上海市奉賢區(qū)皮膚病防治所

MaldeMeleda?。篏86R突變一例祝英1，張丹露1，郭韞懿1，郭碧蓉2，孫忠輝1（1.上海奉賢區(qū)皮膚病防治所皮膚科，上海201408;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科,安徽合肥230000）[摘要]MaldeMeleda（MDM）屬于一種罕見(jiàn)的掌跖角化病，是一種常染色體隱性遺傳疾病，由SLURP1基因突變引起。G86R是熱點(diǎn)突變。到目前為止，已經(jīng)鑒定出至少20個(gè)患者含此突變?cè)谠S多國(guó)家報(bào)道，包括臺(tái)灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞和韓國(guó)，中國(guó)大陸也有二家系報(bào)道。我們報(bào)告一MaldeMeleda病例:中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。[關(guān)鍵詞]基因突變；MaldeMeleda病；甲真菌病AG86RmutationmaldeMeledapatientwithonychomycosisZHUYing,ZHANGDan-lu,GUOYun-yi,GUOBi-rong，SUNZhong-hui（DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China）[Abstract]MaldeMeleda(MDM)belongstoarareformofPPK,whichisautosomalrecessiveandcausedbymutationsintheSLURP1gene,withpossiblefoundereffects.Sofar,thereareatleast20mutationsthathavebeenidentified.G86Risahotspotmutationandiscurrentlyreportedinmanycountries,includingTaiwan,Palestine,Turkey,Java,Pakistan,Libya,Korea,andChina.Although,twoChinesemainlandreportsofithavebeenpublishedinrecentliteratures.Wereportamiddle-agedmalecasewithonychomycosis,withtheaimofenrichingtheMDMsampledatabasetodeepentheunderstandingofthedisease.[Keywords]genemutation;MaldeMeledadisease;onychomycosis基金項(xiàng)目：皮膚病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（安徽醫(yī)科大學(xué)）開(kāi)放課題基金資助項(xiàng)目(AY2017-1-017)；上海市奉賢區(qū)科委基金資助項(xiàng)目（20161119和20171003）通訊作者：孫忠輝，E-mail:szhgyy3344@163.com或郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.comMaldeMeleda病（MDM）屬于一種罕見(jiàn)的掌跖角化?。≒PK），該病是常染色體隱性遺傳，由基因SLURP-1突變引起。到目前為止，已經(jīng)鑒定出SLURP-1基因有至少20個(gè)致病突變。G86R是熱點(diǎn)突變，目前在許多國(guó)家報(bào)道，包括臺(tái)灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞、韓國(guó)和中國(guó)，中國(guó)大陸目前已有兩個(gè)家系被報(bào)道。我們報(bào)告一例中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病的患者，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，以增加對(duì)該病的了解。1病歷摘要先證者，男性，47歲，主訴：掌跖角化增厚、伴有脫屑和多汗45年。出生后，先證者的手和足逐漸出現(xiàn)皮膚增厚和彌漫性紅斑。經(jīng)常有脫屑、出汗和異味。在過(guò)去的10年里，皮膚增厚和紅斑逐漸增多，常伴有瘙癢。此外，指、趾甲增厚變形、發(fā)黃。皮膚科檢查：手部皮膚紅斑持續(xù)到腕關(guān)節(jié)上約5cm，呈手套狀；足部紅斑持續(xù)到踝關(guān)節(jié)以上約5cm，呈襪套狀。手足背、掌基底都為彌漫性紅斑。手足掌部為彌漫性的蠟黃色角化斑塊。手背和足背脫屑，部分區(qū)域有滲出，呈濕疹樣改變。指趾甲變形、增厚，尤其是腳趾趾甲。尾骨區(qū)域沿臀溝有浸潤(rùn)性紅斑（圖1a、b、c、d、e）。牙齒、頭發(fā)和智力均正常，各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。先證者否認(rèn)家族遺傳史。父母非近親結(jié)婚，但是來(lái)自河南省的同一個(gè)村莊，而且一個(gè)死去的叔叔患有類(lèi)似疾病。（圖1f）先證者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SLURP-1中有一個(gè)純合錯(cuò)義突變c.256G＞A（p.G86R）（圖1f）。手足的角化斑塊，氫氧化鉀（KOH）直接顯微鏡檢查，檢測(cè)到真菌陽(yáng)性（正常為陰性）。左拇趾甲真菌培養(yǎng)7天后，生長(zhǎng)為白色菌落、背面呈黃褐色，可見(jiàn)到螺旋菌絲和棒狀大分生孢子（×200倍）（圖2）。該真菌被鑒定為須癬毛癬菌。診斷：MaldeMeleda病治療：由于先證者有HBsAg（+），他拒絕口服抗真菌藥和阿維A膠囊，接受了局部治療，主要為酮康唑軟膏和丙酸氯倍他索乳膏。因此，患者皮損沒(méi)有明顯改善。2討論MDM是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性掌跖角化病。在1826年由LucaStulli在克羅地亞Meleda島發(fā)現(xiàn)并在意大利雜志首次報(bào)道了該病，其患病率約為1／10萬(wàn)[1]。臨床體征主要為雙側(cè)彌漫的掌跖角化，顏色為蠟黃色、呈襪狀和手套狀，邊緣清晰?；颊咴诔錾蟛痪瞄_(kāi)始出現(xiàn)掌跖紅斑，并進(jìn)展為特征性的可剝脫的角化斑塊。最終，過(guò)度角化也可以出現(xiàn)在手和腳的背部表面（越線(xiàn)現(xiàn)象transgrediens），transgrediens會(huì)從兒童時(shí)期的手指背部開(kāi)始，到成年時(shí)逐漸發(fā)展到手和腳的背部。過(guò)度角化可并發(fā)多汗癥，隨后的微生物感染會(huì)導(dǎo)致惡臭和皮損疼痛[2]。指甲異常也是最常見(jiàn)的特征，包括甲下角化過(guò)度、Beau’s線(xiàn)（甲橫溝癥），甲真菌病、厚甲、反甲?；颊咭部赡苡惺种傅墓δ軗p害，包括第五指發(fā)育不良，手指變細(xì)，攣縮，關(guān)節(jié)墊和假指斷癥[3]。銀屑病樣皮損也可存在于膝部和肘部。也可伴有口周紅斑和唇炎。在疾病的后期，在MaldeMeleda的角化過(guò)度區(qū)域內(nèi)可出現(xiàn)惡性黑色素瘤[4]。Meleda角化病需要與長(zhǎng)島型掌跖角化?。∟PPK）、Greither型進(jìn)行性掌趾角化病、Bothnia型非表皮松解型掌跖角化病等鑒別。本研究小組曾報(bào)道一例NPPK[5]，癥狀相對(duì)溫和，皮損雖累及手足背部、腕內(nèi)側(cè)、踝和跟腱部位。但角化斑塊不顯著，紅斑也較本先證者輕。在2001年，F(xiàn)ischer等確認(rèn)MaldeMeleda病與編碼SLURP-1蛋白的基因突變有關(guān)[6]。SLURP-1的參與調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡。存在于表皮的顆粒層，廣泛分布于人體皮膚、宮頸、牙齦、胃和食管，在掌跖含量最高。蛋白失活時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡不能被正常調(diào)控，導(dǎo)致皮膚高度角化[7]。該蛋白抑制巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子。失活時(shí)會(huì)引起持續(xù)炎癥，最后導(dǎo)致腫瘤[8]。迄今為止，全世界不同人群中已檢測(cè)到至少20個(gè)SLURP-1基因的致病突變位點(diǎn)[9]。既往早期研究顯示，MDM除在亞得里亞海的Meleda島有較高發(fā)病率外，中東和地中海地區(qū)也有。在這些地區(qū)近親結(jié)婚較為常見(jiàn)，提示祖先效應(yīng)。截至2018年4月，目前人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）和人類(lèi)基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)（LOVD）顯示已有包括阿爾及利亞、土耳其、巴勒斯坦、巴基斯坦、中國(guó)臺(tái)灣、德國(guó)、蘇格蘭、日本、利比亞等多達(dá)10余個(gè)國(guó)家的病例報(bào)道。本研究先證者根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因診斷結(jié)果為MDM。SLURP-1最常見(jiàn)的突變是C28fs32X，W15R和G86R[9]。G86R目前在六個(gè)種族中得到發(fā)現(xiàn)，包括中國(guó)人[10,11]，印度尼西亞人[9]，韓國(guó)人[12]，利比亞人[1]，巴勒斯坦人[13]和巴基斯坦人[14]。2016年我國(guó)Zhang[10]等首次報(bào)道兩個(gè)通過(guò)基因檢測(cè)確診為MDM的家系，3例兒童患者均發(fā)生c．256G＞A（G86R）錯(cuò)義突變。即SLURP-1第3外顯子中第256位核苷酸G→A發(fā)生純合的無(wú)義突變。G86R在中國(guó)大陸人中Pan[11]還報(bào)道了一名中年婦女，她的特點(diǎn)是手指屈曲攣縮。在臺(tái)灣，Chao[15]和Tjiu[4]分別報(bào)道了了具有假顯性遺傳的女性患者家系和一例T細(xì)胞活化缺陷的老年患者。作為中國(guó)大陸的第三例報(bào)道，與上述文獻(xiàn)中的患者相比，我們的先證者是一名中年男性并明確鑒定患有甲真菌病。由于掌趾皮膚的過(guò)度角化、增厚和出汗，掌跖角化病患者手足通常容易感染真菌。然而，上述G86R文獻(xiàn)中的那些中國(guó)患者的臨床癥狀并未顯示真菌感染；國(guó)外G86R突變的其他人群中也沒(méi)有關(guān)于甲真菌病的報(bào)道。但是國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道了對(duì)稱(chēng)性進(jìn)行性紅斑角化病并發(fā)真菌感染的三例患者。作者猜想可能與皮膚中某些蛋白成分或功能異常和相關(guān)基因位點(diǎn)的突變有關(guān)[16]。我們注意到這一點(diǎn)，但是本例患者是否的確與G86R突變?cè)斐傻恼婢赘行杂嘘P(guān)，尚需大樣本的臨床研究探討其具體原因。本文只是想強(qiáng)調(diào)隨著年齡的增長(zhǎng)，MDM患者的病情會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重，一些患者甚至?xí)l(fā)展患有腫瘤。同樣，MDM患者也可能會(huì)受到長(zhǎng)期真菌感染的影響，它將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，應(yīng)及早干預(yù)。參考文獻(xiàn)[1]BchetniaM,BozgiaM,LaroussiN,etal.ThefirstMaldeMeledacaseinLibya:identificationofaSLURP1mutation[J]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長(zhǎng)島型掌跖角化?。阂焕兒先笔У腟ERPINB7基因突變孫郅劼1,郭韞懿1,張丹露1,祝英1郭碧蓉2,孫忠輝1[摘要]：目的報(bào)道1例長(zhǎng)島型掌跖角化病，確定其致病基因突變。方法在先證者家系調(diào)查的基礎(chǔ)上，收集家系患者和正常人的血樣，并采集正常對(duì)照血樣100份，采取聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)對(duì)長(zhǎng)島型掌跖角化病致病基因SERPINB7基因進(jìn)行擴(kuò)增，并對(duì)其產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序。結(jié)果先證者存在SERPINB7基因7號(hào)外顯子的c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)純合突變。先證者父母為雜合缺失。結(jié)論SERPINB7基因的c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)純合突變是引起患者長(zhǎng)島型掌跖角化病的原因，這是該疾病、該位點(diǎn)作為純和突變首次報(bào)道。[關(guān)鍵詞]：長(zhǎng)島型掌跖角化病；基因；SERPINB7：突變Nagashima-typePalmoplantarKeratoderma:acaseofhomozygousdeletionoftheSERPINB7genemutationSUNZhijie1,GUOYunyi1,ZHANGDanlu1,ZHUYing1,GUOBirong2,SUNZhonghui1（1.DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China；2.DepartmentofDermatology,TheThirdAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityandTheFirstPeople’sHospitalofHefei,AnhuiHefei,230061China）[Correspondingauthors]:SUNZhonghui，Email:szhgyy3344@163.com；GUOBirong，Email:guobr1983@163.com[Abstract]:ObjectiveToreportacaseofNagashima-typepalmoplantarkeratoderma（NPPK）,andtoidentifydisease-causemutationsintheSERPINB7gene.MethodsBasedontheinvestigationofthefamilyoftheproband,thebloodsamplesofthefamilyandnormalpeoplewerecollected,and100normalbloodsampleswerecollected.PCRwasperformedtoamplify8exonsandtheirflankingsequencesoftheSERPINB7genefollowedbyDNAsequencing.ResultsTheprobandhadahomozygousmutationintheSERPINB7genec.650-653delCTGT(p.S217Lfs7).Theproband‘sparentswereheterozygousConclusionThehomozygousmutationofc.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)ofSERPINB7geneisthecauseofNPPKinproband.Thiscaseisthefirstreportashomozygousc.650-653delCTGT(p.S217Lfs7).ofSERPINB7genemutation.[Keywords]:Nagashima-typepalmoplantarkeratosis;Gene;SERPINB7;Mutation[基金項(xiàng)目]：皮膚病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（安徽醫(yī)科大學(xué)）開(kāi)放課題基金資助項(xiàng)目(AY2017-1-017)；上海市奉賢區(qū)科委基金項(xiàng)目（20171003）[作者單位]:1.上海市奉賢區(qū)皮膚病防治所皮膚科，上海201408；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院暨安徽省合肥市第一人民醫(yī)院皮膚科皮膚科，安徽合肥230061[通訊作者]：孫忠輝，E-mail:szhgyy3344@163.com；郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.com長(zhǎng)島型掌跖角化病（Nagashima-typepalmoplantarkeratosis,NPPK,OMIM615598）是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為掌趾部位紅斑和角化斑塊、脫屑，伴手足多汗；皮損會(huì)影響手背、足背、腕部、踝部、跟腱等部位。NPPK屬于彌漫性掌跖角化病。掌跖角化?。╬almoplantarkeratoderma,PPK）是以掌跖皮膚過(guò)度角化為主要特點(diǎn)的一組復(fù)雜疾病。目前已鑒定的25種遺傳性PPK病可分為五類(lèi)[1]：（1）彌漫性PPK；（2）彌漫性殘毀性PPK；（3）局灶性PPK；（4）伴PPK的外胚層發(fā)育不良；（5）綜合征性PPK。Kubo等[2]于2013年將NPPK的致病基因確定為編碼絲氨酸蛋白酶抑制因子B亞型7的SERPINB7基因。本研究報(bào)道一NPPK家系，檢測(cè)結(jié)果顯示先證者具有純合突變c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)。這在既往文獻(xiàn)未見(jiàn)顯示，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。1資料與方法1.1臨床資料先證者，女，29歲，出生后半年掌跖部位即出現(xiàn)彌漫性紅斑，累及手、足背部，腕部及足踝和跟腱，伴手足多汗。近十年手足出現(xiàn)輕度異味，遇水后發(fā)白。皮膚科檢查：先證者雙手掌趾彌漫性角化增厚，表面呈淡黃色;手足背、指趾背側(cè)面、手腕內(nèi)側(cè)、足踝區(qū)和跟腱區(qū)有紅斑、脫屑；指、趾甲正常。見(jiàn)圖1。父母為近親結(jié)婚，但手足未見(jiàn)皮損。否認(rèn)家族有類(lèi)似患者。1.2、外周血DNA提?。韩@得知情同意書(shū)后，抽取患者及其家屬外周血2ml。應(yīng)用QIAampDNAbloodminikit(QIAGEN公司，德國(guó))提取基因組DNA，標(biāo)化質(zhì)量濃度至10ng/μ。另外，以同樣的方法提取100例無(wú)親緣關(guān)系的健康對(duì)照個(gè)體基因組DNA作為對(duì)照。1.3、PCR擴(kuò)增和直接測(cè)序：通過(guò)NCBI（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）查取SERPINB7基因序列，采用Primer5．0軟件設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)特異性引物對(duì)NF1基因的編碼外顯子2-8進(jìn)行PCR擴(kuò)增。擴(kuò)增產(chǎn)物純化后直接在ABIPRISM?3700測(cè)序儀上測(cè)序（AppliedBiosystems），測(cè)序結(jié)果與人類(lèi)基因組SERPINB7基因序列(NG_034150)比較。使用Chromas2.2軟件進(jìn)行解讀，并用Geneious11.0軟件進(jìn)行比對(duì)分析。2結(jié)果將所測(cè)得的序列與SERPINB7基因序列(NG_034150)比較，得到如下結(jié)果：c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)丟失4個(gè)堿基CTGT，出現(xiàn)移碼突變。即第7外顯子CDS第650處丟失4個(gè)堿基CTGT，導(dǎo)致移碼突變。原來(lái)的編碼的蛋白質(zhì)第217處TCT絲氨酸變?yōu)門(mén)TA亮氨酸，至第7個(gè)密碼子移碼為終止密碼子TGA,出現(xiàn)終止。父母均為雜合突變。所有突變均由反向測(cè)序得到驗(yàn)證。同時(shí)在100例無(wú)親緣關(guān)系的正常人中進(jìn)行此基因直接測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)上述突變，見(jiàn)圖2。3討論NPPK是常染色體隱性遺傳病。1977年，日本學(xué)者Nagashima等首次報(bào)道該病，由此而命名[3]。NPPK最初被認(rèn)為是MaldeMeleda掌跖角化病一種較輕的臨床亞型。2013年，Kubo等對(duì)3個(gè)家系的日本NPPK患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，確定SERPINB7基因?yàn)镹PPK的致病基因。SERPINB7基因位于18q21.3，共有8個(gè)外顯子，第一個(gè)不編碼。編碼絲氨酸蛋白酶抑制因子B亞型7，具有抑制絲氨酸蛋白酶的作用。SERPINB7功能的缺失可能導(dǎo)致NPPK皮損處蛋白酶活性過(guò)強(qiáng)。SERPINB7主要表達(dá)于表皮顆粒層及角質(zhì)層上部[2]。目前，SERPINB7基因共發(fā)現(xiàn)了12種突變,包括無(wú)義2，移碼7，剪接點(diǎn)2和錯(cuò)義突變1[2,4-10]。SERPINB7有兩處活性位點(diǎn)[11]。由螺旋C和螺旋D構(gòu)成的CD-loop，分別位于46–62和74–89位，即基因位置的3號(hào)外顯子編碼處。目前有p.41_42del[4]和p.Q73Lfs17[2]可能影響該活性。另外一處活性位點(diǎn)RSL（Reactivesiteloop）位于第331~352位氨基酸環(huán)。剩余的10個(gè)已知突變所致蛋白截?cái)辔恢枚冀橛趦苫钚晕稽c(diǎn)之間，所以都影響后者活性?；钚晕稽c(diǎn)環(huán)不能表達(dá),將會(huì)造成患者表皮顆粒層和角質(zhì)層SERPINB7蛋白酶活性抑制作用喪失，絲氨酸蛋白酶活性不能有效抑制，從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞蛋白降解，角質(zhì)層屏障功能破壞。因而患者手足易多汗，皮膚容易遇水腫脹發(fā)白。根據(jù)形態(tài)學(xué)，NPPK屬于遺傳性彌漫性掌跖角化病。通常表現(xiàn)為出生時(shí)至3歲以?xún)?nèi)出現(xiàn)掌跖部位彌漫性界清紅斑，伴有輕度至中度角化；常累及手足背部，腕內(nèi)側(cè)、踝和跟腱也是好發(fā)部位，肘膝部也可受累。遇水后角化皮膚可出現(xiàn)發(fā)白改變。皮疹穩(wěn)定,不隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)明顯進(jìn)展或加重?；颊叱０橛惺终坪妥愕锥嗪?易伴發(fā)皮膚淺表真菌感染。組織病理無(wú)特異性，患者一般情況良好，無(wú)毛發(fā)、甲、牙齒等其他外胚層受累表現(xiàn)，也無(wú)其他器官系統(tǒng)受累表現(xiàn)。彌漫性掌跖角化病中，癥狀具有多汗、遇水易腫脹發(fā)白的主要有NPPK、MaldeMeleda掌跖角化病、Bothnia型掌跖角化病[12]、進(jìn)行性掌跖角化?。℅reither?。┑辱b別。見(jiàn)表1。迄今為止，文獻(xiàn)顯示SERPINB7基因突變存在建立者突變c.796C＞T(p.R266)（rs142859678），該突變的雜合在日本和中國(guó)的正常人群中攜帶頻率分別為2/89和6/197[13]。目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的患者突變位點(diǎn)也是與這有關(guān)[13-15]。另外，已經(jīng)報(bào)道的NPPK病例，都是為日本、中國(guó)和韓國(guó)學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)。因而可以推測(cè)目前該病主要存在于東亞人群。本文所發(fā)現(xiàn)的突變首先由北京大學(xué)楊勇教授等報(bào)道[8]。但報(bào)道的患者為復(fù)合雜合突變，另一突變位點(diǎn)為日本、中國(guó)最常見(jiàn)的建立者突變c.796C＞T(p.R266)。該文獻(xiàn)中先證者父母已亡故，無(wú)法驗(yàn)證。本研究所報(bào)道的父母是攜帶同一雜合突變，而且是存在近親關(guān)系，為一典型常染色體隱性遺傳模式家系。本文所發(fā)現(xiàn)的純合突變豐富了SERPINB7基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)。雖然是首次報(bào)道，但在先證者臨床表型與其他已報(bào)道患者沒(méi)有大的區(qū)別。推測(cè)雙c.650-653delCTGT也是影響了活性位點(diǎn)RSL的功能。目前NPPK逐漸被國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)識(shí)，國(guó)際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)建立。由于存在建立者突變，因此在國(guó)內(nèi)應(yīng)該還有許多患者沒(méi)有被診斷明確。同時(shí)，掌跖角化病致病基因眾多，這會(huì)更迫使我們?cè)谠\治此類(lèi)患者時(shí)需要結(jié)合患者病史，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查并通過(guò)基因檢測(cè)最終來(lái)明確NPPK診斷。參考文獻(xiàn)[1]PerezC,KhachemouneA.MaldeMeleda:AFocusedReview[J].AmJClinDermatol.2016,17(1):63-70.[2]KuboA,ShiohamaA,SasakiT,etal.MutationsinSERPINB7,encodingamemberoftheserineproteaseinhibitorsuperfamily,causeNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].AmJHumGenet.2013,93(5):945-956.[3]NAGASHIMAM．Palmoplantarkeratoses［M］//MIURA，OCHIAIK．HandbookofHumanGenetics．Tokyo:IgakuShoin，1977:23-27．.[4]ZhangJ,ZhangG,NiC,etal.Nagashima-typepalmoplantarkeratosisinaChineseHanpopulation[J].MolMedRep.2016,14(5):4049-4054.[5]NakajimaK,IshiguroM,ShiohamaA,etal.Novelframe-shiftmutationinSERPINB7inaJapanesepatientwithNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].JDermatol.2017,44(7):841-843.[6]KatsunoM,ShiohamaA,AokiS,etal.NovelnonsensemutationinSERPINB7andthetreatmentoffootodorinapatientwithNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].JDermatol.2017Jul;44(7):e146-e147.[7]MizunoO,NomuraT,SuzukiS,etal.HighlyprevalentSERPINB7foundermutationcausespseudodominantinheritancepatterninNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].BrJDermatol.2014,171(4):847-853.[8]YinJ,XuG,WangH,etal.NewandrecurrentSERPINB7mutationsinsevenChinesepatientswithNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].JInvestDermatol.2014,134(8):2269-2272.[9]ShiohamaA,SasakiT,SatoS,etal.IdentificationandCharacterizationofaRecessiveMissenseMutationp.P277LinSERPINB7inNagashima-TypePalmoplantarKeratosis[J].JInvestDermatol.2016,136(1):325-328.[10]HuaS,MiaoX,MaoW,etal.AnovelframeshiftSERPINB7mutationinaChinesecasewithNagashima-typepalmoplantarkeratosis:casereportandreviewoftheliterature[J].ClinExpDermatol.2018Jun11.doi:10.1111/ced.13682.[Epubaheadofprint][11]SuzukiS,NomuraT,MizunoO,etal.IdentificationofpreviouslyunknownSERPINB7splicevariantsinpatientswithNagashima-typepalmoplantarkeratosisrevealstheimportanceoftheCD-loopofSERPINB7[J].BrJDermatol.2015,173(5):1288-1290.[12]CaoX,YinJ,WangH,etal.MutationinAQP5,encodingaquaporin5,causespalmoplantarkeratodermaBothniatype［J］.JInvestDermatol,2014,134（1）:284-287.[13]戴珊,南栩,趙紅珊,等.長(zhǎng)島型掌跖角化病:SERPINB7基因突變位點(diǎn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2017,(02):108-112.[14]劉成,李常興.長(zhǎng)島型掌跖角化病一家系絲氨酸蛋白酶抑制劑B7基因的突變分析[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2018,(01):8-11.[15]多麗娜,汪慧君,林志淼,等.長(zhǎng)島型掌跖角化病二例SERPINB7基因突變研究[J].中華皮膚科雜志,2016,(3):180-182.[16]OnHR,LeeSE,NomuraT,etal.IdentificationofSERPINB7mutationsinKoreanpatientswithNagashima-typepalmoplantarkeratosis[J].JDermatol.2017,44(7):840-841.附圖：圖1.先證者手足皮損先證者雙手掌趾彌漫性角化增厚，角質(zhì)層呈淡黃色。手足背、指趾背側(cè)面、手腕內(nèi)側(cè)、足踝和跟腱有紅斑、脫屑。指甲及趾甲正常。圖2先證者及其父母SERPINB7基因直接測(cè)序結(jié)果參考序列：NG_034150。先證者：純合c.650-653delCTGT(p.S217Lfs7)，父母均為雜合突變。附表：表1四型掌跖角化伴多汗的鑒別[2]GreitherBothnianMaldeMeledaNagashimaOMIM144200600231248300615598遺傳模式常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳致病基因KRT1AQP5SLURP1SERPINB7患病率罕見(jiàn)罕見(jiàn)1/100,000日本：1.2/10,000中國(guó)：3.1/10,000發(fā)病年齡8-10月童年幼年出生一年內(nèi)病理非表皮松解非表皮松解非表皮松解非表皮松解角化過(guò)度厚輕至厚嚴(yán)重輕手、足背皮損++++多汗++++遇水變白?+?+皮損影響它處肘部、膝蓋、彎曲區(qū)域和跟腱?膝蓋和肘部，腔口周和眶周紅斑肘部、膝蓋和跟腱自發(fā)性截肢+?偶爾?屈曲攣縮??+?