上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院）

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疾病： 錐體外系疾病
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治療遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙唯一批準(zhǔn)用藥------氘丁苯那嗪遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的致殘性是精神藥物中非致死性不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種，僅從治療角度看包括兩種，第一，措辭含糊的治療。第二，標(biāo)準(zhǔn)治療。第一個(gè)治療方案在中國(guó)更廣泛，但能顯示出來(lái)的療效真的......(和諧)，包括各種不疼不庠的，，，......,這里不說(shuō)了，怕誤導(dǎo)讀者，反正我從來(lái)不用這些藥物處理TD。第二種是有確切療效的TD標(biāo)準(zhǔn)治療，也是目前唯一治療方案------氘丁苯那嗪，作用機(jī)制是通過(guò)抑制前膜內(nèi)囊泡膜轉(zhuǎn)運(yùn)體V2，對(duì)TD的治療非常有效，但有些患者對(duì)此的副作用可能會(huì)影響到藥物的廣泛使用。為何強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)治療，因?yàn)橹委熤幸坏┌l(fā)生TD必須非?？焖俚拇_診及治療，越早效果越好，但現(xiàn)實(shí)中很大一部分沒(méi)有被及時(shí)診斷，更倒霉的是病情加重后終于被確診后開(kāi)始了一系列的方案一的騷操作，結(jié)果就那個(gè)了（和諧）。國(guó)內(nèi)用的氘丁苯那嗪是AnestaLLC公司的Austedo，進(jìn)口原研藥。Dr.孫玉濤------藥物治療是精神科的基石，精神藥物可以改變先天異常的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，達(dá)到真正的精神康復(fù)。
什么是錐體外系反應(yīng)?錐體外系是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡。錐體外系反應(yīng)是指錐體外系興奮導(dǎo)致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征?？咕癫∷幍纳窠?jīng)系統(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應(yīng)（EPS），在用藥患者中相當(dāng)常見(jiàn)和突出，不同藥物的風(fēng)險(xiǎn)差異很大，而高效價(jià)藥物（如氟哌啶醇）的風(fēng)險(xiǎn)最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括4種表現(xiàn)：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類(lèi)帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導(dǎo)致扭曲、持續(xù)存在及反復(fù)出現(xiàn)的動(dòng)作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對(duì)患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開(kāi)始或加量后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)，幾乎總是出現(xiàn)在最初的5天內(nèi)。男性和兒童比女性更常見(jiàn)，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）約為6。肌張力障礙呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側(cè)彎等。最令人擔(dān)心的兩種表現(xiàn)包括：喉痙攣：雖然罕見(jiàn)，但可能致命；眼動(dòng)危象：患者眼部出現(xiàn)強(qiáng)直性偏斜，相當(dāng)痛苦，且可能發(fā)展為復(fù)發(fā)性或慢性。常去急診部門(mén)就診，易誤診為破傷風(fēng)、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時(shí)緩解。有時(shí)需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應(yīng)低的藥物。有觀點(diǎn)認(rèn)為，苯二氮?類(lèi)藥物也可有效治療肌張力障礙。對(duì)于使用高效價(jià)藥物后已經(jīng)出現(xiàn)肌張力障礙的患者，換用低效價(jià)藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類(lèi)帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不?；顒?dòng)，導(dǎo)致心境不良甚至自殺。靜坐不能通常在治療數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸出現(xiàn)，1～2周后最為常見(jiàn)，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現(xiàn)。針對(duì)其高危因素，除了當(dāng)前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無(wú)充分證據(jù)。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價(jià)藥物及阿立哌唑尤其常見(jiàn)，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風(fēng)險(xiǎn)較低。表現(xiàn)為無(wú)法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動(dòng)或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯(cuò)誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進(jìn)一步惡化。處理：苯二氮草類(lèi)藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無(wú)效。普萘洛爾的重要缺點(diǎn)在于可能導(dǎo)致直立性低血壓及心動(dòng)過(guò)緩。當(dāng)靜坐不能與類(lèi)帕金森癥共存時(shí)，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對(duì)靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項(xiàng)研究顯示，米氮平15mg/d針對(duì)靜坐不能的療效與普萘洛爾相當(dāng)，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導(dǎo)致體重增加，米氮平導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)尤其值得考慮。苯二氮?類(lèi)藥物也常用于治療靜坐不能。對(duì)于嚴(yán)重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項(xiàng)小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現(xiàn)出量效關(guān)系。有時(shí)需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應(yīng)低的藥物。3、類(lèi)帕金森癥類(lèi)帕金森癥包括一系列藥物所導(dǎo)致的、與帕金森病高度類(lèi)似的癥狀表現(xiàn)，包括行動(dòng)遲緩、強(qiáng)直及震顫，最為常見(jiàn)。治療的最初1～2個(gè)月發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)56%。女性比男性更常見(jiàn)，老年患者常見(jiàn)并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：運(yùn)動(dòng)不能、肌張力高、震顫和自主神經(jīng)功能紊亂。最初始的形式是運(yùn)動(dòng)過(guò)緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴(yán)重者有協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的喪失、僵硬、佝僂姿勢(shì)、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對(duì)于抗精神病藥所致類(lèi)帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應(yīng)作為第一選擇。換用另一種風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無(wú)效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類(lèi)帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應(yīng)用于老年人時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高，而這一人群也是類(lèi)帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩?yīng)緩慢加藥或使用最低有效劑量。常用的抗膽堿能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據(jù)，對(duì)于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒(méi)有證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物會(huì)防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應(yīng)，包括記憶功能減退。因此，應(yīng)避免抗膽堿能藥物的過(guò)度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應(yīng)該在2～3個(gè)月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙多見(jiàn)于持續(xù)用藥數(shù)年后,極少數(shù)可能在幾個(gè)月后發(fā)生。用藥(特別是高效價(jià)藥物)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質(zhì)性患者中多見(jiàn)。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運(yùn)動(dòng)為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動(dòng)樣或舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運(yùn)動(dòng)及過(guò)度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關(guān)藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴(yán)重程度波動(dòng)不定，睡眠時(shí)消失、情緒激動(dòng)時(shí)加重。TD最早的體征常是舌或口唇周?chē)妮p微震顫或蠕動(dòng)。由于劑量調(diào)整不如口服藥及時(shí)，長(zhǎng)效制劑發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項(xiàng)針對(duì)12項(xiàng)研究的分析顯示，使用第二代藥物時(shí)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對(duì)于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關(guān)鍵在于預(yù)防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應(yīng)低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用?？鼓憠A能藥物會(huì)促進(jìn)和加重TD,應(yīng)避免使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉(zhuǎn)TD。氯硝西泮在為數(shù)不多的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過(guò)程中出現(xiàn)了療效的耐受，但療效可以通過(guò)短時(shí)間的洗脫得以恢復(fù)。并且，氯硝西泮針對(duì)以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動(dòng)癥為主的運(yùn)動(dòng)障礙患者。目前，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）循證學(xué)指南中證據(jù)級(jí)別最強(qiáng)（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，腦刺激治療及外科手術(shù)有望為嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者帶來(lái)持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個(gè)案報(bào)告稱(chēng)，蒼白球或丘腦毀損術(shù)可能有效。參考文獻(xiàn)：1.郝偉，陸林.精神病學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
抗精神病藥物所致急性錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)㈠急性錐體外系反應(yīng)⒈機(jī)制：典型（氯丙嗪或奮乃靜等）或非典型（利培酮或奧氮平或氯氮平等）抗精神病藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺D2受體，引起急性錐體外系反應(yīng)，包括帕金森氏綜合證、靜坐不能和急性肌張力障礙。長(zhǎng)期阻斷引起D2受體超敏，導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。阻斷D2受體越強(qiáng)，引起的急性錐體外系反應(yīng)越強(qiáng)，長(zhǎng)期則D2受體超敏越高，越易感遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，故急性錐體外系反應(yīng)越重，長(zhǎng)期遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)越大。⒉風(fēng)險(xiǎn)：從藥理上講，阻斷D2受體由強(qiáng)到弱依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平、氯氮平和奎硫平，阿立哌唑占領(lǐng)D2受體率雖高，但只是部分阻斷，故阻斷強(qiáng)度弱。從臨床上看，利培酮的錐體外系反應(yīng)發(fā)生率為13%～50%，低劑量時(shí)發(fā)生率比典型抗精神病藥低，高劑量時(shí)與典型抗精神病藥類(lèi)似。利培酮的錐體外系反應(yīng)率比齊拉西酮和奧氮平高，后兩者只在易感人群（如首發(fā)人群）或高劑量時(shí)才一過(guò)性發(fā)生；氯氮平和奎硫平的錐體外系反應(yīng)率類(lèi)似安慰劑；阿立哌唑很少或無(wú)帕金森氏癥癥狀，靜坐不能發(fā)生率（10%～12%）高于奧氮平（6%），低于氟哌啶醇（24%）?？咕癫∷幍腻F體外系反應(yīng)強(qiáng)度大致為氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞奧氮平=齊拉西酮＞氯氮平=奎硫平。⒊反跳：將利培酮換成奎硫平時(shí)，如果同時(shí)中斷安坦，安坦代謝完，利培酮尚未代謝完，可出現(xiàn)反跳性錐體外系反應(yīng)。故利培酮停用較快時(shí)，1周后再停安坦。㈡遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙⒈機(jī)制：非典型抗精神病藥阻斷D2受體，久則D2受體超敏和數(shù)量增加（向上調(diào)節(jié)），超敏和向上調(diào)節(jié)最多的病人換用奎硫平或阿立哌唑時(shí)，D2受體功能反跳性增強(qiáng)，引起持續(xù)嚴(yán)重的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。⒉風(fēng)險(xiǎn)：⑴利培酮：老年癡呆病人服利培酮（平均0.96mg/d），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的年發(fā)生率比典型抗精神病藥低得多；而老年慢性精神病病人服高劑量利培酮（平均3.7mg/d），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的年發(fā)生率4.5%，與典型抗精神病藥的3%～5%相近。⑵奧氮平：Tollefson等分析了3項(xiàng)長(zhǎng)期研究結(jié)果，基線(xiàn)無(wú)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病人服奧氮平14.4mg/d（n=707）平均237天，或服氟哌啶醇14.7mg/d（n=197）平均203天，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率奧氮平組（2.3%）比氟哌啶醇組（7.6%）明顯為低（P=0.001）。⑶氯氮平：氯氮平的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙率比典型抗精神病藥為低。雖有氯氮平相關(guān)聯(lián)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙報(bào)告，但這些病例既往都服過(guò)抗精神病藥，因此不能確認(rèn)是氯氮平引起，相反，已報(bào)告氯氮平治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有效。其他方面，老人服奎硫平的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙年發(fā)生率2.7%，低于典型抗精神病藥，齊拉西酮也與幾例遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)聯(lián)。