泌尿外科

血尿是常見的泌尿系統(tǒng)癥狀，輕者僅尿常規(guī)鏡下發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增多，稱為鏡下血尿；重者尿液外觀呈紅色或含有血凝塊，稱為肉眼血尿。血尿95%以上是由泌尿系統(tǒng)疾病引起，常見原因有泌尿系統(tǒng)腫瘤、結(jié)石、炎癥等。對于老年患者出現(xiàn)無痛性肉眼血尿尤其需警惕泌尿系統(tǒng)腫瘤的可能，多要進(jìn)行膀胱鏡檢查。南京市中醫(yī)院泌尿外科自2019年引入最新的奧林巴斯膀胱軟鏡，從而對血尿的診斷及治療到達(dá)國際領(lǐng)先水平，并且可以做到幾乎無痛。無痛膀胱軟鏡相比較于普通膀胱鏡，有諸多優(yōu)點(diǎn)1.損傷小、無痛：由于鏡體柔軟、管徑細(xì)，在局部麻醉下插入時幾乎無痛苦，患者完全可以耐受，在直視下輕柔地插入基本不會對尿道和膀胱造成損傷。尤其適用于男性患者。如果把膀胱硬鏡比作“吞寶劍”的話，那么做膀胱軟鏡就好比是“吃面條”了。2.檢查無死角：由于鏡體柔軟，且鏡體頭端可以向上向下彎曲很大角度，并配合被動彎曲，在膀胱內(nèi)可以方便地查看膀胱各壁，做到不漏診。所以對于膀胱癌術(shù)后復(fù)查的病人來說，軟鏡是最佳的選擇。3.視野清晰：在直視下進(jìn)鏡，損傷小，可以減少血尿，從而保證視野清晰，同時具有極高的圖像分辨率，從而發(fā)現(xiàn)更早期及微小的病變。4.體位無限制：以往應(yīng)用膀胱硬鏡檢查時，患者只能采用截石位，而用軟鏡檢查時，患者還可以采用側(cè)臥位或仰臥位，適用于年老、截癱、四肢癱瘓及有嚴(yán)重關(guān)節(jié)病變的患者。

自1993年Winfield等成功完成首例腹腔鏡腎部分切除術(shù)后，二十余年來，腔鏡下保留腎單位切除手術(shù)得到了廣泛的開展，相比較開放手術(shù)有較多優(yōu)勢，但腹腔鏡下腎單位保留腎腫瘤切除（LNSS）由于其手術(shù)方式的特殊性，決定了該術(shù)式的一些不足之處，如手術(shù)切緣的控制，熱缺血時間的延長以及縫合技術(shù)的困難，集合系統(tǒng)損傷處理及出血時的處理的困難等等。近年來隨著腹腔鏡設(shè)備的發(fā)展及手術(shù)技巧的進(jìn)步，以及一些新方法，新概念的引入，使LNSS的優(yōu)勢得到鞏固，缺點(diǎn)有所彌補(bǔ)。關(guān)于腎腫瘤合理切除范圍，我們知道腫瘤外緣切除范圍越多，腔鏡下操作及手術(shù)的難度越大，出血，漏尿等并發(fā)癥增加，早期提出距離包膜1-2cm，現(xiàn)在多數(shù)單位以距離腫瘤假包膜0.5cm作為切除范圍[1]，Carini等對232例腎腫瘤進(jìn)行沿假包膜剜除，隨訪76月，腫瘤進(jìn)展發(fā)生率未明顯增高，而手術(shù)并發(fā)癥明顯下降。而Bensalah及Yossepowitch等則認(rèn)為切緣陽性對腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無明確影響。2010年EUA指南指出只要完整切除腫瘤，切緣厚度不影響局部復(fù)發(fā)，我們采用沿腫瘤假包膜切除腎腫瘤，同時，沿腫瘤切面進(jìn)行電凝，以降低腫瘤切緣的陽性可能，同時減少切緣出血的機(jī)率，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，采用此方法后，出血量及漏尿發(fā)生率明顯減少，切緣明確，在腹腔鏡可視下操作，腫瘤切除時間加快，明顯降低了手術(shù)中腎臟熱缺血時間。腎動脈由腹主動脈發(fā)出前尖，前上，前中，前下及后共5支腎段動脈，僅阻斷向腫瘤區(qū)域供血的段動脈，保證大部分正常腎實(shí)質(zhì)的血供，阻斷腎段動脈后其所屬腎臟組織及腫瘤均有不同程度縮小，可使手術(shù)創(chuàng)面結(jié)合實(shí)際小，縮短手術(shù)時間，降低操作難度，被臨時阻斷的腎組織即使溫缺血時間超過30min，也可有不同程度的腎功能恢復(fù)，最大限度地保留了患腎術(shù)后功能。為了選擇性阻斷，術(shù)前我們常規(guī)行CTA檢查，了解腎動脈的走行及解剖結(jié)構(gòu)變異，在術(shù)前作好規(guī)劃，術(shù)中仔細(xì)分離腎動脈及其分支，腎動脈變異較多，如有多支腎動脈，可進(jìn)行選擇性阻斷，手術(shù)相對簡單，部分段動脈分離時，周邊小動靜脈較多，術(shù)中出血量會有所增加，用紗布按壓一段時間后絕大部分均可繼續(xù)手術(shù)，段動脈可游離長度較短，血管夾阻斷困難，操作必須輕柔，確實(shí)。我們的病例中有一例因哈巴狗插入動脈內(nèi)，引起動脈出血，最后切腎。因此，術(shù)前的預(yù)判及術(shù)中的操作經(jīng)驗(yàn)在選擇性腎動脈阻斷中尤顯重要，實(shí)在無法進(jìn)行選擇性阻斷，則采用全阻斷方法進(jìn)腎腎腫瘤部分切除。腹腔鏡部分腎切除已成為治療早期腎腫瘤的主要手段之一，隨著泌尿外科醫(yī)師實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)不斷積累及腔鏡技術(shù)的日益發(fā)展，該術(shù)式正向更安全，更有效及更低費(fèi)用發(fā)展。我們對該術(shù)式的一些新技術(shù)，新方法在臨床應(yīng)用的情況進(jìn)行了一些總結(jié)，也希望有更多有效，實(shí)用的技術(shù)應(yīng)用于臨床，為泌尿外科醫(yī)師及患者提供更多的完善的解決方案。

磷酸雌二醇氮芥（EMP）在20世紀(jì)70年代引入前列腺癌的治療。由于該藥的副作用，如胃腸道反應(yīng)，水鈉潴留、骨髓抑制、神經(jīng)毒性，心血管副作用，肝功損害，性功能障礙等限制了該藥的廣泛應(yīng)用。但近年來，由于發(fā)現(xiàn)它能有效降低雄激素阻斷治療（ADT）后前列腺癌患者的PSA值并提高患者生存率，該藥的臨床應(yīng)用研究又再次得到重視[1]。低劑量EMP在治療前列腺癌中的應(yīng)用也有報(bào)道[2]。本研究采用回顧性分析比較應(yīng)用不同劑量EMP時患者的胃腸道反應(yīng)及肝功能損害情況及其對生存時間的影響，以探討有效應(yīng)用EMP的劑量。1 對象與方法1.1 對象 所有病例均經(jīng)前列腺活檢穿刺病理證實(shí)為前列腺癌的患者，按Whitmore-Jewett臨床分期超過C期（C期47例，D期38例），經(jīng)藥物或手術(shù)去勢治療后口服EMP 1月以上，共85例。服用EMP時間為43天至5年不等，平均為643.4天，中位服藥時間。由于近期小劑量EMP治療才應(yīng)用于臨床，因此患者最長隨訪時間為3年。隨訪時間約每月一次。按EMP 劑量分為兩組，280mg，2次/d的患者41例（C期22例，D期19例），年齡58～84歲，平均76.3歲；劑量為140mg，2次/d的患者44例（C期25例，D期21例），年齡54～86歲，平均76.5歲。1.2 觀察指標(biāo) 因服藥出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹痛等癥狀者列為EMP胃腸道反應(yīng)；按胃腸道反應(yīng)的有無輕重，分為以下四個指標(biāo)進(jìn)行觀察：無反應(yīng)：無惡心嘔吐；輕度反應(yīng)：出現(xiàn)輕微的惡心嘔吐或間歇短暫的腹痛，能堅(jiān)持用藥；中度反應(yīng)：有明顯的腹痛或惡心嘔吐，嘔吐次數(shù)<3次，但仍能堅(jiān)持用藥；重度反應(yīng)：腹痛嚴(yán)重，嘔吐頻繁，不能堅(jiān)持用藥。出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高者列為EMP肝功損害。分為輕度損害（ALT 41～100U/L）、中重度損害（ALT>100U/L）。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用統(tǒng)計(jì)軟件spss10.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，EMP劑量對消化道副作用的影響采用χ2檢驗(yàn)。對兩組生存時間分析采用Kaplan-Meier生存分析。2 結(jié)果小劑量組服藥中位時間為421天，中位年齡為75歲，隨訪時間最長為900天，隨訪期間死亡4例，服藥一年內(nèi)死亡2例，二年內(nèi)死亡共4例，服藥1年累積生存率為94.3%，2年累積生存率為81.5%，由于隨訪時間最長小于三年，無法計(jì)算三年累積生存率，中位生存時間無法估計(jì)，結(jié)果應(yīng)為>900天，從累積函數(shù)曲線看，曲線與生存率等于0.5的橫線不相交。大劑量組服藥中位時間為843天，中位年齡為76歲，隨訪時間最長為5年，隨訪期間死亡11例，服藥第一年內(nèi)死亡3例，第二年內(nèi)死亡共6例，第三年內(nèi)死亡共8例。服藥1年累積生存率為91.7%，2年累積生存率為82.0%，3年累積生存率為73.3%。中位生存時間為1606天。不同EMP劑量時藥物副作用情況見表1，大劑量EMP時肝功能損害的發(fā)生率顯著高于低劑量（P<0.01），△胃腸道反應(yīng)兩組間無顯著性差異（P>0.05）。兩組生存曲線見圖1，兩組間累積總生存率相比無顯著性差異（P>0.1）。表1 EMP不同劑量對藥物副作用的影響 [例（%）]560mg(n=41)280mg (n=44)胃腸道反應(yīng)14(34.1) 15(34.1)＊無反應(yīng)27(65.9)29(65.9)輕度反應(yīng)8(19.5)10(22.7)中度反應(yīng)5(12.2) 5(11.4)重度反應(yīng)1( 2.4) 0( 0 )肝功能損害23(56.1) 11(25.0)△輕度21(51.2)10(22.7)中度和重度2( 4.9)1( 2.3)3 討論EMP具有激素和細(xì)胞毒性雙重藥理作用。細(xì)胞毒性作用是由EMP的代謝產(chǎn)物，Estramustine及其異構(gòu)體Estromustine產(chǎn)生，它們可以選擇性地被前列腺癌細(xì)胞吸收并解聚構(gòu)成細(xì)胞骨架的微管及微絲，并與微管相關(guān)蛋白結(jié)合，抑制P糖蛋白的作用，從而發(fā)揮抗有絲分裂的作用，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。另一方面雌二醇氮芥水解后產(chǎn)生雌二醇和雌酮，抑制垂體-性腺軸，導(dǎo)致血漿睪酮水平的降低直至去勢水平。最近的研究發(fā)現(xiàn)EMP還可通過改變某些基因的表達(dá)而控制細(xì)胞存活及其生物學(xué)行為，從而達(dá)到抑制前列腺癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的作用[3]，甚至有作者提出EMP作為治療前列腺癌的一線用藥[4]。但由于其副作用較多，限制了其在治療前列腺癌中的應(yīng)用。我們在選擇不同EMP口服劑量時參照了以前的研究結(jié)果， Kitamura評估低劑量140mg，2次/d時EMP在D期前列腺癌患者中治療的效果，發(fā)現(xiàn)前列腺特異抗原（PSA）的平均水平在用藥后50天內(nèi)降至正常水平，血清睪酮、黃體生成素及卵泡刺激素水平在20天內(nèi)降至極低水平。而雌激素水平在10天內(nèi)很快提高到較高水平，除部分患者出現(xiàn)一過性肝酶升高外，未發(fā)現(xiàn)其它明顯副作用[5]。我們據(jù)此采用了280mg，2次/d和140mg，2次/d劑量作為標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，肝功能損害的發(fā)生可以通過降低服藥劑量而顯著降低。但胃腸道反應(yīng)則并未隨EMP劑量的下降而出現(xiàn)顯著變化；兩者生存曲線比較，差異不顯著，提示小劑量下，并不影響EMP治療的效果。當(dāng)然，我們的結(jié)果只能說明在劑量從560mg/d降至280mg/d情況下出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，在更低的劑量下，EMP胃腸道反應(yīng)的變化及生存時間變化如何尚無明確的結(jié)論。從我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，肝功損害主要表現(xiàn)為一過性的GPT升高及輕度黃疸，多數(shù)患者無須停藥，癥狀可自行消失。少部分肝功損害及嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的患者被迫中止用藥。本組患者中共有3例患者因嚴(yán)重消化系統(tǒng)副作用被迫中止用藥。其中中重度肝功損害3例，嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)1例。EMP引起的消化系統(tǒng)副反應(yīng)的確切機(jī)制尚不明確。EMP在進(jìn)入人體后迅速降解，目前無法測定其血藥濃度，但如果能測定其主要活性代謝產(chǎn)物Estramustine及Estromustine的血藥濃度與口服劑量的相關(guān)性，也許能尋找到安全性與有效性更為平衡的劑量。研究發(fā)現(xiàn)EMP的可與鈣離子結(jié)合而形成非溶性的磷酸鈣鹽從而嚴(yán)重?fù)p害EMP的吸收，因此高鈣飲食可影響藥物吸收及作用。因此在患者服用EMP期間應(yīng)限制鈣攝入量，從而提高EMP的有效吸收。經(jīng)此途徑可以在保證療效的情況下進(jìn)一步降低EMP的用量。交替或聯(lián)合使用EMP及其它抗前列腺癌藥物也是可能的選擇方案之一。在降低EMP副作用的同時，由于藥物作用機(jī)制的不同，可能減少癌細(xì)胞對藥物的耐受[6,7]。Suzuki分析了EMP代謝相關(guān)的酶的基因的單核苷酸多型性（SNP）基因型與EMP副作用的相關(guān)性，探討根據(jù)SNP基因型選擇患者應(yīng)用EMP從而減少其副作用的可能性[8]。我們認(rèn)為該個性化用藥方案也是將來EMP合理用藥的較好的選擇之一?？傊?，我們認(rèn)為采用EMP 280mg/d，可以有效保證患者的治療效果，并部分降低藥物的副作用，節(jié)省患者的治療費(fèi)用，因此值得臨床推薦使用。