神經內科

您聽說過煙霧病嗎上周在科內查房，一個43歲年輕小伙因為頭痛、說活頓挫、低熱7天來診，查體：神清，問話可達，略有遲疑，找詞略有困難，理解力尚好，四肢活動正常，雙側病理征陰性，雙下肢腫脹。既往沒有特殊病史。這樣的的一個病人，我在腦海里反復尋找他的蛛絲馬跡，頭痛、低熱，認知功能可疑下降，未見病理征，既往無特殊病史，定位在皮層功能下降，有低熱考慮顱內感染，腦膜刺激征陰性，腦炎嗎？腦梗塞嗎？順著這個思路，下級醫(yī)生立刻做了個腰穿，結果出乎意料，腦壓180mmH2O，細胞數(shù)正常，糖和氯化物都正常，腦脊液細胞學大致正常，蛋白略增高。這個結果直覺告訴我，顱內感染的可能性下降了，突然發(fā)病的提示難道是個血管??？之后的頭MRI增強、DWI、頭MRA提示這個病人是個急性顳葉腦梗塞，病因是“煙霧病”。這個煙霧病是什么??？煙霧病多發(fā)生在亞洲，患病率在50.7/10萬，是一種原因不明的、以雙側頸內動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始部慢性進行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)顱底異常血管網形成的一種腦血管疾病，這種顱底異常血管網再腦血管造影圖像上形似“煙霧”，故成為煙霧病。煙霧病的病因考慮大量血管平滑肌細胞的異常，家族性的煙霧病染色體具有明顯的遺傳位點，已明確的基因位點是3p24-p26,8q23,17q25.3。煙霧病的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為肌無力、意識障礙、感覺障礙、頭痛、言語障礙最為常見，可以是出血型也可是缺血型。目前也有類煙霧病和單側煙霧病的叫法，往往伴有基礎疾病。煙霧病的診斷的金標準是通過腦血管造影進行，并根據造影結果進行分期，目前也增加了按照MRA結果進行分期的標準，根據頸內動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈的閉塞或狹窄情況評分分為1-4期，與DSA結果一致。目前可以利用SPECT進一步評價煙霧病的腦血流動力學情況，對治療效果和預后評估有重要意義。對于表現(xiàn)缺血癥狀的患者進行外科血管重建術是有效的，推薦抗血小板聚集藥物治療，但是對于無癥狀性煙霧病不推薦口服抗血小板藥物，因為1/2患者有出血的風險。所以煙霧病患者隨訪非常必要，腦出血后會有一半的患者在2-20年間再發(fā)出血，無癥狀者有潛在發(fā)生腦血管事件的風險。所以對于突然發(fā)病的任何年齡段的言語異常、頭痛以及類似腦梗塞的癥狀的人群，一定是進行仔細地檢查，做出正確地診斷，才能做到精準施治。

說人上了年紀，身體出現(xiàn)老化跡象，不論是誰，都逃不掉。帕金森病就是與年齡相關的一個老化后的疾病，說的通俗一些90%的帕金森病人是在50歲以上。今天咱就聊一聊如果得了帕金森病，怎么辦？首先我們需要了解一下什么是帕金森?。≒D），PD是發(fā)生在中老年群體的神經系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)是行動遲緩（慢）、肢體僵硬（僵）、震顫（顫）、姿勢和步態(tài)異常（不穩(wěn)）。這些癥狀在某個病人身上有些表現(xiàn)得重一些，比如：某些人表現(xiàn)出肢體末端抖動、震顫明顯，走路慢的不很明顯；某些人表現(xiàn)出主要是翻身費力、起身費力、走路緩慢，而偶爾才有緊張后的震顫等等。所以當癥狀不是非常典型的時候，容易被家人忽視，甚至專業(yè)的醫(yī)生都有可能會在診斷疾病的時候走些彎路。得了帕金森病了怎么辦呢？曾經有人問我，王醫(yī)生，得這個病沒法治吧？得了這個病，好不了了吧？從專業(yè)角度講，帕金森病確實不能治愈，但是帕金森病病人可以通過藥物治療、聯(lián)合心理、康復、外科、中醫(yī)藥等治療改善病人得慢、僵、顫、不穩(wěn)的癥狀，繼續(xù)日常的不很繁瑣的工作和生活，提高病人得生活質量。就如我們周圍的老年群體，合并有高血壓、糖尿病等慢性病，也是不能治愈，但可以通過服藥改善血壓、血糖，健康生活。所以在得知自己是PD病人，一定要有個樂觀的態(tài)度，正確的認識，并樹立信心，勇敢面對，戰(zhàn)勝疾病。帕金森病人要早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目的就是將PD這個疾病的發(fā)展速度控制下來，早期服藥達到一個疾病修飾的作用。有的病人服藥后不見明顯效果就私自停藥、有的病人看到藥物有效，私自減量，甚至停用，結果出現(xiàn)癥狀重現(xiàn)甚至快速的進展加重、有些病人說這些藥物等我重的時候再吃，我擔心我病重的時候再吃這些藥物就沒作用了等等?？傊缙诓∪说膿母鞣N各樣，所以服藥的依從性不高。我要提醒各位早期的病人，藥物治療是PD的根本治療，任何治療不能替代藥物治療，某些藥物還具有延緩疾病進展的作用，所以一定是在醫(yī)生指導下服用藥物，并且每3個月都要面對面與醫(yī)生溝通，就診，讓醫(yī)生來幫助你調整服用的藥物種類和數(shù)量，以期達到較好的治療效果。 除了藥物治療，飲食和體育鍛煉也非常重要。強調的是豐富飲食，多飲水，飲食重富含纖維素類的食物，可幫助PD病人緩解便秘癥狀；因病人顫、僵的存在，消耗熱量會高于普通人群，所以要適當增加營養(yǎng)素的攝入，但是因為某些藥物會受飲食影響，所以在具體的服用藥物之前，和醫(yī)生溝通飲食細節(jié)也很重要。除此以外，體育鍛煉對于PD來講是必不可少的，比如游泳、跳操、廣場舞、太極拳、走步等等，可以增加PD病人的靈活性、改善病人的心境、有助于睡眠，具有一定的治療作用，延緩疾病的進展，所以每個PD病人根據自己的實際情況制定自己的鍛煉計劃是必要的，可以讓家人監(jiān)督執(zhí)行，堅持下去一定會有收獲。還有PD病人往往伴有抑郁情緒，病人會比較淡漠，不愛講話，坐在角落里有時是一動不動。這時候家人陪伴和互動就非常重要，鼓勵病人從事力所能及地家務，和他一起參加娛樂項目，外出旅游，一起散步等等，能幫助病人重拾信心，樂觀面對疾病，延緩疾病進展。

近年來，由于生物學技術的發(fā)展突飛猛進及細胞學治療的日新月異，干細胞的實驗研究研究和臨床應用已經成為生命科學及組織工程研究的又一熱點。干細胞(stemceu，sc)是一種未分化的細胞，是生物體的起源細胞，干細胞是具有具有自我復制、增殖、自我更新(selfrenew)的能力，及多向分化(multilneagedifferentiation)潛能的一類細胞。若根據分化潛能的大小干細胞可分為三類:第一類稱全能干細胞(totipotentstemeells，Tses)，是生物的受精卵，它是生物體內所有細胞的祖細胞:第二類是胚胎干細胞(pluripotentstemeellso:embryoniestemcellsEsCs)，這種干細胞具有廣泛的分化潛能，可分化形成除了胎盤以外的機體所有組織及細胞;第三類是多能干細胞(multipotentstemeells)，它是局限于機體某些器官特定部位的干細胞，可以分化成所存在部位的組織細胞。而適齡骨髓中至少有兩種多能干細胞，包括造血干細胞(hematoPnietistemcellHsCs)和間充質干細胞(mesenchymalstemeellsMSCs)。MSCs作為一種具有多向分化潛能的干細胞，其可以在體外不同誘導條件下分化為成骨細胞、肌肉細胞、軟骨細胞、肌睦、脂肪細胞、甚至跨胚層分化為神經細胞等多種細胞。因此骨髓間充質干細胞具有廣泛的臨床應用前景。1.間充質干細胞的來源及相關特性。MSCs是繼胚胎干細胞之后備受科學及醫(yī)療系統(tǒng)關注的來源于適齡骨髓的細胞群，因為這類細胞可以在塑料培養(yǎng)皿的表面貼壁生長而形成纖維細胞樣群落，曾被人們稱為貼附塑料樣細胞，后來因這種細胞存于骨髓基質中而被稱為骨髓間充質干細胞。最新研究表明這種干細胞主要存在于成體的結締組織及器官間質中，目前可以從骨髓、胎盤、脂肪、臍血、肌肉、臍帶、牙周質、頭皮等多種組織中分離得到，這種干細胞具有自我更新及多向分化潛能最新研[1-4]究表明，間充質干細胞幾乎存在于所有的成體組織器官中，目前BrunoPeault實驗室從成體的心臟冠脈內膜、肺組織、腦組織、骨髓、小腸內膜等分離出間充質干細胞，并且分析認為這些組織內相關血管是間充質干細胞的儲存庫，這些細胞具有多向分化的能力，滿足間充質干細胞的特性，流室結果符合干細胞鑒定標準，且組織大體切片原位染色可見這些間充質干細胞存在于血管周區(qū)域，進一步證實了該實驗的結果。間充質干細胞具有的多向分化潛能，在特定的誘導條件下，它們不僅可以分化為骨骼、脂肪組織、軟骨組織、肌鍵等中胚層組織細胞，而且可以分化成內胚層組織細胞，例如心肌細胞、肝細胞，現(xiàn)在研究表明間充質干細胞同樣可以向外胚層組織細胞分化，例如神經細胞。日本最新的細胞治療就包括心肌干細胞治療多點注射治療心肌梗死，目前取得較好的效果。目前研究發(fā)現(xiàn)這種間充質干細胞不但存在于骨髓中還存在于機體很多組織器官中，如心肌中。但各種MSCs憑借自身的多向分化潛能，及自身穩(wěn)定的特性，已經被用于臨床疾病的治療研究中。更為重要的是，在相應的實驗條件下，自體MSCs可以通過血腦屏障而到達腦的損傷靶區(qū)從而治療神經系統(tǒng)損傷及變形性疾病。之前的實驗表明在新生的小鼠腦組織中，內源性自體移植MSCs可以廣泛地遷移到發(fā)育未成熟的腦組織中，同時相應的檢測證明其可以分化成神經元和星形膠質細胞。之后的實驗同時證明了注射到大鼠體內的內源性自體骨髓間充質干細胞可以率先遷移到腦的局部缺血區(qū)。最近的研究證明了骨髓間充質干細胞對于缺血性腦卒中及閉合性顱腦損傷動物受損的神經功能恢復有顯著的促進作用，在這些神經受損的動物模型中，MSCs似乎可以通過分泌功能誘導內源性的腦源性腦室下區(qū)細胞（可能是神經干細胞）進一步分化成神經細胞，從而參與受損神經功能恢復過程。骨髓間充質干細胞的分泌功能有營養(yǎng)及支持功能[5-8]，可以提供由可溶性因子、細胞表面分子、及細胞外基質組成的營養(yǎng)因子。骨髓間充質干細胞分泌的可溶性物質，其中的粒細胞集落因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子、干細胞集落刺激因子、白血病抑制因子、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-11、白介素-12、白介素-14、白介素-15等，這些因子可以支持造血干細胞功能，促使造血干細胞干細胞向正常血細胞分化，抑制其向異常細胞分化，從而用于各種治療造血系統(tǒng)疾病[9-11]。另外骨髓間充質干細胞還能分泌多種神經營養(yǎng)因子，如膠質源性神經營養(yǎng)因子、表皮生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子、神經生長因子、血小板衍生生長因子、睫狀神經營養(yǎng)因子、肝細胞生長因子、堿性成纖維組織生長因子促進血管的再生及腦組織的生存與重塑。由于骨髓間充質干細胞的神經修復特性，其在神經系統(tǒng)損傷性疾病中得到了廣泛的應用。2.干細胞移植治療神經系統(tǒng)疾病不同途徑的比較。動物實驗及部分臨床研究已經發(fā)現(xiàn)干細胞移植治療神經系統(tǒng)疾病有很顯著的療效。而干細胞移植有一下幾種途徑:腦實質內移植、腦脊液內移植、血液內移植。而腦實質內移植可以按移植部位分為:損傷中心移植、對側腦實質內移植、損傷邊緣移植、海馬內移植，紋狀體內移植等。腦脊液內移植包括:腰穿蛛網膜下腔移植、腦室內移植等。血液內移植包括:靜內移植和動脈內移植。以上途徑治療神經系統(tǒng)疾病均獲得了顯著的療效。實驗研究表明各種移植方法均有其自身的特點。1）腦實質內移植治療是將移植物定位注射到腦內損傷部位的方法。這種方法的特點是移植物直接進入損傷局部，不受腦脊液腦屏障及血腦屏障的影響。缺點是會造成新的損傷，移植的細胞數(shù)量較少。Tate等[12-18]。將來源于胎鼠的神經干細胞分別植入腦損傷后l周的大鼠的損傷中心及紋狀體中。1周后發(fā)現(xiàn)植入損傷中心的細胞排列在損傷部位周邊，而植入紋狀體內的細胞則只存活于針道的周圍，并且紋狀體內的植入細胞存活率顯著少于損傷部位。從而認為損傷中心移植明顯優(yōu)于紋狀體內移植。Peter等[19]發(fā)現(xiàn)移植到雙側皮層海馬交界處的神經干細胞能在損傷性鼠腦中存活13周，同時發(fā)現(xiàn)損傷同側的神經干細胞細胞最終可以表達神經元和星形膠質細胞標志，而對側的神經干細胞最終只表達神經元標志。因此得出移植后干細胞的分化及存活與損傷后內環(huán)境改變有關。Erikson[20]等將胎鼠的神經干細胞分別移植到成鼠的紋狀體、皮質及海馬中，發(fā)現(xiàn)被移植的細胞存活并分布到腦內廣泛區(qū)域，并且最終大部分分化成星形膠質細胞，少量分化為神經元及少突膠質細胞，且分化形成的神經元功能依所在部位不同而不同。進一步說明植入的干細胞存活、遷移、分化與中樞神經系統(tǒng)的內環(huán)境有關。2)血液內移植包括靜脈及動脈內移植。MiohaolChoPP等[21-24]用骨髓間充質干細胞（1-2×106個）注射給腦損傷24小時后的大鼠，并在移植后1，4，7，14天檢測移植細胞的分布情況。他發(fā)現(xiàn)在移植后的第7天，損傷半球側移植細胞存活較對側明顯增多，在第14天時腦內移植細胞數(shù)比第7天時明顯增多，仍是損傷側半球內的細胞數(shù)明顯多于對側。同時發(fā)現(xiàn)靜脈注入細胞數(shù)多的移植組腦內細胞數(shù)明顯多于細胞數(shù)少的組，這說明了移植細胞具有劑量依賴性，約有1-5%的移植細胞表達在腦實質內。MichaelchoPP等同時在鼠外傷性腦損傷24小時后，將間充質干細胞注入大鼠傷側頸內動脈。發(fā)現(xiàn)在移植后第7天被移植的細胞遷移到腦損傷部位周邊，損傷側移植細胞的數(shù)量顯著高于對側，腦內表達移植細胞數(shù)占14.5%，表達神經元和星形膠質細胞。在移植后的第14天植入細胞數(shù)約26.6%，而90%左右植入細胞分布在受損去及周圍，而星形膠質細胞占了絕大多數(shù)。這說明了動脈移植優(yōu)于靜脈移植。3）Gene等[25-26]將骨髓間充質干細胞植入胎鼠的側腦室中，發(fā)現(xiàn)12天之后被移植的細胞廣泛分布到大腦及小腦。而在海馬區(qū)及紋狀體的被移植細胞部分表達了膠質纖維蛋白，最后分化為星形膠質細胞。神經元相對豐富的區(qū)域如嗅球、海馬回嗅覺小島、小腦的顆粒層也聚集了大量的移植細胞，此外在腦干網狀上行結構中同時發(fā)現(xiàn)了移植細胞，這些細胞最終表達了神經元標記。這更進一步說明了干細胞移植后的存活及趨化作用很大程度上取決于移植區(qū)域的內環(huán)境，腦室內移植細胞存活率高，這種方法明顯優(yōu)于血液內移植。DouglaS等[27-28]的研究將胚胎干細胞腰穿注射到感染性脊髓運動神經元損傷的蛛網膜下腔中。發(fā)現(xiàn)移植4周后移植細胞呈長軸分布于軟脊膜上及脊髓中。30%左右的移植細胞存活了1個月以上，在沒有損傷的移植組中細胞也是這樣分布的，從而認為這種沿脊髓長軸生長的方式反映了腦脊液循環(huán)性，而不是廣泛性損傷造成的。綜上所述，紋狀體內移植與靜脈內移效果基本相似，但是靜脈內移植較紋狀體內移植功能障礙改善更加顯著。動脈內移植細胞可較廣泛存活于損傷中心和周邊，并且損傷較腦實質內移植小，移植細胞數(shù)及存活率均較高，因此動脈移植較實質內移植對于治療而言更為適合。腦室內移植細胞分布的更為廣泛，遠遠超過了損傷部位，而腦脊液內移植細胞則相對局限的聚集在損傷部位。中樞系統(tǒng)細胞移植存在很多種途徑，目前還沒有系統(tǒng)全面的途徑確定哪種是最佳的移植方法，還有待進一步的研究比較。3.間充質干細胞在治療神經系統(tǒng)疾病中的應用神經系統(tǒng)疾病長期以來是困擾醫(yī)學進步的難題，尤其是對于神經損傷后造成的偏癱、失語、失明、失聰、失讀、失寫等種種神經功能的喪失更無法解決，現(xiàn)有的內、外科治療可以阻止一部分神經損害的擴大及癥狀的加重，但是對于有些神經損傷治療效果較差，例如：阿爾茨海默病、帕金森氏病、腦血管病、神經系統(tǒng)變性性疾病、周圍神經損傷性疾病、神經系統(tǒng)感染性疾病遺留的后遺癥、神經系統(tǒng)代謝性疾病等。很久以前科學家們認為中樞神經系統(tǒng)沒有再生能力，所以在此以后很長時期內，人們都認為高等動物出生后一段時間以后、尤其是成年之后神經系統(tǒng)就停止了發(fā)育，成熟的神經元是終末細胞，不會進行分裂，即永久細胞。上世紀90年代初，Reolds和weiss等[29]從成年鼠海馬齒狀回和室管膜下層分離出了“神經干細胞”從此這一傳統(tǒng)觀點被打破。隨之而后Eriksson醫(yī)生[30]在癌癥病人腦內證實了成熟人類腦內存在新生的神經元細胞，從而人們認識到成人腦組織也有自我更新能力。最近的研究同時發(fā)現(xiàn)，在遭受神經損傷性刺激或特定的細胞營養(yǎng)因子的存在條件下，成熟人類腦內神經干細胞能夠被激活并分化為神經細胞或者膠質細胞，這些細胞幫助損傷部位的修復。這些研究為利用干細胞移植修復神經損傷后新生神經的再生及神經功能的改善提供了有力的理論依據。實驗研究表明骨髓間充質干細胞體內分化及體外誘導均可分化成神經樣細胞。AziziSA[31]等將人BMSCs植入鼠的紋狀體中，發(fā)現(xiàn)移植后5～72天均能在腦切片看到供體細胞。這些細胞約有20％左右存活，而且沒有發(fā)生炎癥及排斥反應。KopenGC[32]等同時證明了MSCs移植后在宿主體內具有廣泛的分化潛能，可以像神經元分化。體外誘導成神經元：Sanchez等人[33]的研究有了進一步的發(fā)現(xiàn)，BMSCs缺乏Scal+和CD34+標志，它們可以在及皮生長因子（EGF）、胎牛血清（FBS）、成纖維細胞生長因子（FGF）、全反式維甲酸（RA）、神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)等誘導物的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)最終形成神經元樣細胞。Woodbury[34]等也用體外培養(yǎng)BMSCs誘導檢測生成神經元，進一步證實了BMSCs向神經元分化的可能性。近年來的研究進一步發(fā)現(xiàn)BMSCs在培養(yǎng)神經干細胞的培養(yǎng)基中生成nestin表達的神經元：但是當再與神經干細胞共同培養(yǎng)時，這種nestin陽性表達的BMSCs最終分化成GFAP陽性細胞[35]。從而說明了BMSCs具有向神經細胞各系分化的可能性。4.BMSCs與神經系統(tǒng)損傷及變性性疾病中樞神經系統(tǒng)損傷及變性后不能自然修復。內源性神經干細胞缺乏有效的途徑激活并分化成神經細胞，因此對神經缺陷的修復是有限的。以上的實驗證實了BMSCs移植后，可在中樞受損、缺血、壞死信號引導下趨化到受損壞死組織并分化成為神經元及膠質細胞，同時分泌的特異性神經遞質、神經營養(yǎng)因子，如NGF、BDNF等神經營養(yǎng)因子等可以誘導內源性神經干細胞分化成新的神經元細胞，從而來修復壞死腦組織，重建神經環(huán)路，使神經功能得到改善。另外，植入BMSCs可產生一些細胞因子如白細胞介素、巨噬細胞集落刺激因子等，它亦可以通過釋放內源性VEGF、VEGFR2而促使缺血區(qū)有新生血管生成，對缺血壞死區(qū)有支持營養(yǎng)作用。[36-40]以上研究及實驗對BMSCs移植治療神經系統(tǒng)疾病的機制及療效做出了巨大的貢獻，BMSCs移植給神經系統(tǒng)疾病治療帶來了新的曙光，也為基因及生物治療奠定了基礎。5.展望BMSCs來源相對豐富，取材比較方便，增殖能力強，體外擴增迅速，有多向分化潛能，有趨化性，可以長存活，免疫源性低且有良好組織融合性，移植方法簡便多樣，可以直注入側腦室、腰穿椎管內注入，也可靜脈輸入，且均可通過血腦屏障，向腦損傷部位趨化遷移并分化為神經元和膠質細胞，從而修復受損的神經組織，可以分泌多種神經因子促進內源性細胞再生。比來源稀少，取材困難，培養(yǎng)條件苛刻的胚胎干細胞、神經干細胞有明顯的優(yōu)勢。更值得指出的是自體BMSCs直接或者轉基因擴增后移植到中樞神經系統(tǒng)中，不但解決了細胞來源的問題，而且克服了異體移植的免疫排斥問題和胚胎干細胞移植的倫理學爭議。最新實驗研究表明BMSCs可以與神經干細胞一樣在中樞神經系統(tǒng)內遷移整合。鑒于BMSCs自身特點及優(yōu)點，這種種子細胞有望成為神經系統(tǒng)生物基因工程治療的最適載體。隨著醫(yī)學的發(fā)展及科學的進步，將轉染了治療基因的BMSCs通過最適方式移植到受損的中樞神經系統(tǒng)中，利用BMSCs分泌的特性可以在移植早起阻止宿主神經元及支持細胞的壞死和調亡；在移植晚期可以利用BMSCs趨化、增殖、分化的特性達到受損部位進行最終的修復。然而哪些分子信號是BMSCs到達損傷部位的趨化因子，哪些因子是誘導其向著不同細胞分化的誘因；BMSCs與微環(huán)境之間的互動還是空白；轉基因治療的致癌性及如何避免及臨床操作還存在種種有待研究的問題。相信隨著研究的進一步深入，BMSCs將會在治療神經系統(tǒng)疾病發(fā)揮至關重要的作用。