中獲益，不必考慮術(shù)前合并癥。5FU-為基礎(chǔ)的化療對老年CRC的益處與風(fēng)險(xiǎn)很明確，不論是結(jié)腸癌還是直腸癌，輔助化療降低II期老年病人OS，對III期病人OS無影響。對老年結(jié)直腸癌病人，輔助化療是OS不良因素。以往的研究結(jié)果有些與本研究一致，有些則不同。目前實(shí)踐中FOLFOX是III期CRC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對老年病人是否有益仍有爭議。對預(yù)后不良病人也許選擇FOLFOX方案更恰當(dāng)，但本研究中病人只選擇了5FU+葉酸治療，這也許是影響生存的原因。隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)新輔助放療結(jié)合根治手術(shù)是III期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但老年病人是否獲益不清楚，以往的研究結(jié)果依舊是相互矛盾的，但在本研究中短程新輔助放療對III期老年直腸癌是安全有益的，對II期直腸癌無此作用。當(dāng)前的研究仍有許多不足，如沒有研究長程放療和其它標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案對老年CRC病人的影響。這些不足直接影響本文結(jié)論直接應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

維多利亞時(shí)代的英國總是讓人聯(lián)想起一些美好的畫面： 大片的莊園，精心打理的花園，奢華的晚宴，悠閑的夜晚，樂隊(duì)現(xiàn)場演奏，人們談笑風(fēng)生，窈窕淑女們打著小洋傘漫步在公園里。但這個(gè)時(shí)代還有另外一面--黑暗的一面--即便現(xiàn)代人聽來都會覺得毛骨悚然。那個(gè)時(shí)代，醫(yī)生們燒水不是為了給你沏茶；麻醉會用在嬰兒身上，地方藥店里都可以買到麻醉藥。那個(gè)時(shí)代，某個(gè)治療方案也許會讓你高潮，有些藥本來是要救你的命，最后卻要了你的命。以下便是十九世紀(jì)的一些常規(guī)醫(yī)療手段，看了不把你嚇呆才怪！如此手術(shù)麻醉藥發(fā)現(xiàn)之前，病人手術(shù)全程都是清醒的，能感覺到醫(yī)生的每一個(gè)步驟！即使喝上一杯白蘭地，也消除不了拔牙的疼痛，更不用說截肢、切除乳房或刮胸骨這樣的手術(shù)了。麻醉藥直到十九世紀(jì)中期才出現(xiàn)，在那之前醫(yī)生們手術(shù)速度越快就越自豪，因?yàn)檎麄€(gè)手術(shù)過程對于病人和醫(yī)生來說都是一種難以忍受的煎熬。肺癆肺癆（也就是肺結(jié)核）被認(rèn)為是一種只有罪人才會有的病，就是那些為了追求愉悅而穿奇裝異服、自慰、喝酒以及吸煙的人。治療手段很多，其中有一種花錢較少（而且比較普遍）的做法，就是把多種氣體混合打進(jìn)直腸里。止痛藥鴉片酊是由鴉片與酒精（以及高度上癮性的麻醉藥）混合而成，非常便宜，從地方藥店就能輕易買到！鴉片酊經(jīng)常用來緩解臨終病人的疼痛，廣泛用于各種大病小痛，比如霍亂、痛經(jīng)、普通感冒、黃熱病和痢疾等。霍亂整個(gè)十九世紀(jì)，成千上萬的人因?yàn)檫@種細(xì)菌性疾病而死亡。一個(gè)原本健康的人，一旦患上霍亂，會感到劇烈的胃部絞痛，接著就是嚴(yán)重腹瀉（大便呈米湯狀）和嘔吐。病人直到臨死都是清醒的，嚴(yán)重脫水到血液變得跟膠水一樣粘稠，面部和四肢則會凹陷發(fā)青。醫(yī)生治療霍亂病人時(shí)，會給他們放血，用松節(jié)油灌腸，讓病人喝白蘭地，還會把開水潑在病人的胃部！哮吼這種疾病會感染氣管、喉頭和肺部（導(dǎo)致犬吠樣咳嗽），病發(fā)時(shí)間通常在夜間。6個(gè)月至3歲的孩童易受感染，癥狀通常幾天就會消失（極端情況除外）。但是，維多利亞時(shí)代的英國，治療哮吼的方法是給生病的小孩泡熱水澡（這個(gè)還好），然后在他們的喉嚨上放上水蛭！歇斯底里癥歇斯底里癥就是今天的月經(jīng)前綜合癥，癥狀包括情緒不穩(wěn)、下腹不適、多愁善感。十九世紀(jì)后半葉，醫(yī)生治療歇斯底里癥病人的辦法就是讓病人高潮！這種高潮當(dāng)時(shí)不叫高潮，叫震顫，因?yàn)榫S多利亞時(shí)代人們普遍認(rèn)為既然女性不能經(jīng)歷性滿足，她們是無法高潮的。歇斯底里癥極端嚴(yán)重的竟然還要切除子宮！嬰兒焦躁癥為了安撫正在長牙或是焦躁不安的嬰兒，人們會給他們喂鴉片與杜松子酒調(diào)制的飲品。嗎啡也被廣泛運(yùn)用，據(jù)說嗎啡可以使嬰兒安靜，但有時(shí)就直接讓他們安息了。嗎啡有時(shí)也會開給鵝口瘡病兒，這是一種常見于嬰兒與少兒的口腔真菌感染疾病。在維多利亞時(shí)代，醫(yī)生給嬰兒開上癮性極強(qiáng)的麻醉藥可真是毫不猶疑啊！梅毒梅毒之類的性傳播疾病，會使用甘汞來治療。甘汞是一種毒性礦物質(zhì)（氯化汞），會導(dǎo)致病人發(fā)生嚴(yán)重的汞中毒，之后會損壞齒齦，毀壞腸道內(nèi)膜。甘汞是作為一種通便藥和瀉藥使用，剛開始是片劑，后來就直接作為注射用藥了。砒霜也被用來緩解梅毒癥狀。放血維多利亞人對放血治療法深信不疑，醫(yī)生們相信放血能從根本上治療很多疾病?；魜y之類的病癥，放血療法幾乎不可能實(shí)施，因?yàn)椴∪说难簼舛忍撸呀?jīng)粘稠得跟柏油一樣了，根本就放不出來。這個(gè)時(shí)代的放血治療，大部分情況下不僅沒用，反而給飽受病痛折磨的病人增添了更多痛苦。臨終治療死亡的過程本身就夠煎熬的了，有些用在臨終病人身上的治療方法即使對于最健康的人來說都是酷刑。這些療法包括：水煮、蒸汽、燙洗，用酸性酊或通過灌腸輸入病人體內(nèi)的有毒物質(zhì)將病人的胃部、腸道內(nèi)膜和口腔內(nèi)膜完全毀壞。這些陳舊的療法極少能有任何療效，反而讓病人提前進(jìn)了墳?zāi)梗?