福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展之前文章：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事？請(qǐng)點(diǎn)擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且預(yù)后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進(jìn)展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個(gè)月，且復(fù)發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細(xì)介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤組織，同時(shí)盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長(zhǎng)了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導(dǎo)的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長(zhǎng)總生存期（OS）3個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PFS）1個(gè)月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過DNA烷基化作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶（如MGMT）的影響，許多患者對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的治療，但其對(duì)總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長(zhǎng)患者的生存期，但其對(duì)血腦屏障（BBB）的破壞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細(xì)胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導(dǎo)致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對(duì)同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而增加了治療的復(fù)雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進(jìn)入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無法達(dá)到有效濃度?？朔﨎BB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機(jī)制GBM的耐藥機(jī)制包括DNA修復(fù)酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）以及腫瘤干細(xì)胞（GSCs）的存在。這些機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細(xì)胞治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞基因治療是一種新興的治療策略，通過將特定的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長(zhǎng)。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。這些基因能使腫瘤細(xì)胞對(duì)無毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復(fù)發(fā)性III級(jí)和IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無進(jìn)展生存期和總生存期。細(xì)胞治療則利用干細(xì)胞的特性，將它們作為治療載體。干細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，干細(xì)胞還可以被設(shè)計(jì)為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強(qiáng)治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場(chǎng)。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于新診斷和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。TTFields通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括干擾癌細(xì)胞有絲分裂、抑制DNA復(fù)制和損傷反應(yīng)、干擾細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性以及增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項(xiàng)關(guān)鍵的全球隨機(jī)三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨(dú)使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別延長(zhǎng)了2.7個(gè)月和4.9個(gè)月。此外，TTFields療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也顯示出與化療相當(dāng)?shù)纳嫫?，但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對(duì)在惡性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的存活素抗原，能夠增強(qiáng)或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者顯示出更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期和總生存期。CAR-T細(xì)胞療法則通過改造患者自身的T細(xì)胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中顯示出潛力。例如，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評(píng)估了EGFRvIIICAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗拗屏嗽S多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時(shí)打開血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的顱骨中，以增強(qiáng)卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進(jìn)行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長(zhǎng)速率。5.臨床試驗(yàn)：不斷探索新療法目前，有多個(gè)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項(xiàng)名為TRIDENT的三期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來方向1.個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個(gè)性化治療方案，是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，可以識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機(jī)制，開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來研究的重點(diǎn)。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞）以增強(qiáng)療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色，通過與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，可以為患者提供更全面和個(gè)性化的治療方案。