普通外科

可手術(shù)甲狀腺乳頭狀癌熱消融治療后再手術(shù)11例分析目前甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率率明顯增加，臨床上甲狀腺癌、尤其是微小癌的比例明顯升高[1]。對于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)，國內(nèi)外指南均推薦首選手術(shù)治療[2，3]。熱消融(Thermal ablation)技術(shù)應(yīng)用于甲狀腺疾病具有以下優(yōu)點(diǎn):方法簡單、操作方便、可重復(fù)性強(qiáng)、創(chuàng)傷小、見效快。超聲引導(dǎo)下的熱消融近期微創(chuàng)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的熱點(diǎn)[4，5]。目前用于治療甲狀腺腫物的熱消融技術(shù)主要有射頻消融、微波消融，激光消融應(yīng)用較少。目前甲狀腺癌的熱消融治療仍在探索當(dāng)中，可手術(shù)的甲狀腺癌國內(nèi)外無相關(guān)的診治規(guī)范和指南。本文通過可手術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌11例患者的再手術(shù)分析，希望可以提供一定的參考依據(jù)。1、資料與方法1.1 一般資料 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院甲狀腺外科2014年2月到2015年7月收治了經(jīng)外院熱消融后，病理證實的甲狀腺乳頭狀癌患者共13例，其中2例未行手術(shù)治療，射頻消融8例，微波消融5例，11例中男性2例，女性9例，患者年齡31-59歲，平均年齡37.3歲。消融前腫瘤直徑均大于1.1-3.6cm,平均2.38cm。所有患者均是在熱消融同時行穿刺病理檢查，后來診斷甲狀腺乳頭狀癌，到我院就診時間20天-3月，復(fù)習(xí)消融前資料，患者均無手術(shù)禁忌。1.2實驗室檢查 本組病人開放手術(shù)前均對患者甲狀腺功能檢測，1例合并橋本病合并甲狀腺功能減退, 1例患者單純TgAb升高，其余指標(biāo)正常。穿刺病理證實后TSH抑制治療，患者TSH 0.063-0.896 IU/L之間。均行甲狀腺球蛋白（Tg）檢測，結(jié)果均在正常范圍。1.3影像學(xué)檢查 甲狀腺患者再次手術(shù)前超聲提示4例患者仍提示可疑甲狀腺癌。一般描述可見低回聲團(tuán)塊，范圍大小不一，邊界不清楚，形態(tài)不規(guī)則，毛糙，內(nèi)回聲不均質(zhì)，內(nèi)可見沙礫樣點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。甲狀腺增強(qiáng)CT可見所有患者甲狀腺周圍邊界不清，甲狀腺可見密度減低結(jié)節(jié)影，邊緣模糊不清，部分病灶內(nèi)可見鈣化，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化?？梢蓚?cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌1例，術(shù)前經(jīng)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺證實。1.4 手術(shù)方法 11例病人中，單側(cè)腺葉加峽部切除8例，同時行同側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。全切加病灶側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃3例，其中1例zuo了同側(cè)擇區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)3,4。2、結(jié)果2.1手術(shù)情況 術(shù)中見消融后的甲狀腺腺葉與帶狀肌不同程度的粘連，術(shù)中腫瘤直徑在1-3cm之間，原發(fā)灶較大者粘連明顯。所有患者均行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，檢出數(shù)量2-11枚，平均5.6枚。淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移3例，轉(zhuǎn)移患者8例，占72.73%（8/11）。其中擇區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)1例患者3區(qū)及4區(qū)淋巴結(jié)清掃共15枚。2.2病理情況：結(jié)合穿刺消融標(biāo)本及石蠟病理，均證實甲狀腺乳頭狀癌。雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌1例，其余為單側(cè)，其中合并同側(cè)或者對側(cè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫3例，合并橋本病2例。病理描述如下：組織蛻變壞死，壞死結(jié)節(jié)周圍纖維組織增生，慢性炎性細(xì)胞浸潤，伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，部分濾泡上皮增生。消融側(cè)甲狀腺組織9例未見乳頭狀癌殘留。殘留乳頭狀癌病灶2例（2/11，18.18%），0.3，0.5cm大小，對側(cè)癌灶1例殘留，直徑0.3cm大小。1例患者石蠟病理示侵襲性纖維性甲狀腺炎1例。2.3術(shù)后情況 1例側(cè)頸部清掃患者出現(xiàn)暫時性甲狀旁腺功能減退，保守治療后2周癥狀消失。其他術(shù)后恢復(fù)順利，一般3-5天出院。開放手術(shù)術(shù)后均行TSH抑制治療，全部11例患者得到隨訪，平均3-18月，平均7.8個月，所有患者未再復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。3、討論 3.1射頻消融的適應(yīng)癥問題熱消融治療目前除了用于肝臟、腎臟、肺、胰腺、乳腺及子宮肌瘤等腫瘤的治療，也用于了良性甲狀腺結(jié)節(jié)及復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的治療，取得了良好的臨床效果。目前對于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)，國內(nèi)外指南推薦首選手術(shù)治療，2001年，Dupuy首次對分化型甲狀腺癌的8例復(fù)發(fā)患者用射頻消融進(jìn)行了治療，效果良好[4]。2006年， Kim報道使用該方法治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)[5]。目前熱消融的治療范圍已經(jīng)從良性疾病擴(kuò)大到了甲狀腺惡性腫瘤[6]。國內(nèi)部分醫(yī)院甚至開展了甲狀腺微小癌的消融治療，19.05（4/21）的患者有暫時性聲嘶，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，隨訪11月未見復(fù)發(fā)[7]。2012年韓國甲狀腺放射學(xué)會（KSThR）公布的消融指南中[8]，適應(yīng)癥是良性的甲狀腺結(jié)節(jié)和不能手術(shù)的在手術(shù)創(chuàng)面和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的甲狀腺癌患者。濾泡性腫瘤和原發(fā)甲狀腺癌不在適應(yīng)癥內(nèi)。孕婦、嚴(yán)重心臟疾病和對側(cè)神經(jīng)麻痹的患者慎用。意大利也有相似的甲狀腺結(jié)節(jié)射頻指征[9。禁忌癥有：可行手術(shù)治療的甲狀腺癌患者、凝血障礙或存在其他血液系統(tǒng)疾病者、孕婦及聲帶麻痹的患者，應(yīng)避免進(jìn)行超聲引導(dǎo)下熱消融。Hyun等[10]報告了39病例61個局部復(fù)發(fā)乳頭狀病灶的射頻消融結(jié)果。入組標(biāo)準(zhǔn)是轉(zhuǎn)移灶未超出頸部，不大于4個病灶，通過FNA或者洗脫液Tg監(jiān)測證實，隨訪期超過6個月，以及患者不能手術(shù)或者拒絕手術(shù)的。病灶明顯縮小95%，82%的病灶消失，血Tg顯著下降，總體并發(fā)癥發(fā)生率7.7%。Kim等[11]回顧分析了射頻消融和手術(shù)治療的小于2cm的復(fù)發(fā)甲狀腺癌對照結(jié)果，入組標(biāo)準(zhǔn)，小于3個病灶，隨訪期大于1年，1年和3年的無復(fù)發(fā)生存分別是96%，92.6%，手術(shù)組92.2%，92.2%。術(shù)后聲嘶兩組無差異，但手術(shù)組低鈣血癥發(fā)生率高（P=0.08）根據(jù)我們的本組病例，國內(nèi)部分醫(yī)生尤其是超聲介入醫(yī)生，已經(jīng)把消融治療擴(kuò)大到可手術(shù)的甲狀腺癌患者，他們在消融的同時，而不是消融前給患者穿刺病理，導(dǎo)致了患者消融后病理是甲狀腺癌，再次要求患者行甲狀腺癌手術(shù)。韓國規(guī)定RFA在治療良性結(jié)節(jié)前應(yīng)該進(jìn)行2次獨(dú)立的超聲引導(dǎo)下FNAB,或者CNB檢查，及時前述的結(jié)果良性，對存在超聲惡性征象的結(jié)節(jié)進(jìn)行RFA也應(yīng)慎重。與國內(nèi)董文武報道的一致[12],，我們同意甲狀腺熱消融操作急需規(guī)范，避免誤導(dǎo)廣大的甲狀腺結(jié)節(jié)患者。2.甲狀腺癌原發(fā)灶的處理吳毅等[13]報道，分化型甲狀腺癌，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率可達(dá)到50%以上，所以可手術(shù)甲狀腺癌的熱消融，僅僅處理了原發(fā)病灶，沒有處理的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)在后期可造成復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本組患者均行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，檢出數(shù)量2-11枚，平均5.6枚。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者8例，占72.73%（8/11）。另外，Jovanovic等[14]報道在甲狀腺乳頭狀癌患者中比例可接近80％，甲狀腺雙側(cè)葉均有病灶者可達(dá)60％。其惡性程度更高，與疾病的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后等密切相關(guān)。通過本組病例分析，雖然甲狀腺癌預(yù)后較好，多數(shù)是惰性的臨床演變，但是，單純消融不能代替規(guī)范的甲狀腺癌手術(shù)。甲狀腺癌消融不徹底，以及遺漏小的原發(fā)病灶（包括側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）需要引起臨床醫(yī)生的高度重視。3.再次手術(shù)的時間甲狀腺結(jié)節(jié)消融后到穿刺病理結(jié)果出來，患者再到我院就診，多數(shù)已經(jīng)超過一周，粘連水腫明顯，增加手術(shù)風(fēng)險。我們接診的前幾例患者，多數(shù)在1月內(nèi)手術(shù)，粘連重，手術(shù)風(fēng)險大。我們建議該類患者由甲狀腺?？漆t(yī)師來手術(shù)。甲狀腺專業(yè)組一側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量5-11枚，非專業(yè)組是2-3枚，差異較顯著。目前由于考慮到該類患者手術(shù)風(fēng)險較大，多建議消融3月后再次手術(shù)?？傊?，我們認(rèn)為，甲狀腺癌的熱消融達(dá)不到甲狀腺癌根治的目的，不符合目前國內(nèi)外的指南原則，熱消融是點(diǎn)的治療，而甲狀腺癌的規(guī)范手術(shù)是區(qū)域的治療。

近日，年輕的李女士在查體時做B超檢查發(fā)現(xiàn)了甲狀腺結(jié)節(jié)，高度懷疑是甲狀腺癌。入住毓璜頂醫(yī)院后，尚未結(jié)婚生育的李女士強(qiáng)烈要求做無瘢痕手術(shù)，甲狀腺外科鄭海濤主任帶領(lǐng)團(tuán)隊，成功為她成功實施了經(jīng)口完全腔鏡甲狀腺癌根治術(shù)，這是膠東地區(qū)首次開展經(jīng)口完全腔鏡甲狀腺手術(shù)。為保證手術(shù)的成功率和患者的安全，手術(shù)在浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院的王勇教授現(xiàn)場指導(dǎo)下進(jìn)行。鄭海濤主任團(tuán)隊為李女士進(jìn)行了經(jīng)口腔前庭途徑完全腔鏡甲狀腺手術(shù)，切除了左側(cè)腺葉及峽部，并行左側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)過程很順利，術(shù)后6小時就可以吃飯了，然后用漱口水消毒。經(jīng)過3天的恢復(fù)及對癥治療，李女士狀況良好，已經(jīng)出院。甲狀腺癌預(yù)后良好，10年生存率為90%以上，許多患者手術(shù)后可以達(dá)到長期無病生存。但甲狀腺位于頸部，傳統(tǒng)手術(shù)方式不可避免的在頸部留下瘢痕，這對于許多人，尤其是年輕女性是非常難以接受的。傳統(tǒng)的手術(shù)傷口有5-8公分長，而腔鏡輔助甲狀腺手術(shù)傷口大約兩公分半左右，比較先進(jìn)的經(jīng)胸壁和/或腋窩途徑完全腔鏡甲狀腺手術(shù)也會留下三個切口瘢痕，有些患者難以接受。鄭海濤主任介紹，經(jīng)口完全腔鏡甲狀腺手術(shù)可以保證根治的前提下，做到全身無瘢痕（口腔黏膜不會留下瘢痕）。醫(yī)生在口腔前庭部位（下門牙與下嘴唇之間）切3個小口，沿皮下的疏松間隙建立腔道直達(dá)頸前部，中間切口放入腔鏡獲取視野，兩側(cè)小口放入操作器械進(jìn)行手術(shù)。切除甲狀腺以及清掃淋巴結(jié)的過程與傳統(tǒng)手術(shù)類似，不過將手術(shù)切口移到了不會留疤的口腔內(nèi)，手術(shù)的根治性毋庸置疑，同時將美容效果做到了極致，該術(shù)式于國內(nèi)多家一線甲狀腺?？埔验_展。該術(shù)式尤其適用于年輕的女性和演員、媒體從業(yè)人員等特殊職業(yè)者，大大提高了患者的心理滿意度。這是膠東地區(qū)首次經(jīng)口完全腔鏡治療甲狀腺癌，滿足了患者個體化、多樣化的需求，甲狀腺外科同仁將繼續(xù)努力，讓廣大甲狀腺患者取得滿意的根治和心理美容效果。

超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺活檢分子生物學(xué)診斷進(jìn)展1、背景介紹：甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床上最常見的甲狀腺病變。超聲在甲狀腺結(jié)節(jié)評估中具有很高的敏感性及特異性，然其僅能對甲狀腺結(jié)節(jié)的實現(xiàn)初步評估，無法給予明確的定性診斷。細(xì)針穿刺活檢開始于上世紀(jì)80年代，目前超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢已成為甲狀腺結(jié)節(jié)評估的金標(biāo)準(zhǔn)：一方面超聲可疑提供甲狀腺結(jié)節(jié)的重要信息如回聲情況、邊界、形狀，有無鈣化、血流情況等。另外超聲賦予細(xì)針穿刺活檢精確定位的優(yōu)勢，極大降低了假陰性穿刺及取樣的不滿意情況。US-FNAB應(yīng)用于臨床以來，由于其對可疑甲狀腺結(jié)節(jié)特異篩選及對穿刺靶向定位作用，對絕大多數(shù)結(jié)節(jié)均能實現(xiàn)術(shù)前評估，從而減少良性結(jié)節(jié)患者的不必要手術(shù)并能檢出惡性結(jié)節(jié)患者，使其得以及時治療。2、適應(yīng)癥：US-FNAB適應(yīng)癥以美國甲狀腺協(xié)會提出的適應(yīng)癥應(yīng)用最為廣泛[1]：1）：結(jié)節(jié)直徑大于5mm且伴有甲狀腺癌高風(fēng)險病史（甲狀腺癌家族史，頭頸部放射史，甲狀腺癌手術(shù)切除史，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，降鈣素大于100pg/ml）。2）結(jié)節(jié)任意大小伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象（淋巴結(jié)腫大，正常形態(tài)消失，皮髓質(zhì)分界不清，內(nèi)部伴有微小鈣化或液化）。3）直徑大于1cm的實性結(jié)節(jié)。4）結(jié)節(jié)直徑大于5mm，但本身具有惡性超聲征象。近年來微小甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生率已經(jīng)上升，目前尚無循證的指南指導(dǎo)如何處理超聲下直徑小于5mm的結(jié)節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為≤5mm結(jié)節(jié)，由于超聲檢查的假陽性率和穿刺標(biāo)本的不滿意率較高[2]，即使具有惡性超聲特征，不建議行US-FNAB[3]。Moon等[4]通過對3117個≤5mm結(jié)節(jié)的連續(xù)超聲檢測及臨床病理結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)占47.4%，其中僅有5.8%的惡性結(jié)節(jié)及6.8 %良性結(jié)節(jié)在術(shù)前12月超聲隨訪中直徑增加2-3mm。而其他研究發(fā)現(xiàn)微小甲狀腺癌在5年隨訪6.4-7%的結(jié)節(jié)發(fā)生增長[5、6]，因此其建議≤5mm的結(jié)節(jié)需行超聲隨訪，如果發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大至少50%，且待其直徑大于5mm時考慮行FNAB。另若≤5mm的甲狀腺結(jié)節(jié)存在超聲可疑惡性征象且患者意愿強(qiáng)烈，可由豐富經(jīng)驗的醫(yī)師嘗試US-FNAB。另外對于直徑大于4cm結(jié)節(jié)，由于結(jié)節(jié)的不均質(zhì)性，施行FNAB亦需慎重，McCoy等[7]研究發(fā)現(xiàn)大于4cm結(jié)節(jié)行FNAB良性的結(jié)節(jié)其惡性風(fēng)險高達(dá)13%。Pinchot等[8]研究中FNAB良性結(jié)果的惡性風(fēng)險為8%，其中取材不滿意結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險為27.3%。因此，對于直徑≥4cm的甲狀腺結(jié)節(jié)可繞開FNAB直接行手術(shù)治療。3、細(xì)胞病理學(xué)診斷：細(xì)針穿刺病理結(jié)果在不同文獻(xiàn)中具有很大統(tǒng)計差異性[15]，這削弱了對FNAB在甲狀腺中的臨床實用性準(zhǔn)確認(rèn)識，目前Bethesda報告系統(tǒng)是甲狀腺FNAB的細(xì)胞病理報告的金標(biāo)準(zhǔn)已達(dá)成共識。Bethesda報告系統(tǒng)具有標(biāo)準(zhǔn)化，可再現(xiàn)性，其能最終提高甲狀腺FNAB臨床重要性、有用性及預(yù)測價值[9]?？梢詼?zhǔn)確反應(yīng)FNAB在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)評價中的臨床應(yīng)用價值。Bethesda報告系統(tǒng)對甲狀腺FNAB病理結(jié)果分類如下[9、10]。參見表1.表1 甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)診斷分類、隱含的惡性風(fēng)險及臨床處理診斷分類惡性風(fēng)險(%)臨床處理取材不足或不滿意1月4日重復(fù)US-FNAB良性0-3臨床隨訪不能明確意義的不典型增生或濾泡性病變5月15日重復(fù)US-FNAB濾泡性腫瘤或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤15-30甲狀腺部次全切除術(shù)可疑惡性60-75甲狀腺近全或次全切除術(shù)惡性97-99甲狀腺近全切除術(shù)3.1、穿刺取材不足或者不滿意：US-FNAB中標(biāo)本取材不滿意率約為2%-20%[9、11]，是US-FNAB臨床應(yīng)用的主要局限性之一。影響US-FNAB取材滿意率的因素主要包括結(jié)節(jié)本身特點(diǎn)（大小、囊性變、鈣化、高血供等）、穿刺醫(yī)師的操作經(jīng)驗、涂片技術(shù)及細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師的經(jīng)驗等[11、12]。Korean指南指出每個操作醫(yī)師需熟練掌握操作細(xì)節(jié)、穿刺標(biāo)本細(xì)胞學(xué)準(zhǔn)備及建立自己標(biāo)準(zhǔn)化的US-FNAB操作流程是保證標(biāo)本取材的高滿意率的關(guān)鍵[13]。研究表明取材不滿意的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險高達(dá)2-14%[9、12、14、15]，因此，取材不滿意的結(jié)節(jié)不能當(dāng)做良性結(jié)節(jié)處理，ATA指南中建議非診斷性結(jié)果需重復(fù)行US-FNAB，Choi等[14]研究發(fā)現(xiàn)二次US-FNAB仍取材不足的情況仍高達(dá)20.5%，其主要影響因素在于結(jié)節(jié)本身性質(zhì)如結(jié)節(jié)囊性大于50%、直徑≤5mm，低回聲等，且二次US-FNAB對結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險的評估為0.6%-3.2%[14、16]，Chung等[15]研究發(fā)現(xiàn)首次FNAB取材不滿意，采用超聲隨訪對結(jié)節(jié)良惡性判斷的敏感性90%，特異性為65%，陽性預(yù)測值為29.5%，陰性預(yù)測值為97.6%，故超聲在初次FNA為非診斷性結(jié)節(jié)的惡性評估是可行、有效的。特別是對于那些結(jié)節(jié)囊性大于50%、直徑≤5mm及低回聲的結(jié)節(jié)更推薦超聲隨訪而非US-FNAB[14].3.2、穿刺結(jié)果良性ATA指南中指出細(xì)胞學(xué)為良性的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為0-3%[1]，而Kihara等[17]通過對1877例病例比較其細(xì)胞病理與術(shù)后病理回顧研究性發(fā)現(xiàn)， FNAB良性的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為6%。Wang等[21]報道FNAB良性的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險高達(dá)11%。這可能與治療選擇性偏倚有關(guān)，即在無其他臨床危險因子情況下，多數(shù)FNAB良性的病人沒有行手術(shù)治療。許多研究表明FNAB良性的結(jié)節(jié)的超聲惡性征象與病理診斷為惡性直接相關(guān)[17、19]。因此，對FNAB良性的結(jié)節(jié)的處理需結(jié)合其臨床背景仔細(xì)權(quán)衡，行超聲的連續(xù)隨訪：對有體積增大超過50%或者超聲惡性征象的FNAB良性的結(jié)節(jié)需高度重視，可行重復(fù)性US-FNAB[19]。其中對于無惡性征象的結(jié)節(jié)行射頻消融亦是一種較為安全有效的治療方式[20]。3.3、穿刺結(jié)果不確定意義ATA指南中FNAB不確定意義的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為5-15%，而Wang等[21]通過對多中心甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞病理及組織病理學(xué)對比研究發(fā)現(xiàn)：FNAB為不能明確意義的不典型增生或濾泡性病變結(jié)節(jié)中術(shù)后組織病理為惡性的比率為34%。與其meta分析結(jié)果（34%）相一致[21]。而uhaci等[24]等研究發(fā)現(xiàn)不確定意義的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為22.8 %。Lewis等[18]發(fā)現(xiàn)不確定意義的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險為24%，均高于ATA指南中的比率，其原因可能是由于研究對象僅納入行手術(shù)治療的FNAB不能明確意義的患者，存在納入偏倚所致。由于FNAB不能明確意義的結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險性較高，多數(shù)患者被建議行診斷性手術(shù)治療，然術(shù)后病理證實超過2/3的結(jié)節(jié)為良性病變，一方面手術(shù)治療有2-10%可能會給患者留下嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，另一方面多數(shù)患者需要服用優(yōu)甲樂替代治療，嚴(yán)重影響了患者的生活治療。因此對于這些患者甲狀腺切除是不必要的。ATA指南指出US-FNAB不能明確意義的結(jié)節(jié)的處理可通過重復(fù)性FNAB進(jìn)行評估[1、23、24]，而有研究表明二次FNAB評估結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險比率僅為19%[22]。因此對于FNAB不能明確意義的結(jié)節(jié)術(shù)前評估仍是FNAB的一項重要挑戰(zhàn)，而分子基因檢測技術(shù)研究將有助于重新矯正FNAB不能明確意義的診斷[25]，避免過度的手術(shù)治療。3.4 、US-FNAB其他結(jié)果US-FNAB結(jié)果為可疑惡性、惡性均需行手術(shù)治療，而濾泡性及嗜酸性粒細(xì)胞腫瘤的診斷主要看相關(guān)的組織學(xué)證據(jù)，如有無包膜、血管侵犯及其他浸潤轉(zhuǎn)移等，F(xiàn)NAB的細(xì)胞病理學(xué)無法獲得結(jié)節(jié)的組織學(xué)特點(diǎn)，只能對此類病變進(jìn)行初步篩查。Crippa等[26]認(rèn)為不能明確意義的不典型增生或濾泡性病變、濾泡性腫瘤或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤，并無明確的分類界限，亦無法為臨床醫(yī)師提供足夠的信息以決定患有甲狀腺結(jié)節(jié)患者的治療方案，因此可將兩者合并為濾泡性增生至濾泡性腫瘤。通過聯(lián)合術(shù)前超聲及分子基因檢測技術(shù)等[25、28、29、32]評估結(jié)節(jié)性質(zhì)，從而為患者確定最佳的治療方案。4、分子診斷學(xué)研究：FNAB為良性或者無明確意義的結(jié)節(jié)，其假陰性結(jié)果仍是臨床應(yīng)用的一項重要挑戰(zhàn)。目前通過細(xì)針穿刺標(biāo)本對甲狀腺病變常見突變基因如BRAF、K/R/H-RAS、RET/PTC, PAX8/PPAR等的分子檢測已成為一項有效的輔助診斷工具，這能夠幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行評估、制定最佳治療方案，避免過度手術(shù)并指導(dǎo)手術(shù)術(shù)式選擇。4.1、FNAB聯(lián)合甲狀腺相關(guān)癌基因檢測甲狀腺癌的基因組學(xué)研究為甲狀腺癌的診斷、治療與預(yù)后提供了重要的依據(jù)[27]。目前較為明確的是RET/RAS/BRAF/MAPK信號通路上的突變基因如BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR等以及腫瘤抑制基因如TP53、PTEN等。最為常見的BRAF突變和甲狀腺癌浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，F(xiàn)NAB聯(lián)合BRAFV600E基因檢測技術(shù)上可行，性價比較高[30]。US-FNAB聯(lián)合BRAFV600E突變對可疑結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪，能夠?qū)?US-FNAB敏感性從83.3%提高到91.7%[31]。2015ATA指南已將BRAF基因突變列為甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險中危組的分層因子。Nikiforov等[32]研究發(fā)現(xiàn)BRAF, RET/PTC, PAX8/PPAR突變與癌癥相關(guān)性接近100%。與Moses等[29]研究結(jié)果相一致。RAS突變與癌癥的惡性風(fēng)險稍低約85%，余 RAS突變見于濾泡性腺瘤中。因甲狀腺中各個突變BRAF, RAS, RET/PTC,PAX8/PPAR具有相互排它性，故單個基因的檢測敏感性較低，Giordano等[28]報道各基因的比率：BRAF(61%)、RET/PTC (2.4%)、RAS(12.5%)、PAX8/PPAR(0.8%)。因此多基因的聯(lián)合篩檢是提高敏感性的保證，以上任何突變的存在均預(yù)示著高惡性風(fēng)險，一旦檢測出任一基因均需診斷性手術(shù)治療。4.2、FNAB聯(lián)合Tg洗脫液檢測FNAB洗脫液的Tg檢測（FNAB-Tg）主要用于甲狀腺癌患者伴有超聲下頸部可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的鑒別。Kim等[34]研究發(fā)現(xiàn)FNAB-Tg在術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為95%、90.9%，在術(shù)后則分別為80%和100%。不受甲狀腺腺體存在與否的影響，具有較高的診斷正確率(88.9% vs 93.2%)。FNA洗脫液Tg水平受多種因素影響比如：血清Tg-Ab水平、現(xiàn)存甲狀腺的多少、洗脫液中Tg-Ab水平，TSH抑制治療，是否行碘131治療等，另外洗脫液中Tg診斷的參考水平目前尚無統(tǒng)一意見，Torres等[36]通過回顧分析發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報道的FNAB-Tg診斷切值點(diǎn)在0.9-39 ng/ml之間，其主要參考以下方式確定：①、患者血清Tg水平 ②、反應(yīng)FNAB-Tg最佳敏感性和特異性分析的ROC曲線面積，③、FNAB-LN-C陰性的平均值±2 SD ④淋巴結(jié)病理為良性的最高FNAB-Tg值等，目前對FNAB-Tg結(jié)果的處理如下：①FNAB-Tg>100ng/ml，F(xiàn)NAB-Tg>10ng/ml且FNAB-Tg>sTg或者Tg> FNAB-LN-C陰性病人的平均值±2 SD，建議行頸淋巴結(jié)清掃，②FNAB-Tg<1ng/ml,FNAB-LN-C陰性建議隨訪，③Tg處于1-10 ng/ml需要根據(jù)臨床及超聲的證據(jù)決定是否行淋巴結(jié)清掃。FNAB-Tg是一種簡單可靠技術(shù)，然適宜病人的選擇標(biāo)準(zhǔn)，影響因素，分析方法及Tg的診斷參考水平等尚需進(jìn)一步研究。4.3、FNAB聯(lián)合降鈣素洗脫液檢測目前FNAB應(yīng)用于診斷甲狀腺髓樣癌（MTC）的報道較少且正確率很低(63%)，de Crea 等[39]報道以FNAB聯(lián)合降鈣素洗脫液檢測(FNAB-Ct)> 10.4 pg/ml 且FNAB-CT/ sCT > 1.39作為診斷切點(diǎn)值，F(xiàn)NAB-C聯(lián)合FNAB-Ct診斷的準(zhǔn)確率為98%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為98%。Trimboli等[37]以39.6 pg/ml 為診斷切點(diǎn)值，其中MTC中位FNAB-Ct值為2000 pg/ml (58-10000 pg/ml)，而對照組為2.7 pg/ml (<2-13 pg/ml) (P < 0.001)，診斷敏感性及特異性均為100%[37]。Diazzi等[38]研究發(fā)現(xiàn)MTC的FNAB-Ct值多大于1000 pg/ml，F(xiàn)NAB-Ct值在36-1000 pg/ml時需注意與C細(xì)胞增生鑒別。FNAB-Ct聯(lián)合FNAB細(xì)胞學(xué)檢測對于術(shù)前可疑MTC的患者是目前最可靠及準(zhǔn)確方法，兩者能夠相互補(bǔ)充修正，極大提高診斷正確率從而為MTC患者的手術(shù)決策提供可靠的依據(jù)。4.4、FNAB聯(lián)合甲狀旁腺素洗脫液檢測甲狀旁腺病變在超聲下往往與甲狀腺病變難以區(qū)別，需與血清鈣、血甲狀旁腺素(PTH)及99mTcMIBI掃描檢測進(jìn)行定性及定位診斷。Triggiani等[40]通過對55例可疑甲狀旁腺病變行FNAB PTH檢測，PTH在6.7-16640 pg/ml之間，其中23個病變行手術(shù)治療，11例為甲狀腺腺瘤，5例甲狀腺增生，7例甲狀腺病變。作者分析認(rèn)為當(dāng)FNAB-PTH>245 pg/ml時判定區(qū)分甲狀旁腺與甲狀腺病變的準(zhǔn)確率較高。FNAB聯(lián)合甲狀旁腺素洗脫液檢測目前研究報道很少，尚需更多的研究界定FNAB PTH的診斷切點(diǎn)值，并評估局部器官如喉返神經(jīng)、血管損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險。其在區(qū)分甲狀旁腺及甲狀腺病變方面具有重要的價值，有望作為術(shù)前甲狀旁腺病變診斷的重要補(bǔ)充。4.5、FNAB聯(lián)合其他分子檢測技術(shù)應(yīng)用下一代測序技術(shù)(next-generation sequencin，NGS)能夠同時測序幾千到百萬短核酸序列，相比傳統(tǒng)測序技術(shù)其可以在同時測序不同復(fù)雜程度的基因組區(qū)域，如：全基因組測序、全外顯子測序、全轉(zhuǎn)錄子測序、多個基因陣列的靶向測序，高敏感性的檢測出多種遺傳突變。在甲狀腺疾病中，這項技術(shù)可以實現(xiàn)目前已知的所有甲狀腺癌相關(guān)基因的檢測，評估甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險。Le Mercier等[42]通過對不確定性的FNAB行 NGS檢測，甲狀腺癌相關(guān)基因突變陽性的FNAB中71%術(shù)后病理為惡性， NGS能夠明顯提高FNAB的敏感性。Nikiforov等[41]利用NGS檢測FNAB為濾泡性腫瘤中甲狀腺癌相關(guān)的13個基因突變及42個融合基因，通過對比術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)其對惡性腫瘤診斷的敏感性為90%，特異性93%，陽性預(yù)測值83%，陰性預(yù)測值96%，準(zhǔn)確性為92%。NGS可以實現(xiàn)對所有甲狀腺癌相關(guān)基因的篩檢，應(yīng)用于FNAB的關(guān)鍵在于甲狀腺癌相關(guān)基因組合的篩選，這是其高敏感性和特異性的保證，方能真正實現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的個體化的惡性風(fēng)險評估、治療方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后評價，然而其技術(shù)要求高、費(fèi)用昂貴推廣難度大是其不足之處。分子檢測技術(shù)和FNAB的聯(lián)合應(yīng)用，為術(shù)前評估決策方面帶來巨大的優(yōu)勢，極大提高了術(shù)前診斷的敏感性和特異性，有助于明確診斷，判斷甲狀腺癌病理類型和預(yù)后，指導(dǎo)選擇合適的手術(shù)方式?！窘Y(jié)語】FNAB已廣泛應(yīng)用于臨床上甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性評估并直接為臨床診療提供最重要決策參考，而作為一項檢測技術(shù)，其具有本身的局限性，特別是對于取材不滿意、良性而超聲可疑及診斷不明確的結(jié)節(jié)，仍是臨床工作的一項重要挑戰(zhàn)，此時細(xì)胞病理學(xué)診斷無法提供足夠強(qiáng)的決策依據(jù)，分子檢測技術(shù)作為FNAB的重要補(bǔ)充，能極大提高FNAB的敏感性及特異性，隨著甲狀腺癌遺傳學(xué)機(jī)制的研究深入及新技術(shù)如NGS應(yīng)用于FNAB，必將迎來甲狀腺疾病精準(zhǔn)醫(yī)療的新時代，為患者提供真正個體化的醫(yī)療服務(wù)。然而目前分子檢測尚無法給FNAB提供確診性診斷，仍需更多多中心前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗研究為甲狀腺癌的診治提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。