南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

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疾?。? 血小板減少
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MYH9-RD：一種相對(duì)常見但易被誤診的遺傳性血小板減少癥前言長(zhǎng)期以來(lái)，遺傳性血小板減少癥被認(rèn)為罕見，但近年來(lái)基因測(cè)序的普及和診斷技術(shù)的發(fā)展等，促進(jìn)了遺傳性血小板減少癥的診斷和相關(guān)新的致病基因的發(fā)現(xiàn)，罕見病不再罕見。MYH9相關(guān)疾病（MYH9-RD）是最常見的遺傳性血小板減少癥，通常表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，導(dǎo)致準(zhǔn)確診斷困難。MYH9-RD是由編碼非肌肉肌球蛋白IIA重鏈蛋白的MYH9基因有害變異導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性血小板減少癥?；颊咄ǔＴ诔錾驄雰浩诔霈F(xiàn)血小板減少和巨大血小板癥，大多數(shù)人在兒童期或成年期可能發(fā)展為一種或多種額外的非血液系統(tǒng)表現(xiàn)，包括進(jìn)行性腎炎、感音性聽力損失、早發(fā)性白內(nèi)障和肝酶水平升高等。2024年，我們綜述了MYH9-RD研究的最新進(jìn)展，發(fā)表在國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)旗下ResearchandPracticeinThrombosisandHaemostasis(RPTH)雜志上。將MYH9-RD相關(guān)知識(shí)進(jìn)行全面梳理，增進(jìn)對(duì)該疾病的致病突變譜、潛在機(jī)制、臨床表型、精確診斷和全程管理的理解。幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)這一疾病，并強(qiáng)調(diào)基因檢測(cè)在MYH9-RD精準(zhǔn)診斷、臨床管理和遺傳咨詢中的關(guān)鍵作用，避免無(wú)效甚至可能有害的干預(yù)手段。01遺傳性血小板減少癥血小板減少是血液科最常見的疾病之一，其原因很多，可分為原發(fā)性（先天基因突變驅(qū)動(dòng)）和繼發(fā)性（免疫、藥物、腫瘤、感染及妊娠等導(dǎo)致）兩大類，二者在治療和管理上明顯不同。目前，對(duì)血小板減少癥進(jìn)行及時(shí)和精準(zhǔn)的病因?qū)W診斷仍存在困難，有文獻(xiàn)報(bào)道難治性ITP中有約15%的其實(shí)是被誤診的遺傳性血小板減少癥。遺傳性血小板減少癥是一大類疾病，主要表現(xiàn)為早發(fā)性血小板減少（＜150×109/L），部分可無(wú)家族史（Denovo突變），可能伴隨血小板體積和功能異常、血液腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及非血液系統(tǒng)表現(xiàn)等。遺傳性血小板減少癥主要是由參與調(diào)控巨核細(xì)胞發(fā)育/血小板生成過(guò)程相關(guān)基因（＞40個(gè)）的致病性突變導(dǎo)致的。我們薈萃分析了全球544例遺傳性血小板減少癥的疾病亞類構(gòu)成情況，其中以MYH9-RD和Bernard-Soulier綜合征（GP1BA/GP1BB/GP9突變導(dǎo)致）最常見（約占2/3）。02MYH9-RDMYH9基因突變可導(dǎo)致MYH9相關(guān)疾病（MYH9-RD），呈常染色體顯性遺傳，是遺傳性血小板減少癥最常見的類型，患者表現(xiàn)為巨大血小板、血小板減少癥及中性粒細(xì)胞包涵體三聯(lián)征，并可伴隨進(jìn)行性腎功能異常、耳聾或白內(nèi)障。1909年MYH9-RD首次被發(fā)現(xiàn)，起初它被認(rèn)為包括4種不同的疾病亞型：May-Hegglinanomaly,Epsteinsyndrome,Fechtnersyndrome和Sebastiansyndrome。它們都表現(xiàn)為早發(fā)性巨大血小板減少癥，隨后并發(fā)一種或多種非血液系統(tǒng)表現(xiàn)如感音性耳聾、腎病、早發(fā)性白內(nèi)障等。上世紀(jì)末，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)上述四種疾病都是由MYH9基因致病突變導(dǎo)致的，2003年它們被統(tǒng)稱為MYH9-RD。在意大利的一項(xiàng)調(diào)查中，MYH9-RD年發(fā)生率約3.75/100萬(wàn)，但由于許多患者被誤診或癥狀輕微未被診斷，實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)高于此。MYH9基因編碼肌球蛋白重鏈9（MYH9）蛋白，又稱非肌肉肌球蛋白IIA重鏈（NMIIA-HC），參與許多關(guān)鍵的生理過(guò)程，如趨化作用、細(xì)胞遷移黏附、胞質(zhì)分裂及細(xì)胞形態(tài)的維持等。NMIIA有三種同源異構(gòu)體即NMIIA-HC(MYH9)，NMIIB-HC(MYH10)和NMIIC-HC(MYH14)。在血液系統(tǒng)巨核細(xì)胞中僅存在NMIIA-HC，無(wú)其它異構(gòu)體可功能代償，故MYH9-RD幾乎100%均可表現(xiàn)為血小板減少。MYH9致病性突變可影響非肌肉肌球蛋白的遷移和收縮功能，導(dǎo)致巨核細(xì)胞無(wú)法遷移到血竇去生成血小板（故血小板減少），同時(shí)血小板前體破碎釋放血小板過(guò)程中的剪切力變?nèi)酰ü恃“寰薮螅?3基因突變譜我們檢索各種數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)資料，匯總了778例明確診斷的MYH9-RD病例數(shù)據(jù)，共檢測(cè)到107種不同的致病基因突變。其中，錯(cuò)義突變和無(wú)義突變占91.5%(712/778)。無(wú)義突變和移碼突變主要發(fā)生在exon41，框內(nèi)插入/缺失突變主要發(fā)生在exon25。68.9%的致病突變集中在6個(gè)熱點(diǎn)位置：R702(12.1%)，S96(5.4%)，D1424(19.0%)，R1165(8.9%)，E1841(10.9%)和R1933(12.6%)。此外，MYH9-RD可能存在一定程度的基因型-表型相關(guān)聯(lián)（genotype-phenotypecorrelations）特征，即不同的基因突變導(dǎo)致的臨床表型輕重程度存在差異：Motor/head結(jié)構(gòu)域突變臨床癥狀通常相對(duì)更嚴(yán)重，即更嚴(yán)重的巨血小板減少癥，更高風(fēng)險(xiǎn)和更早年齡發(fā)生腎病和耳聾等。04臨床表現(xiàn)MYH9-RD臨床表現(xiàn)主要包括血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)癥狀。血液系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為早發(fā)性巨大血小板減少癥（~100%）、中性粒細(xì)胞胞漿D?hle樣小體和出血傾向等。非血液系統(tǒng)癥狀：①腎病，發(fā)生率約25%~28%，平均發(fā)病年齡23~27歲，若不及時(shí)控制可較快進(jìn)展到腎衰竭，Motor/head結(jié)構(gòu)域突變（如R702）者更嚴(yán)重。②早發(fā)性白內(nèi)障，發(fā)生率約16%~18%，平均發(fā)病年齡23~37歲，72%病例累及雙眼。③聽力受損，發(fā)生率約48%~60%，平均發(fā)病年齡31歲，多為雙側(cè)感音性耳聾。④其它，如肝功酶升高。05診斷及全程管理MYH9-RD的精準(zhǔn)診斷依賴于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和基因檢測(cè)等。值得強(qiáng)調(diào)的是：①許多輕度甚至中度血小板減少的MYH9-RD患者無(wú)出血癥狀，可能終身不被診斷，或因手術(shù)/其它嚴(yán)重伴隨癥狀（如腎衰竭/耳聾）而意外被診斷。②MYH9-RD是巨大血小板減少癥，某些自動(dòng)化血常規(guī)計(jì)數(shù)儀可能將巨大的血小板誤判為紅細(xì)胞，導(dǎo)致血小板相關(guān)參數(shù)不準(zhǔn)，故懷疑MYH9-RD時(shí)建議行人工復(fù)核血小板計(jì)數(shù)和體積。③外周血涂片常規(guī)Giemsa染色鏡檢中性粒細(xì)胞胞漿D?hle樣小體時(shí)，容易漏檢，而采用anti-MYH9抗體的免疫熒光染色技術(shù)檢出率更高。④MYH9基因片段較長(zhǎng)，包括41個(gè)外顯子，一代測(cè)序檢測(cè)難以覆蓋完全，推薦NGS檢測(cè)。MYH9-RD患者的全程管理需要血液科、腎內(nèi)科、眼科、遺傳咨詢科等多學(xué)科醫(yī)生協(xié)作：①大多數(shù)患者無(wú)出血癥狀，可采用WatchandWait原則，定期隨訪，盡量不使用影響止凝血的藥物；有出血風(fēng)險(xiǎn)或癥狀時(shí)，可采用物理壓迫止血、激素類避孕藥（適用女性）、抗纖溶藥物、去氨加壓素、TPO-RA類藥物、血小板輸注（僅適應(yīng)于緊急情況）等。②耳聾，嚴(yán)重者可佩戴助聽器或人工耳蝸移植。③腎病，避免腎毒性藥物，嚴(yán)重者行透析或腎移植治療。④白內(nèi)障，嚴(yán)重者可行白內(nèi)障手術(shù)治療。⑤終身定期隨訪。⑥遺傳咨詢，對(duì)于育齡期患者，可咨詢相關(guān)科室，評(píng)估有無(wú)必要通過(guò)輔助生殖技術(shù)將MYH9致病基因突變從后代中剔除。（節(jié)選自本人微信公眾號(hào)HematoHub）
妊娠合并血小板減少的臨床管理策略血液科醫(yī)生被產(chǎn)科醫(yī)生請(qǐng)會(huì)診最常見的問(wèn)題是妊娠合并血小板減少，本文根據(jù)最新相關(guān)指南梳理了妊娠合并血小板減少的常見誘因，及妊娠合并免疫性血小板減少的診療措施。一、妊娠期血小板減少的病因分類及臨床特征妊娠期血小板減少可分為生理性和病理性兩大類，需要結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查以及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行辨別。1.生理性妊娠期血小板減少癥（GT）?特點(diǎn)：占妊娠期血小板減少的75%，通常在孕中晚期出現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)往往≥50×10^9/L，沒(méi)有出血傾向，產(chǎn)后1-2周可自行恢復(fù)。?機(jī)制：與血液稀釋、血小板破壞增加以及激素水平的變化有關(guān)。2.病理性血小板減少癥?原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）：在妊娠前或妊娠早期就已存在，血小板常常＜50×10^9/L，需要積極進(jìn)行干預(yù)。?妊娠并發(fā)癥相關(guān)：?子癇前期/HELLP綜合征：伴有高血壓、蛋白尿以及肝功能異常。?血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。?其他繼發(fā)因素：感染（如HIV、HCV）、藥物反應(yīng)或者骨髓抑制性疾病。二、診斷與鑒別診斷要點(diǎn)1.診斷流程?病史采集：了解孕前的血小板水平、出血史、家族史以及藥物使用情況。?實(shí)驗(yàn)室檢查：?外周血涂片以排除假性血小板減少。?必要時(shí)進(jìn)行骨髓穿刺，評(píng)估巨核細(xì)胞的數(shù)量及成熟度。?進(jìn)行抗核抗體、甲狀腺功能、病毒血清學(xué)檢測(cè)以排除繼發(fā)因素。?特殊檢查：血小板糖蛋白抗體檢測(cè)（用于鑒別免疫性病因）。2.ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》）：?至少兩次血小板計(jì)數(shù)＜100×10^9/L。?脾臟無(wú)腫大。?骨髓巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。?排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。三、妊娠期血小板減少的治療策略治療的目標(biāo)是預(yù)防出血并發(fā)癥，同時(shí)要兼顧胎兒的安全。1.觀察與監(jiān)測(cè)?適用人群：血小板≥30×10^9/L且沒(méi)有出血癥狀的患者。?監(jiān)測(cè)頻率：?孕早中期每4周復(fù)查血小板。?孕28周后每2周一次，孕36周后每周一次。2.一線治療1）糖皮質(zhì)激素：?潑尼松：起始劑量0.5-1mg/kg/d，起效后逐漸減量至最小維持量。?優(yōu)勢(shì)：能夠快速提升血小板，安全性相對(duì)較高。?注意：長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加妊娠糖尿病及高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。2）靜脈免疫球蛋白（IVIg）：?劑量：1g/kg單次或400mg/kg/d連用3-5天。?適用場(chǎng)景：糖皮質(zhì)激素?zé)o效、需要快速提升血小板（如術(shù)前或分娩前）。3.二線治療?血小板輸注：僅用于嚴(yán)重出血或急診手術(shù)前（目標(biāo)血小板≥50×10^9/L）。?重組人血小板生成素（rhTPO），每天15000u,皮下注射，持續(xù)14天，其他抗D免疫球蛋白、TPO受體激動(dòng)劑以及利妥昔單抗等的安全性證據(jù)有限。4.特殊人群管理?ITP復(fù)發(fā)或加重者：可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與IVIg，或者短期使用大劑量地塞米松。?合并子癇前期：優(yōu)先控制高血壓，必要時(shí)提前終止妊娠。四、分娩期管理及麻醉選擇1.分娩時(shí)機(jī)與方式?自然分娩：血小板≥50×10^9/L且沒(méi)有產(chǎn)科禁忌證。?剖宮產(chǎn)：血小板＜50×10^9/L或存在出血高風(fēng)險(xiǎn)（如胎盤早剝）。2.麻醉方式?硬膜外麻醉：血小板≥70×10^9/L。?全身麻醉：血小板＜70×10^9/L或存在凝血功能障礙。3.產(chǎn)后管理?監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦的出血及感染風(fēng)險(xiǎn)。?糖皮質(zhì)激素逐漸減量，防止出現(xiàn)反彈。五、新生兒血小板減少癥（NT）的管理1.風(fēng)險(xiǎn)與監(jiān)測(cè)?約25%的新生兒會(huì)出現(xiàn)血小板減少，嚴(yán)重者（＜50×10^9/L）占8.9%-14.7%。?出生后24-48小時(shí)血小板達(dá)到最低值，需要密切監(jiān)測(cè)出血癥狀。2.干預(yù)措施?無(wú)癥狀者：血小板＞50×10^9/L時(shí)進(jìn)行觀察。?有癥狀或血小板＜30×10^9/L：IVIg1g/kg/d×1-2天，必要時(shí)輸注輻照血小板。六、總結(jié)與多學(xué)科協(xié)作建議1.個(gè)體化診療：依據(jù)血小板水平、出血風(fēng)險(xiǎn)以及孕周來(lái)制定分層治療方案。2.多學(xué)科協(xié)作：血液科、產(chǎn)科以及新生兒科聯(lián)合進(jìn)行管理，以優(yōu)化母兒的結(jié)局。3.長(zhǎng)期隨訪：產(chǎn)后6周復(fù)查血小板，評(píng)估ITP的活動(dòng)性。參考文獻(xiàn)?《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》妊娠合并ITP管理指南（2022）?妊娠期血小板減少癥診療共識(shí)（2025）?NCCN妊娠血液系統(tǒng)疾病管理指南（2024）（注：治療方案需要結(jié)合患者的具體情況，動(dòng)態(tài)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益。）