首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心

公立三甲兒童醫(yī)院

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疾?。? 神經(jīng)母細(xì)胞瘤
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神經(jīng)母細(xì)胞瘤: 專業(yè)相比普通的差距！今天分享一個神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例，小朋友在上海某兒童專科醫(yī)院，開刀并轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科，結(jié)果在內(nèi)科一查PETct顯示淋巴結(jié)增大，不排除腫瘤轉(zhuǎn)移，家屬么不懂就好大夫問診了。不問不知道，一問我嚇一跳，這可是頂尖兒童醫(yī)院的水平啊?。▌e猜哪個醫(yī)院，沒意義，參考我上個帖子，每家醫(yī)院都會有不太專業(yè)的偶爾開幾個其他專業(yè)的刀的醫(yī)生，大家都有，所以，看病盯著哪個醫(yī)生最好）我們講腫瘤治療要想結(jié)局好，治療要規(guī)范化，像我們新華醫(yī)院兒童腫瘤外科小醫(yī)生就是在大咖一句一句教育中成長的，哪個腫瘤該做什么，什么時候做什么，做到什么程度。而他們做的，讓我非常的震驚：1.在外科術(shù)前沒有做PETct就開刀，術(shù)前可以看到有沒有全身轉(zhuǎn)移，對腫瘤進(jìn)行整體評估，但是沒做。結(jié)果開完刀了，發(fā)現(xiàn)手術(shù)區(qū)域淋巴結(jié)可疑陽性！這是什么意思呢，懷疑沒切干凈，如果術(shù)前做了PETct，術(shù)中順手就把這些可疑病灶切除術(shù)。我覺得有意思的是，咱也不知道是外科還是內(nèi)科說的，還要讓小朋友再去開刀，短短一個月連續(xù)兩刀。這暴露了什么，不專業(yè)！不規(guī)范！2.在內(nèi)科做了骨穿，天知道骨穿有多痛，為何不在手術(shù)全麻期間就做了？關(guān)于這個我也呼吁過，盡量全麻術(shù)中骨穿，能減少好多痛苦。這暴露了什么，同理心比較弱，嚴(yán)重的說可能外科醫(yī)生不會！3.看到了基因檢測，首先不知道做的哪種，也沒問過。如果做了大幾萬的檢測，會有點心痛，不知道家屬能否理解做這個的意義是什么，能否達(dá)到醫(yī)生所介紹的那種效果。參考一下最近分享的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ALK突變，這可是發(fā)生率最高最有前景的靶點，也才寥寥無幾?。ù騻€廣告：我們有臨床試驗，我們有藥?。?.回顧家屬的回復(fù)：一直以為是xx科室，才掛了xx，很快安排了手術(shù)。這也是最痛心的地方，可能家屬是沒有什么渠道了解兒童腫瘤哪里治療更專業(yè)，急病亂投醫(yī)！所以以我做醫(yī)生的見解是，要看哪個醫(yī)生。結(jié)論：你要是說是不是醫(yī)療事故，不是。你說，他有么有做錯，他沒有任何錯誤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除肉眼可見的90%是國際認(rèn)可的，但是有研究認(rèn)為切的更多，5年的預(yù)后會更好，更長的時間的數(shù)據(jù)不知道，5年后復(fù)發(fā)的我也見過。骨穿什么時候做，沒有嚴(yán)格的要求，做了就好；基因檢測做不做，換做我，我會和家屬談一談，要自費(fèi)、有能力的就做，畢竟萬一有靶點呢?。Ｉ窠?jīng)母細(xì)胞瘤＃＃骨穿＃＃淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＃＃petct＃
神經(jīng)母細(xì)胞瘤節(jié)拍化療進(jìn)展神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）是兒童最常見的顱外惡性腫瘤，目前低、中危預(yù)后很好，超過80%以上的病人獲得治愈。?然而，大多數(shù)病人屬于高危，預(yù)后不佳。經(jīng)過手術(shù)、化療、放療、維甲酸維持等治療，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治療，治愈率提高到65%左右。最近資料顯示，傳統(tǒng)治療加上免疫治療和雙移植，治愈率達(dá)73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超過90%。?盡管神母的治療已進(jìn)步很大，但由于各個國家和地區(qū)醫(yī)療資源不平衡，有些治療手段例如免疫治療的可及性仍不高，目前神母的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)25~50%。?神母復(fù)發(fā)后經(jīng)過挽救治療，再次緩解率高，但80%~90%的患兒在2年內(nèi)會再次復(fù)發(fā)，因此急需開發(fā)新方法以提高療效。其中節(jié)拍治療是減少復(fù)發(fā)的有效方法之一。?節(jié)拍化療?節(jié)拍化療即用小劑量化療藥物頻繁給藥。要滿足兩個原則：一是劑量要小，通常為常規(guī)劑量的1/10~1/3；二是化療間歇期要短，甚至無間歇。?其作用機(jī)制不同于一般的化療。節(jié)拍化療通過誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑制因子生成以及刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞也有作用。由于使用了化療藥物，當(dāng)然仍有少許直接的細(xì)胞毒作用。?節(jié)拍化療的特點是對腫瘤及其間質(zhì)細(xì)胞均有作用，很少產(chǎn)生獲得性耐藥。而且副作用少，可長期給藥，費(fèi)用低，患者依從性好。?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用由來已久。例如兒童常見的急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，需要口服巰嘌呤和甲氨蝶呤維持治療，長達(dá)一年半或兩年，就是節(jié)拍治療。作用很大，假如少吃幾個月的藥都會導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。?在橫紋肌肉瘤中，晚期患者口服環(huán)磷酰胺和長春瑞濱確定能提高療效。最近研究顯示在無轉(zhuǎn)移但腫塊較大、切除不干凈或局部淋巴結(jié)有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要節(jié)拍維持治療，5年總生存率可以由73.7%提高到86.5%，差異顯著（LancetOncol.2019）?在無法切除或術(shù)后進(jìn)展的低級別腦膠質(zhì)瘤中，使用長春花堿單藥化療每周1次，共70周，5年總生存率達(dá)94.4%（JClinOncol.2016）。?在緩解1年后才復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤中，采用沙利度胺、塞來昔布、非諾貝特、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、貝伐珠單抗進(jìn)行節(jié)拍化療，5年無進(jìn)展生存率達(dá)66.7%，遠(yuǎn)高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用??研究歷史：?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用已有三十余年歷史。?在歐洲的NB90研究中，高危病人口服美法蘭/依托泊苷和長春新堿/環(huán)磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干細(xì)胞移植。但5年無事件生存率只有27%。原因是每個月節(jié)拍用藥只有5~7天，間隔過長，并非真正意義上的節(jié)拍化療。?在NB97研究中，將口服環(huán)磷酰胺（每月7天，共3個月）與移植相比，3年無事件生存率分別為31%和47%，節(jié)拍化療不如移植。但3年總生存分別為53%和62%，兩組無顯著差異，而且節(jié)拍化療的副作用明顯低于移植。但這個研究的節(jié)拍化療仍然存在間隔過長問題，而且用藥單一。?后來，有研究將NB90和N97研究的所有病人進(jìn)行長期隨訪，將334例病人分為GD2單抗維持、節(jié)拍維持和無維持三個組。9年無事件生存率分別為41%、31%、32%，沒達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異；9年總生存率分別為46%、34%、35%，兩兩比較之下也沒有顯著差異，認(rèn)為節(jié)拍化療可能可以跟免疫治療媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2單抗是單藥使用的，沒有加維甲酸和GM-CSF等等，沒達(dá)到最大協(xié)同作用。另一方面，節(jié)拍化療也存在用藥單一、間隔過長等問題。兩組都沒達(dá)到最大的效果，因此兩組比較的研究結(jié)果的可信度有限（BMCCancer,2011）。?近年來，神母的移植和免疫治療都得到了很大的進(jìn)步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各種原因不能接受移植和免疫治療，這種情況在發(fā)展中國家尤為嚴(yán)峻。在這個背景之下，節(jié)拍治療仍然是一個很有價值的選擇。?在初治病人的應(yīng)用：?印度最近一項研究中，納入初治高危神母89例，5年總生存率僅為18.4%，可見其醫(yī)療資源或水平仍又很大不足。其中部分病人在維持治療階段采用口服環(huán)磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持續(xù)6~8個月，長期生存率達(dá)41%，遠(yuǎn)高于無節(jié)拍治療病人的14%（CancerLetters,2024）。?我國醫(yī)療狀況明顯優(yōu)于印度，但在神母病人中，因各種主客觀原因，移植和免疫治療的廣泛應(yīng)用同樣受到很大限制。因此，中山大學(xué)腫瘤防治中心對未能接受移植和免疫治療的病人也采用節(jié)拍維持化療，以此作為補(bǔ)救方法。藥物包括環(huán)磷酰胺和依托泊苷、長春瑞濱、塞萊西布、拓?fù)涮婵档鹊?，口服一年?共217例患者納入分析，有無節(jié)拍化療的3年無事件生存率分別為42.4%和29.6%，總生存率分別為71.1%和59.4%，差異顯著（Cancers,2021）。而國內(nèi)有研究報道接受移植的196例高危神母，3年無事件生存率43.7%，與我們的病人相似。而3年總生存率57.6%，遠(yuǎn)低于我們的病人（中華兒科雜志.2020）。?究其原因可能患者移植后生活質(zhì)量較差，一旦復(fù)發(fā)，難以耐受各種挽救治療。而節(jié)拍化療副作用輕，復(fù)發(fā)后的挽救治療耐受性好，因此總生存率較高。當(dāng)然，在無免疫治療的情況下，節(jié)拍化療能否代替移植仍需更嚴(yán)格的研究加以驗證。?在復(fù)發(fā)病人的應(yīng)用：?歐洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，納入的藥物除了環(huán)磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化療藥以外，還包括維甲酸、塞來昔布、非諾貝特、膽鈣化醇和貝伐單抗等非化療藥物。?研究針對所有兒童復(fù)發(fā)難治的實體瘤。其中有11例為正在進(jìn)展的神母病人，經(jīng)節(jié)拍治療，中位生存期達(dá)21.7個月。有2例獲得持久反應(yīng)達(dá)12~63個月。?歐洲的另一項前瞻性研究用節(jié)拍化療+放療治療64例復(fù)發(fā)難治兒童實體瘤。藥物包括環(huán)磷酰胺/長春花堿/塞萊西布/甲氨蝶呤，每7周一輪，至少3輪。全組疾病控制率76.6%，1年總生存率為62%。其中有13例神母，1年總生存為53.8%，與大多數(shù)挽救治療的效果相當(dāng)，但副作用輕很多。?有研究在復(fù)發(fā)難治神母中，將節(jié)拍治療（23例）跟傳統(tǒng)挽救治療（274例）效果進(jìn)行直接比較。節(jié)拍用藥包括環(huán)磷酰胺/長春花堿/塞萊西布/依托泊苷，共2年。節(jié)拍治療組的進(jìn)展至死亡中位時間更長（17個月vs.14個月），1年總生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同樣，接受節(jié)拍治療的病人副作用更輕。?在姑息病人的應(yīng)用：?Metro-SMHOP01是關(guān)于節(jié)拍化療的首個以生活質(zhì)量為主要終點的研究。藥物包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例復(fù)發(fā)/難治兒童實體瘤患者納入研究，其中疾病控制達(dá)6個月以上的患者有42例（42.9%），中位生活質(zhì)量評分從50%提高到70%。節(jié)拍化療確定能提高生活質(zhì)量。?一項在兒童腫瘤醫(yī)生中開展的調(diào)查問卷顯示，52%的醫(yī)生認(rèn)為節(jié)拍化療是姑息治療病人的很好的選擇之一。?節(jié)拍化療的藥物組成：?環(huán)磷酰胺是節(jié)拍化療的重要組份，幾乎所有研究中都會使用。環(huán)磷酰胺常與依托泊苷、長春堿類、甲氨蝶呤等化療藥物聯(lián)合。?2012年的COMBAT研究以來，更多的非化療藥物被納入，包括塞來昔布、非諾貝特、丙戊酸、沙利度胺等等。?2020年以后加入更多的新型藥物。比如抗血管口服藥帕唑帕尼。一項I期臨床試驗中，每天口服拓?fù)涮婵岛团吝蚺聊嶂委?0例復(fù)發(fā)難治實體瘤，其中有7例神母。7例神母中入組時有3例是疾病進(jìn)展的，有4例是疾病穩(wěn)定的。4例入組時疾病穩(wěn)定的神母中有1例持續(xù)反應(yīng)達(dá)45個月。研究向II期臨床試驗推薦的劑量是拓?fù)涮婵?.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。?有研究用口服拓?fù)涮婵岛涂诉蛱婺岬墓?jié)拍化療治療ALK突變的神母，可以有效逆轉(zhuǎn)克唑替尼對ALK突變神母的耐藥性（TranslOncol,2017）。?有研究用PD1抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治兒童實體瘤。PD1抑制劑每2周一次，環(huán)磷酰胺每天2次，一直用到疾病進(jìn)展，最長時間為2年。其中根據(jù)病情加或不加放療。入組的病人中有3例是神母，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的安全性很好，但暫未觀察到對神母免疫微環(huán)境的有意義的調(diào)節(jié)作用（EurJCancer,2021）?目前，針對神母節(jié)拍化療的主流的藥物組合包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春堿類藥物（包括長春新堿、長春花堿、長春瑞濱等）和塞來昔布。但最佳的節(jié)拍化療方案尚未確定?節(jié)拍化療新理念：?前述的COMBAT研究提示，與快速生長的神母相比，生長緩慢的神母更適合節(jié)拍化療，尤其是難以消除的骨髓腫瘤細(xì)胞。?然而，大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性神母進(jìn)展迅速，適宜將節(jié)拍化療與減少劑量的傳統(tǒng)化療相結(jié)合，既能提高療效，又避免難以耐受的挽救治療的毒性。?節(jié)拍化療生物預(yù)后因子：?目前在神母的節(jié)拍治療中，未觀察到跟腫瘤血管生成有關(guān)的生物標(biāo)記物例如VEGF和THBS1等等與節(jié)拍治療療效的相關(guān)性。?但是，在其他的兒童腫瘤的節(jié)拍化療中，有研究顯示HIF-1α、bFGF、內(nèi)皮抑素等細(xì)胞因子與療效相關(guān)，可用于評估療效、預(yù)測預(yù)后。?總之，在神母治療中，節(jié)拍治療在成本效益、可及性、副作用等方面有優(yōu)勢。適用于未能接受ASCT或免疫治療的初治病人，或不能耐受強(qiáng)化治療的復(fù)發(fā)/難治病人，或姑息治療病人。?目前，節(jié)拍化療的最佳方案及預(yù)后預(yù)測因子等等尚待進(jìn)一步的研究。