腫瘤科

什么是基因突變？ 在已經(jīng)開發(fā)出的新型靶向治療藥物中，受益最大的癌癥類型恐怕要算肺癌，白血病和惡性黑色素瘤了。肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了“半個(gè)體化”治療的階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統(tǒng)化療藥物成為一線藥物（病人使用的第一種藥物，現(xiàn)在一般是化療）。肺癌病人根據(jù)癌細(xì)胞形態(tài)分為“小細(xì)胞肺癌”和“非小細(xì)胞肺癌”。約85%肺癌病人都是“非小細(xì)胞肺癌”?，F(xiàn)在這些病人或多或少都會(huì)做基因檢測，來看看是否適用新型靶向藥。而非小細(xì)胞肺癌中最常見，且有針對性靶向藥物的突變就是“表皮生長因子受體”（英文縮寫EGFR）突變。 現(xiàn)在中國好一點(diǎn)的腫瘤醫(yī)院都有能力進(jìn)行EGFR突變檢測。之所以推廣這個(gè)檢測，是因?yàn)榕R床上已經(jīng)證實(shí)，如果癌癥有EGFR突變，使用EGFR靶向藥物比化療要好很多。有一點(diǎn)作者特別想強(qiáng)調(diào)的是：抗癌藥物的比較，不僅僅是指病人腫瘤縮小速度和存活時(shí)間，同樣重要的是生活質(zhì)量。靶向藥物和免疫治療藥物由于副作用較小，相對化療來說，在提高病人生活質(zhì)量上有巨大的優(yōu)勢。 正常EGFR基因?qū)刂贫喾N細(xì)胞生長不可或缺，從它的名字（表皮生長因子受體）就可以猜出，它對表皮生長非常重要，如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷后就無法正常愈合。但在通常情況下，EGFR作用都是短期，且受到嚴(yán)密控制的，它在行使完功能后（比如促進(jìn)傷口愈合），就會(huì)被關(guān)閉。類似官員級別越高越容易腐敗，基因越重要就越容易被癌細(xì)胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于種種原因產(chǎn)生突變，導(dǎo)致它不能被關(guān)閉，無休止地刺激細(xì)胞生長，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生，乃至轉(zhuǎn)移。 什么病人容易有基因突變？ 在肺癌中，EGFR突變率和人種有直接關(guān)系，美國的研究發(fā)現(xiàn)白人中大概為20%，而亞裔中則是30%。但去年的一項(xiàng)最新研究，通過對1482個(gè)亞洲肺癌病人測序后發(fā)現(xiàn)，居然有高達(dá)51.4%的亞洲非小細(xì)胞肺癌病人有EGFR突變?。?） 肺癌中有EGFR突變的主流人群是：亞裔，女性，中年，無吸煙史，非小細(xì)胞腺癌。當(dāng)然這不是絕對的，只是說亞裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸煙的比吸煙的比例高，非小細(xì)胞腺癌比其它肺癌比例高。 中國不吸煙的中年婦女肺癌患者中為什么會(huì)有這么高的EGFR突變率仍然是科學(xué)上的一個(gè)謎，目前也沒有特別讓人信服的解釋。有人猜測和中國婦女長期在廚房做飯吸入油煙有關(guān)；也有人覺得是人種遺傳因素。不管如何，據(jù)估計(jì)，在中國人的肺癌患者中，高達(dá)40%左右都有EGFR突變！這算是不幸中的萬幸，因?yàn)楦嗟闹袊四軓腅GFR新藥中獲利，常開玩笑說外國藥廠意外地為中國人研究了一個(gè)新藥。 第一代靶向藥物能治療哪些EGFR突變？ EGFR的突變并不完全一樣，而是有幾十種亞型，但最主要是兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個(gè)氨基酸從L突變成了R，第二種是“19號外顯子缺失”，也就是EGFR蛋白中負(fù)責(zé)抑制它活性的一部分被切掉了。這兩種突變占到所有肺癌EGFR突變的90%，因此如果病人被診斷為EGFR突變肺癌，那多半就是這兩種突變之一（2）。大家拿到檢測結(jié)果的時(shí)候，如果看到是EGFR突變，請留意一下是哪一類突變，因?yàn)槿绻皇沁@兩大類突變，下面講的靶向藥物可能無效。但是萬一是那10%中少見的突變（比如18號外顯子或20號外顯子突變），也不要絕望，有別的藥物可以用。 如果病人確實(shí)被診斷為這兩種主流EGFR突變，那就是使用第一代EGFR靶向藥物的最佳人選。最有名的第一代針對EGFR的靶向藥是易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）。這兩個(gè)藥功能非常像，都對兩種主要的EGFR突變有效，沒有哪個(gè)更好的問題。易瑞沙在中國用得多，很大原因是因?yàn)樗谥袊紫壬鲜?。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，造成這些副作用的根本原因都是因?yàn)樗幬锊粌H抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR對表皮生長非常重要，因此EGFR藥物使用后產(chǎn)生皮疹是可以預(yù)想到的。這也不一定全是壞事，因?yàn)槠ふ畹某霈F(xiàn)是臨床醫(yī)生用來確認(rèn)藥物已經(jīng)起效的最簡單直接的標(biāo)志。 出現(xiàn)抗藥性了怎么辦？ 第一代的靶向藥物，雖然療效顯著，但無論是易瑞沙，特羅凱還是凱美納，多數(shù)病人都會(huì)在使用藥物1到2年左右，出現(xiàn)抗藥性，腫瘤可能開始反彈，這個(gè)時(shí)候怎么辦呢？ 每個(gè)病人對第一代藥物產(chǎn)生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的病人是因?yàn)镋GFR基因又產(chǎn)生了一個(gè)新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個(gè)突變直接導(dǎo)致第一代藥物失效（4）。 于是科學(xué)家開發(fā)了第二代EGFR抑制劑，代表產(chǎn)品是阿伐替尼（afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流EGFR突變，同時(shí)還能抑制新的T790M突變?？上У诙幬镌谂R床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強(qiáng)，它抑制正常EGFR的能力也第一代藥物更強(qiáng)，因此出現(xiàn)的副作用也更嚴(yán)重，這直接影響了對病人的給藥劑量和頻率。由于劑量比理想狀態(tài)低，因此對腫瘤的抑制作用很有限。這就是我以前文章提到的藥物“治療指數(shù)（Therapeutic Index）”偏低：一個(gè)抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細(xì)胞的能力如何，也要看它影響正常細(xì)胞的能力，這倆特性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高，各種垃圾保健品兩者都低，因此都不理想 。 失敗是成功之母，藥廠并沒有放棄，因?yàn)槲覀冊谶@個(gè)過程中意識到，要開發(fā)更好的EGFR靶向藥物，必須要找到能抑制新的T790M突變，且不影響正常EGFR的抑制劑。明確目標(biāo)后，大藥廠的第三代EGFR的研發(fā)競賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批準(zhǔn)上市，但有幾個(gè)已經(jīng)在3期臨床實(shí)驗(yàn)，代表藥物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都只有代號，沒有名字）。這幾個(gè)三代藥物在臨床上都對由于T790M突變而對一代藥物產(chǎn)生抗性的的肺癌病人有不錯(cuò)的療效，同時(shí)因?yàn)榈谌幬锊辉儆绊懻５腅GFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，病人生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。由于這些原因，第三代EGFR抑制劑應(yīng)該今年會(huì)被FDA批準(zhǔn)，用于對易瑞沙等藥物產(chǎn)生抗性的病人。另外，由于第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠(yuǎn)來看，第三代藥物有可能會(huì)取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實(shí)驗(yàn)正在比較直接使用三代藥物，和先使用一代藥物再使用三代藥物，哪種效果更好. 和20年前相比，格列衛(wèi)，易瑞沙等抗癌靶向藥物不僅明顯延長了很多癌癥病人的生命，同時(shí)由于副作用小，可以口服，極大改變了病人的生活質(zhì)量。 癌癥很難治愈，因?yàn)樗粩噙M(jìn)化，不斷對靶向藥物產(chǎn)生抗藥性，科學(xué)家都在很努力地理解這種進(jìn)化，并試圖找到它的弱點(diǎn)來開發(fā)新藥物。雖然開發(fā)抗癌新藥過程中有很多挫折，但整個(gè)領(lǐng)域明顯是在進(jìn)步的，新的靶向藥物和免疫藥物都給我們帶來了很大的希望。如果你不幸得了癌癥，請不要灰心，如果你對藥物產(chǎn)生了抗性，也不要放棄，不僅因?yàn)闃酚^的心態(tài)是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗癌癥的利器，同時(shí)，我們正在為之奮斗的下一個(gè)藥物也許就能治好你！

肺癌包括原發(fā)性支氣管肺癌和轉(zhuǎn)移性肺癌兩種。早期肺癌和部分中期肺癌應(yīng)盡量施行根治性肺葉切除手術(shù)，這類病人占總數(shù)的30%多。放射治療可用作手術(shù)前后的輔助治療以提高生存率?；熓菍Σ糠植±矸中偷姆伟┯修D(zhuǎn)好療效。由于70%的肺癌患者在確疹時(shí)已超越了根治性切除的范圍，因此總治愈率今為10%。對于中晚期已有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的肺癌，中醫(yī)藥治療起到了關(guān)鍵性的作用，據(jù)近10年來的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，對中晚期肺癌，采用以中藥為主的綜合治療，80％的患者臨床癥狀得到明顯緩解，卡氏評分、體重明顯增加，生存期明顯延長。部分患者CT片服藥前后對比，有的肺部腫瘤完全消失，病人已能夠堅(jiān)持正常上班。自行研制開發(fā)的純中藥制劑清消養(yǎng)正顆粒、升血靈等，經(jīng)多年臨床應(yīng)用，取得顯著療效。來自濟(jì)南市歷城區(qū)的李先生，左肺3×3cm大小的腫瘤，僅服用中藥3個(gè)月即完全消失。這得益于中藥治癌所講究的辯證法，因勢利導(dǎo)，治愈肺癌。

白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。表現(xiàn)為正常血細(xì)胞生成減少，周圍血白細(xì)胞發(fā)生質(zhì)和量的異常，白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞(即白血病細(xì)胞)在骨髓或其它造血組織中進(jìn)行性、失控制的異常增生，浸潤并損害各種組織，產(chǎn)生不同癥狀。根據(jù)白血病的病程及細(xì)胞形態(tài)學(xué)可將白血病分為： (1)急性白血病病情發(fā)展迅速，骨髓及周圍血中主要是異常原始和幼稚細(xì)胞。其自然病程多在6個(gè)月以內(nèi)。急性白血病又分：A、急性淋巴細(xì)胞白血病(急淋)；B、急性非淋巴細(xì)胞白血病(急非淋)。包括急性粒細(xì)胞白血病(急粒)、急性單核細(xì)胞白血病(急單)。。。-． ． (2)慢性白血病病程較長，骨髓及血中主要是較成熟的異常細(xì)胞，其次為幼稚細(xì)胞。自然病程多在一年以上；慢性白血病主要包括：慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)；慢性淋巴細(xì)胞白血病(慢淋)；多毛細(xì)胞白血??；幼淋巴細(xì)胞白血病。 (3)特殊類型白血病如低增生性白血病、綠色瘤或粒細(xì)胞肉瘤、嗜酸粒細(xì)胞白血病、嗜堿粒細(xì)胞白血病等。 白血病是一種常見的惡性腫瘤，我國已將其列人重點(diǎn)防治的十大惡性腫瘤之——。白血病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的5％左右，發(fā)病以兒童和青年居多，在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率中占第六位(男性)和第八位(女性)，在兒童及35歲以下的人群中則占第——位。觀察白血病年齡別發(fā)病率曲線，發(fā)現(xiàn)在5歲以下及15—20歲間有兩個(gè)小高峰，在40歲以后隨年齡增長發(fā)病率逐漸升高，高峰年齡在60歲以后。但各型白血病發(fā)病年齡不盡相同。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)白血病的發(fā)病率大城市高于農(nóng)村，油田和污染地區(qū)的發(fā)病率明顯增高，男性略高于女性。就各型白血病來看急睦多于慢性。根據(jù)我國1986—1988年調(diào)查資料，各型白血病的發(fā)病率以急非淋最高，其次為急淋、慢粒，慢淋和特殊類型最低。 人類白血病的確切病因至今未明。有關(guān)研究表明，病毒可能是主要的因素，此外尚有遺傳因素、放射、化學(xué)毒物和藥物等因素。某些染色體的異常與白血病的發(fā)生也有直接關(guān)系，染色體的斷裂和易位可使癌基因激活或位置發(fā)生移動(dòng)，染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。免疫功能的降低，也有助于白血病的發(fā)生。 40年代以前，白血病被認(rèn)為是“不治之癥”。診斷后除了輸血等支持療法外，一般無其它特殊治療。進(jìn)入70年代，在綜合支持療法的基礎(chǔ)上，采取聯(lián)合化療、免疫治療、細(xì)胞生長因子與造血干細(xì)胞移植、中醫(yī)治療等有計(jì)劃地科學(xué)綜合療法，使患者緩解率明顯提高，緩解期、生存期，特別是無癥狀存活期延長，相當(dāng)一部分病人長期存活，甚至治愈。如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病緩解率可達(dá)90％以上，5年生存率超過50％，其中約40％以上已得到治愈。其它類型白血病緩解率已達(dá)60％以上，3年以上生存率已達(dá)20％以上。加上部分病例緩解期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療，更為白血病的根治提供了希望，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展與中西醫(yī)結(jié)合綜合治療的應(yīng)用一定會(huì)給白血病患者帶來更大的福音。