神經(jīng)母細(xì)胞瘤

1例（女/13歲）腹膜后中危神母（L2）放療-TOMO放療（屏蔽卵巢散射線/卵巢保護(hù)）-濟(jì)南返回曾輝醫(yī)生按:放療布野原則：大而不損；小而不漏；放療劑量原則：野內(nèi)控制，野外安全。術(shù)業(yè)有專攻，專業(yè)人做專業(yè)事，在機(jī)器先進(jìn)的情況下，在保證危及器官（organanrisk,OAR）安全范圍的情況下，可以而且應(yīng)該給與腫瘤足夠高的劑量。PET／CT在放射治療計(jì)劃（RTP）中的應(yīng)用熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療1例（女/3歲9月）B系高危急淋/B-ALL-移植前放療（卵巢保護(hù)）-TOMO放療1例（男/3歲）神母（骨轉(zhuǎn)移）自體骨髓移植前（ABMT）mTBI-TOMO放療-上海新華醫(yī)院-返回1例（男/7歲）右側(cè)腦室脈絡(luò)叢癌（CPC）術(shù)后化免后進(jìn)展以局部治療為先導(dǎo)的綜合治療-急診TOMO放療1例（男/6歲）右腎上腺神母（中危）輔助放療-TOMO放療-來(lái)自-宜春1適應(yīng)證(1)低危組:僅有極少數(shù)病例，當(dāng)病變復(fù)發(fā)且無(wú)法手術(shù)和化療時(shí)，或肝脾腫大抑制呼吸或脊髓壓迫等急診情況下可考慮放療。(2)中危組:放療僅限于手術(shù)或化療后疾病進(jìn)展或化療后腫瘤持續(xù)殘留患者。(3)高危組:原發(fā)灶瘤床和化療后持續(xù)性轉(zhuǎn)移灶應(yīng)采用放療提高局部控制率。術(shù)區(qū)放療術(shù)后放療靶區(qū)由術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)和手術(shù)醫(yī)師術(shù)中描述共同決定。針對(duì)影像學(xué)或手術(shù)病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移照射野不僅包括原發(fā)病灶部分，還要包括引流的淋巴結(jié)區(qū)域，如照射野必須包括一部分椎體，則應(yīng)將整個(gè)椎體包括在照射野內(nèi)，以減少脊柱側(cè)彎的可能。孫某某（YH），女，13歲（出生時(shí)間：2011-02-11），監(jiān)利人2024-07-29PET/CT復(fù)查：我們的治療方案：TOMO放療+深部熱療定位（2024-09-18/W3）足先進(jìn)俯臥位（FootForwardProne,FFP）放療靶區(qū)及劑量：stageⅠ（2024-03-19術(shù)前增強(qiáng)CT與CTsim平掃圖像及腰大肌肉增強(qiáng)MR做為基線檢查）瘤床放療（跟腫瘤內(nèi)科醫(yī)生反復(fù)溝通，要求只做殘留灶，故不做標(biāo)準(zhǔn)瘤床照射-2024-09-11/W3）：Dt95%CTV21.6Gy/12F（包含殘留灶水平的椎體）計(jì)劃展示：↓stageⅡ殘留病灶（2024-07-29PET/CT與CTsim圖像融合靶區(qū)勾畫）:Dt95%GTV14.4Gy/8F（不包含殘留灶的椎體部分）。20次后復(fù)查腹部增強(qiáng)MR，如還有殘留，推量到45Gy。↓放療18次復(fù)查增強(qiáng)MR（2024-10-15/W2）：曾輝醫(yī)生按：MR提示腫瘤退縮不理想，腫瘤放療敏感性不佳給病人家屬如下選擇：①放療再加5次②放療再加10次③停止放療，出院觀察④行PET/CT檢查，看殘留灶是否還有代謝活性，在決定下一步處置策略2024-10-17/W4於武漢市第六醫(yī)院綜合樓6樓放療20次(2024-10-17完成20次放療)后復(fù)查PET/CT同時(shí)與增強(qiáng)MR圖像融合（2024-10-15）PET/CT與MR融合（2024-10-18/W5）stageⅢ（2024-10-21/W1~2024-11-01/W5）殘留灶在增強(qiáng)MR（20次放療結(jié)束后復(fù)查）與CTsim圖像融合下靶區(qū)勾畫治療思考及決策：GTVDt95%GTV18Gy/10F，GTVboost30Gy/10F(BED=39Gy)，考慮殘留灶（2024-07-29同機(jī)PET/CT所顯示）經(jīng)過(guò)化療及常規(guī)推薦放療劑量完成后還有代謝活性，按常規(guī)指南只推薦再加5次（Dt9Gy/5F），但結(jié)合孩子治療經(jīng)過(guò)及病變解剖部位-（無(wú)法手術(shù)切除）經(jīng)過(guò)與家屬溝通，在不損害生長(zhǎng)發(fā)育的情況下，在機(jī)器先機(jī)的情-況下（治療精度0.1mm）,腫瘤局部推量到54Gy（腫瘤內(nèi)部推到物理劑量66Gy）.30次放療結(jié)束時(shí)復(fù)查平掃M(jìn)R，評(píng)估腫瘤大小再商討下一步治療策略（2024-10-18/W5於武漢市第六醫(yī)院綜合樓6樓）放療28次時(shí)復(fù)查：處理意見：①重新定位，直接做SBRT,Dt50Gy/5F②做pet/ct，與MR融合，功能靶區(qū)SBRT③做完30次放療，出院回家觀察，1月后復(fù)查再定患者家屬，決定采用③2024-10-31/W4於武漢市第六醫(yī)院綜合樓6樓

今天分享一個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例，小朋友在上海某兒童專科醫(yī)院，開刀并轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科，結(jié)果在內(nèi)科一查PETct顯示淋巴結(jié)增大，不排除腫瘤轉(zhuǎn)移，家屬么不懂就好大夫問(wèn)診了。不問(wèn)不知道，一問(wèn)我嚇一跳，這可是頂尖兒童醫(yī)院的水平?。。▌e猜哪個(gè)醫(yī)院，沒(méi)意義，參考我上個(gè)帖子，每家醫(yī)院都會(huì)有不太專業(yè)的偶爾開幾個(gè)其他專業(yè)的刀的醫(yī)生，大家都有，所以，看病盯著哪個(gè)醫(yī)生最好）我們講腫瘤治療要想結(jié)局好，治療要規(guī)范化，像我們新華醫(yī)院兒童腫瘤外科小醫(yī)生就是在大咖一句一句教育中成長(zhǎng)的，哪個(gè)腫瘤該做什么，什么時(shí)候做什么，做到什么程度。而他們做的，讓我非常的震驚：1.在外科術(shù)前沒(méi)有做PETct就開刀，術(shù)前可以看到有沒(méi)有全身轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤進(jìn)行整體評(píng)估，但是沒(méi)做。結(jié)果開完刀了，發(fā)現(xiàn)手術(shù)區(qū)域淋巴結(jié)可疑陽(yáng)性！這是什么意思呢，懷疑沒(méi)切干凈，如果術(shù)前做了PETct，術(shù)中順手就把這些可疑病灶切除術(shù)。我覺得有意思的是，咱也不知道是外科還是內(nèi)科說(shuō)的，還要讓小朋友再去開刀，短短一個(gè)月連續(xù)兩刀。這暴露了什么，不專業(yè)！不規(guī)范！2.在內(nèi)科做了骨穿，天知道骨穿有多痛，為何不在手術(shù)全麻期間就做了？關(guān)于這個(gè)我也呼吁過(guò)，盡量全麻術(shù)中骨穿，能減少好多痛苦。這暴露了什么，同理心比較弱，嚴(yán)重的說(shuō)可能外科醫(yī)生不會(huì)！3.看到了基因檢測(cè)，首先不知道做的哪種，也沒(méi)問(wèn)過(guò)。如果做了大幾萬(wàn)的檢測(cè)，會(huì)有點(diǎn)心痛，不知道家屬能否理解做這個(gè)的意義是什么，能否達(dá)到醫(yī)生所介紹的那種效果。參考一下最近分享的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ALK突變，這可是發(fā)生率最高最有前景的靶點(diǎn)，也才寥寥無(wú)幾?。ù騻€(gè)廣告：我們有臨床試驗(yàn)，我們有藥?。?.回顧家屬的回復(fù)：一直以為是xx科室，才掛了xx，很快安排了手術(shù)。這也是最痛心的地方，可能家屬是沒(méi)有什么渠道了解兒童腫瘤哪里治療更專業(yè)，急病亂投醫(yī)！所以以我做醫(yī)生的見解是，要看哪個(gè)醫(yī)生。結(jié)論：你要是說(shuō)是不是醫(yī)療事故，不是。你說(shuō)，他有么有做錯(cuò)，他沒(méi)有任何錯(cuò)誤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除肉眼可見的90%是國(guó)際認(rèn)可的，但是有研究認(rèn)為切的更多，5年的預(yù)后會(huì)更好，更長(zhǎng)的時(shí)間的數(shù)據(jù)不知道，5年后復(fù)發(fā)的我也見過(guò)。骨穿什么時(shí)候做，沒(méi)有嚴(yán)格的要求，做了就好；基因檢測(cè)做不做，換做我，我會(huì)和家屬談一談，要自費(fèi)、有能力的就做，畢竟萬(wàn)一有靶點(diǎn)呢?。Ｉ窠?jīng)母細(xì)胞瘤＃＃骨穿＃＃淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＃＃petct＃

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）是兒童最常見的顱外惡性腫瘤，目前低、中危預(yù)后很好，超過(guò)80%以上的病人獲得治愈。?然而，大多數(shù)病人屬于高危，預(yù)后不佳。經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療、維甲酸維持等治療，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治療，治愈率提高到65%左右。最近資料顯示，傳統(tǒng)治療加上免疫治療和雙移植，治愈率達(dá)73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超過(guò)90%。?盡管神母的治療已進(jìn)步很大，但由于各個(gè)國(guó)家和地區(qū)醫(yī)療資源不平衡，有些治療手段例如免疫治療的可及性仍不高，目前神母的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)25~50%。?神母復(fù)發(fā)后經(jīng)過(guò)挽救治療，再次緩解率高，但80%~90%的患兒在2年內(nèi)會(huì)再次復(fù)發(fā)，因此急需開發(fā)新方法以提高療效。其中節(jié)拍治療是減少?gòu)?fù)發(fā)的有效方法之一。?節(jié)拍化療?節(jié)拍化療即用小劑量化療藥物頻繁給藥。要滿足兩個(gè)原則：一是劑量要小，通常為常規(guī)劑量的1/10~1/3；二是化療間歇期要短，甚至無(wú)間歇。?其作用機(jī)制不同于一般的化療。節(jié)拍化療通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑制因子生成以及刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞也有作用。由于使用了化療藥物，當(dāng)然仍有少許直接的細(xì)胞毒作用。?節(jié)拍化療的特點(diǎn)是對(duì)腫瘤及其間質(zhì)細(xì)胞均有作用，很少產(chǎn)生獲得性耐藥。而且副作用少，可長(zhǎng)期給藥，費(fèi)用低，患者依從性好。?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用由來(lái)已久。例如兒童常見的急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，需要口服巰嘌呤和甲氨蝶呤維持治療，長(zhǎng)達(dá)一年半或兩年，就是節(jié)拍治療。作用很大，假如少吃幾個(gè)月的藥都會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。?在橫紋肌肉瘤中，晚期患者口服環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春瑞濱確定能提高療效。最近研究顯示在無(wú)轉(zhuǎn)移但腫塊較大、切除不干凈或局部淋巴結(jié)有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要節(jié)拍維持治療，5年總生存率可以由73.7%提高到86.5%，差異顯著（LancetOncol.2019）?在無(wú)法切除或術(shù)后進(jìn)展的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中，使用長(zhǎng)春花堿單藥化療每周1次，共70周，5年總生存率達(dá)94.4%（JClinOncol.2016）。?在緩解1年后才復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤中，采用沙利度胺、塞來(lái)昔布、非諾貝特、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、貝伐珠單抗進(jìn)行節(jié)拍化療，5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)66.7%，遠(yuǎn)高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用??研究歷史：?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用已有三十余年歷史。?在歐洲的NB90研究中，高危病人口服美法蘭/依托泊苷和長(zhǎng)春新堿/環(huán)磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干細(xì)胞移植。但5年無(wú)事件生存率只有27%。原因是每個(gè)月節(jié)拍用藥只有5~7天，間隔過(guò)長(zhǎng)，并非真正意義上的節(jié)拍化療。?在NB97研究中，將口服環(huán)磷酰胺（每月7天，共3個(gè)月）與移植相比，3年無(wú)事件生存率分別為31%和47%，節(jié)拍化療不如移植。但3年總生存分別為53%和62%，兩組無(wú)顯著差異，而且節(jié)拍化療的副作用明顯低于移植。但這個(gè)研究的節(jié)拍化療仍然存在間隔過(guò)長(zhǎng)問(wèn)題，而且用藥單一。?后來(lái)，有研究將NB90和N97研究的所有病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，將334例病人分為GD2單抗維持、節(jié)拍維持和無(wú)維持三個(gè)組。9年無(wú)事件生存率分別為41%、31%、32%，沒(méi)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；9年總生存率分別為46%、34%、35%，兩兩比較之下也沒(méi)有顯著差異，認(rèn)為節(jié)拍化療可能可以跟免疫治療媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2單抗是單藥使用的，沒(méi)有加維甲酸和GM-CSF等等，沒(méi)達(dá)到最大協(xié)同作用。另一方面，節(jié)拍化療也存在用藥單一、間隔過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題。兩組都沒(méi)達(dá)到最大的效果，因此兩組比較的研究結(jié)果的可信度有限（BMCCancer,2011）。?近年來(lái)，神母的移植和免疫治療都得到了很大的進(jìn)步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各種原因不能接受移植和免疫治療，這種情況在發(fā)展中國(guó)家尤為嚴(yán)峻。在這個(gè)背景之下，節(jié)拍治療仍然是一個(gè)很有價(jià)值的選擇。?在初治病人的應(yīng)用：?印度最近一項(xiàng)研究中，納入初治高危神母89例，5年總生存率僅為18.4%，可見其醫(yī)療資源或水平仍又很大不足。其中部分病人在維持治療階段采用口服環(huán)磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持續(xù)6~8個(gè)月，長(zhǎng)期生存率達(dá)41%，遠(yuǎn)高于無(wú)節(jié)拍治療病人的14%（CancerLetters,2024）。?我國(guó)醫(yī)療狀況明顯優(yōu)于印度，但在神母病人中，因各種主客觀原因，移植和免疫治療的廣泛應(yīng)用同樣受到很大限制。因此，中山大學(xué)腫瘤防治中心對(duì)未能接受移植和免疫治療的病人也采用節(jié)拍維持化療，以此作為補(bǔ)救方法。藥物包括環(huán)磷酰胺和依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、塞萊西布、拓?fù)涮婵档鹊?，口服一年?共217例患者納入分析，有無(wú)節(jié)拍化療的3年無(wú)事件生存率分別為42.4%和29.6%，總生存率分別為71.1%和59.4%，差異顯著（Cancers,2021）。而國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道接受移植的196例高危神母，3年無(wú)事件生存率43.7%，與我們的病人相似。而3年總生存率57.6%，遠(yuǎn)低于我們的病人（中華兒科雜志.2020）。?究其原因可能患者移植后生活質(zhì)量較差，一旦復(fù)發(fā)，難以耐受各種挽救治療。而節(jié)拍化療副作用輕，復(fù)發(fā)后的挽救治療耐受性好，因此總生存率較高。當(dāng)然，在無(wú)免疫治療的情況下，節(jié)拍化療能否代替移植仍需更嚴(yán)格的研究加以驗(yàn)證。?在復(fù)發(fā)病人的應(yīng)用：?歐洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，納入的藥物除了環(huán)磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化療藥以外，還包括維甲酸、塞來(lái)昔布、非諾貝特、膽鈣化醇和貝伐單抗等非化療藥物。?研究針對(duì)所有兒童復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤。其中有11例為正在進(jìn)展的神母病人，經(jīng)節(jié)拍治療，中位生存期達(dá)21.7個(gè)月。有2例獲得持久反應(yīng)達(dá)12~63個(gè)月。?歐洲的另一項(xiàng)前瞻性研究用節(jié)拍化療+放療治療64例復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。藥物包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/甲氨蝶呤，每7周一輪，至少3輪。全組疾病控制率76.6%，1年總生存率為62%。其中有13例神母，1年總生存為53.8%，與大多數(shù)挽救治療的效果相當(dāng)，但副作用輕很多。?有研究在復(fù)發(fā)難治神母中，將節(jié)拍治療（23例）跟傳統(tǒng)挽救治療（274例）效果進(jìn)行直接比較。節(jié)拍用藥包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/依托泊苷，共2年。節(jié)拍治療組的進(jìn)展至死亡中位時(shí)間更長(zhǎng)（17個(gè)月vs.14個(gè)月），1年總生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同樣，接受節(jié)拍治療的病人副作用更輕。?在姑息病人的應(yīng)用：?Metro-SMHOP01是關(guān)于節(jié)拍化療的首個(gè)以生活質(zhì)量為主要終點(diǎn)的研究。藥物包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例復(fù)發(fā)/難治兒童實(shí)體瘤患者納入研究，其中疾病控制達(dá)6個(gè)月以上的患者有42例（42.9%），中位生活質(zhì)量評(píng)分從50%提高到70%。節(jié)拍化療確定能提高生活質(zhì)量。?一項(xiàng)在兒童腫瘤醫(yī)生中開展的調(diào)查問(wèn)卷顯示，52%的醫(yī)生認(rèn)為節(jié)拍化療是姑息治療病人的很好的選擇之一。?節(jié)拍化療的藥物組成：?環(huán)磷酰胺是節(jié)拍化療的重要組份，幾乎所有研究中都會(huì)使用。環(huán)磷酰胺常與依托泊苷、長(zhǎng)春堿類、甲氨蝶呤等化療藥物聯(lián)合。?2012年的COMBAT研究以來(lái)，更多的非化療藥物被納入，包括塞來(lái)昔布、非諾貝特、丙戊酸、沙利度胺等等。?2020年以后加入更多的新型藥物。比如抗血管口服藥帕唑帕尼。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，每天口服拓?fù)涮婵岛团吝蚺聊嶂委?0例復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤，其中有7例神母。7例神母中入組時(shí)有3例是疾病進(jìn)展的，有4例是疾病穩(wěn)定的。4例入組時(shí)疾病穩(wěn)定的神母中有1例持續(xù)反應(yīng)達(dá)45個(gè)月。研究向II期臨床試驗(yàn)推薦的劑量是拓?fù)涮婵?.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。?有研究用口服拓?fù)涮婵岛涂诉蛱婺岬墓?jié)拍化療治療ALK突變的神母，可以有效逆轉(zhuǎn)克唑替尼對(duì)ALK突變神母的耐藥性（TranslOncol,2017）。?有研究用PD1抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。PD1抑制劑每2周一次，環(huán)磷酰胺每天2次，一直用到疾病進(jìn)展，最長(zhǎng)時(shí)間為2年。其中根據(jù)病情加或不加放療。入組的病人中有3例是神母，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的安全性很好，但暫未觀察到對(duì)神母免疫微環(huán)境的有意義的調(diào)節(jié)作用（EurJCancer,2021）?目前，針對(duì)神母節(jié)拍化療的主流的藥物組合包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春堿類藥物（包括長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱等）和塞來(lái)昔布。但最佳的節(jié)拍化療方案尚未確定?節(jié)拍化療新理念：?前述的COMBAT研究提示，與快速生長(zhǎng)的神母相比，生長(zhǎng)緩慢的神母更適合節(jié)拍化療，尤其是難以消除的骨髓腫瘤細(xì)胞。?然而，大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性神母進(jìn)展迅速，適宜將節(jié)拍化療與減少劑量的傳統(tǒng)化療相結(jié)合，既能提高療效，又避免難以耐受的挽救治療的毒性。?節(jié)拍化療生物預(yù)后因子：?目前在神母的節(jié)拍治療中，未觀察到跟腫瘤血管生成有關(guān)的生物標(biāo)記物例如VEGF和THBS1等等與節(jié)拍治療療效的相關(guān)性。?但是，在其他的兒童腫瘤的節(jié)拍化療中，有研究顯示HIF-1α、bFGF、內(nèi)皮抑素等細(xì)胞因子與療效相關(guān)，可用于評(píng)估療效、預(yù)測(cè)預(yù)后。?總之，在神母治療中，節(jié)拍治療在成本效益、可及性、副作用等方面有優(yōu)勢(shì)。適用于未能接受ASCT或免疫治療的初治病人，或不能耐受強(qiáng)化治療的復(fù)發(fā)/難治病人，或姑息治療病人。?目前，節(jié)拍化療的最佳方案及預(yù)后預(yù)測(cè)因子等等尚待進(jìn)一步的研究。

MYCN擴(kuò)增是表明神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子之一，目前大部分研究聚焦于MYCN擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤，但專注于MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的研究并不多，由于MYCN擴(kuò)增型神母分子特征過(guò)于顯著，導(dǎo)致MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性被掩蓋而研究不足。近日，我們團(tuán)隊(duì)在BritishJournalofCancer上發(fā)表了一篇題為“IdentificationofMYCNnon-amplifiedneuroblastomasubgroupspointstowardsmolecularsignaturesforprecisionprognosisandtherapystratification（MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的亞組鑒定以及其指導(dǎo)精確預(yù)后和分層治療的分子特征）”的研究論文。該研究專注MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了亞組鑒定，可以為部分MYCN非擴(kuò)增但治療中發(fā)生進(jìn)展的患兒提供治療思路。https://doi.org/10.1038/s41416-024-02666-y作者通過(guò)限定條件檢索截至2022/02/21，公開在GEO及ArrayExpresss上的所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，經(jīng)過(guò)質(zhì)控及去重，共鑒定到16個(gè)數(shù)據(jù)集，1566個(gè)樣本，其中313例為MYCN擴(kuò)增型，1253例為MYCN非擴(kuò)增型。研究結(jié)果1.MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分成3個(gè)亞組作者通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)共識(shí)聚類分析（ConsensusClusterPlus），將MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤分成了3個(gè)亞組，并對(duì)每個(gè)亞組進(jìn)行臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)3個(gè)亞組的臨床特征及預(yù)后具有顯著差異，其中亞組2的預(yù)后最差，其次是亞組3，預(yù)后最好的是亞組1。令人印象深刻的是，亞組1中部分神母患兒原被歸為高危組，提示該部分患兒按照目前危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)制定治療方案存在過(guò)度治療可能，相反部分低位患兒出現(xiàn)在亞組2中提示可能治療強(qiáng)度不夠。2.MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤3個(gè)亞組的分子特征作者通過(guò)繪制分子表達(dá)譜的熱圖，發(fā)現(xiàn)3個(gè)亞組存在明顯差別，其中預(yù)后最差的亞組2的分子特征于MYCN擴(kuò)增組相似，這與后續(xù)的基因富集分析（GSEA）和加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）結(jié)果一致，同時(shí)，預(yù)后次之的亞組3表現(xiàn)出了“炎癥免疫”相關(guān)分子特征。3.亞組2表現(xiàn)出“MYCN”特征，可能是由AURKA過(guò)表達(dá)引起的為了探索亞組2“MYCN”特征的潛在機(jī)制，作者使用蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）分析，發(fā)現(xiàn)了AURKA與MYCN的直接相互作用。并對(duì)94例新華醫(yī)院MYCN非擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，觀察AURKA和MYCN的共表達(dá)情況，并做生存分析，發(fā)現(xiàn)在N-MYC陽(yáng)性組中AURKA染色的百分比更高，同時(shí)AURKA水平較高的患者預(yù)后不佳。AURKA是一種調(diào)節(jié)有絲分裂過(guò)程的絲氨酸/蘇氨酸激酶，此前已證明它可以調(diào)節(jié)N-MYC蛋白的穩(wěn)定性。提示AURKA可能作為亞組2患者的潛在治療靶點(diǎn)。4.亞組3具有“炎癥免疫”相關(guān)基因特征，可能受益于免疫治療與其他兩個(gè)亞組以及MYCN擴(kuò)增組相比，亞組3顯示出明顯更高的免疫細(xì)胞和途徑活性。同時(shí)，CYT（細(xì)胞溶解活性）評(píng)分、MHC-1（主要組織相容性復(fù)合體-1）評(píng)分、使用ESTIMATE計(jì)算的免疫評(píng)分，亞組3均是最高的。為了全面評(píng)估免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況，作者分析了MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤樣本的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，量化了各個(gè)亞組的細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)亞組3的免疫細(xì)胞數(shù)顯著高于其他組。綜合分析提示亞組3有“免疫”相關(guān)的特征，該患兒可能受益于抗PD1免疫治療。5.確定MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞組患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子文中作者也嘗試通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法建立了亞組分析的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以對(duì)臨床單個(gè)給定患者進(jìn)行亞組鑒定。目前國(guó)際有多個(gè)研究小組探討神經(jīng)母細(xì)胞瘤分子分型，作者對(duì)相同數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其亞組分型顯著優(yōu)于其它研究，預(yù)后具有顯著差異。如Westernmann等將MYCN非擴(kuò)增神母分為，低危組（MNA-LR）、M高危組（MNA-HR）及MES組，作者重新分析后發(fā)現(xiàn)其高危組（MNA-HR）中相當(dāng)一部分樣本歸為了亞組1和3，并表現(xiàn)出良好的預(yù)后。同樣，相比較George等的分型，該研究也表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)?？偨Y(jié)：該研究為MYCN非擴(kuò)增型神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者提供了一種更為精準(zhǔn)分型方式，為兒童神母的精準(zhǔn)治療奠定一定的基礎(chǔ)，避免部分患兒臨床過(guò)度治療或治療不足。然而，本研究目前分組方式仍過(guò)于復(fù)雜，有待于進(jìn)一步優(yōu)化。如何聯(lián)系我們?上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒普外科，聯(lián)系方式如下：周一上午專家門診，周四下午特需門診（新華醫(yī)院28號(hào)樓4樓）；新華兒童腫瘤外科住院病房（新華醫(yī)院27號(hào)樓六樓）直接聯(lián)系武志祥副主任醫(yī)師（好大夫）

高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）仍然是最具挑戰(zhàn)性的兒童惡性腫瘤之一，在兒童腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)中，神母病因占15%。?高危神母患者經(jīng)化療、手術(shù)、放療、移植等傳統(tǒng)治療，僅40%左右獲得治愈。加入GD2單抗Dinutuximab進(jìn)行免疫治療，2年無(wú)事件生存率提高到66%，但隨訪至5年時(shí)無(wú)事件生存率又下降到56.6%。說(shuō)明盡管做了免疫治療，仍然存在較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。?最近，多個(gè)研究顯示，高危神母免疫治療后再口服DFMO維持治療兩年，能有效減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，并已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于高危神母的治療。?DFMO是什么？?DFMO，即二氟甲基鳥氨酸，是一種抗腫瘤“老藥”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科學(xué)家合成。DFMO是多胺代謝中首個(gè)限速酶——鳥氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑，最初被研發(fā)的目的就是用于腫瘤治療。?然而，上世紀(jì)七八十年代的一些臨床試驗(yàn)顯示，DFMO對(duì)部分腫瘤的療效似乎并不顯著，使其在腫瘤治療方面的研究一度陷入停滯。?近年來(lái)，DFMO以其毒副作用小，對(duì)某些腫瘤尤其是上皮來(lái)源的實(shí)體腫瘤效果顯著等優(yōu)勢(shì)重新受到關(guān)注，被納入多項(xiàng)惡性腫瘤預(yù)防和治療的動(dòng)物研究及臨床試驗(yàn)。?抗癌機(jī)制?抑制多胺：?多胺是廣泛存在于各種組織的一類小分子有機(jī)化合物，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、組織修復(fù)中有重要作用。?在許多惡性腫瘤中，多胺水平明顯升高，與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡減少、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等等有關(guān)。?DFMO能直接抑制鳥氨酸脫羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的途徑。?改善免疫微環(huán)境：?DFMO可以抑制腫瘤免疫微環(huán)境中的骨髓抑制細(xì)胞，增加CD3+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和功能。減少基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制腫瘤血管生成。?抑制MYCN活性：?鳥氨酸脫羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因擴(kuò)增的神母患者中，鳥氨酸脫羧酶普遍過(guò)度表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。DFMO能抑制糖酵解，減少M(fèi)YCN蛋白的表達(dá)。?其他機(jī)制：?DFMO還可以競(jìng)爭(zhēng)性減少胸腺嘧啶代謝，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成。下調(diào)LIN28和上調(diào)Let7，抑制腫瘤干細(xì)胞。?DFMO獲批用于神母?最近，多個(gè)研究將DFMO用于高危神母的治療，療效很好。?美國(guó)密斯根大學(xué)的GiselleL等人將DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。兩年無(wú)事件生存率84%，總生存率97%。39例復(fù)發(fā)/難治患者兩年無(wú)事件生存率54%，總生存率84%，療效優(yōu)于以往研究（Scientificreport,2018）。?后來(lái)，他們將81例用DFMO的初治高危神母與76例沒(méi)用DFMO的初治高危神母病人相比，兩組病人在用DFMO前也已完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）。結(jié)果顯示兩組的2年無(wú)事件生存率分別為86.4%和78.3%，5年無(wú)事件生存率分別為85.2%和65.6%。兩組的2年總生存率分別為98.8%和94.4%，兩組的5年總生存率分別為95.1%和81.6%，差異顯著（IntJCancer,2020）。?再后來(lái)，美國(guó)PennStateHealth兒童醫(yī)院牽頭做的多中心研究，將141例完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，與1328例沒(méi)用DFMO的初治高危神母患者相比。并且盡量去除其他混雜因素，盡量保證兩組病人除DFMO以外的其他治療方法甚至治療年度都一致。研究發(fā)現(xiàn)，用和不用DFMO的患者的4年無(wú)事件生存率分別為84%和72%，4年總生存率分別為96%和84%，差異顯著，證實(shí)了DFMO確定能提高高危神母的療效（JClinOncol,2024）。?基于上述研究，美國(guó)FDA已于2023年12月13日批準(zhǔn)將DFMO應(yīng)用于經(jīng)多模式治療（包括抗GD2免疫療法）后至少有部分反應(yīng)的成人和兒童高危神母的治療。?總之，目前資料顯示DFMO能進(jìn)一步提高高危神母的療效，在多個(gè)研究中DFMO的加入已使高?；颊唛L(zhǎng)期生存率超過(guò)90%。?期待更多研究進(jìn)一步鞏固DFMO在神母治療中的地位，并且在療效優(yōu)異的前提下能減少部分毒性大的治療，例如移植。

兒童腫瘤的放射治療(腎母/神母/橫紋肌肉瘤)基于2014-2018年腫瘤登記辦公室的數(shù)據(jù)，所涵蓋的209種兒童腫瘤發(fā)病率均低于2.5/100,000-這是國(guó)家癌癥中心提出的基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)對(duì)罕見腫瘤的定義。其中血液腫瘤是最常見的兒科腫瘤，約占43.6%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)(13.3%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(8.9%)和消化系統(tǒng)(5.6%)。進(jìn)一步細(xì)化到癌癥類型，前體B/T淋巴細(xì)胞白血病是目前最主要的腫瘤，而在實(shí)體惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞腫瘤最為常見。與美國(guó)相比，中國(guó)在生殖系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤和上皮腫瘤(包括甲狀腺癌和鼻咽癌)的發(fā)病率較高。值得注意的是，骨腫瘤患者的死亡率最高，其次是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。女孩的總體5年相對(duì)存活率略高于男孩(60.4%對(duì)55.7%)。1例(男/4歲)神經(jīng)母細(xì)胞瘤兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO超分割放療（TOMOHFRT）1例（男/6歲）縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤（骨M）兩次自體干細(xì)胞移植間放療-TOMO超分割放療-來(lái)自-惠州1例（男/3歲）腎母細(xì)胞瘤（胚芽型為主型，COGⅢ期）輔助化療+深部熱療+術(shù)后輔助TOMO放療左側(cè)精索胚胎型橫紋肌肉瘤/(RMS)1例（II期低危，男，7歲11月）-TOMO放療-來(lái)自-河南熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療在腫瘤治療中，世界衛(wèi)生組織建議50%-60%的腫瘤患者需接受放療。在美國(guó)所有的腫瘤治療當(dāng)中，有70%的病人選擇了放療，且這當(dāng)中的70%是根治性或者參與根治性的。而在這70%的根治性或者參與根治性治療當(dāng)中，又有70%的患者是被根治的，即放射治療治愈或者參與治愈了35%的腫瘤。美國(guó)腫瘤的治愈率大概在60%-70%，也就是說(shuō):有一半或者是超過(guò)一半的腫瘤的治愈是依靠或者有放療參與的。另外，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療局的數(shù)據(jù)顯示，在所有腫瘤治療的開銷當(dāng)中，用于放射治療的費(fèi)用小于5%，即用小于5%的社會(huì)資源，治愈或參與治愈了35%的腫瘤病人。簡(jiǎn)而言之，放射治療是治療腫瘤效價(jià)比最高的一種治療方法。簡(jiǎn)介每年有超過(guò)13，000例的兒童惡性腫瘤病例（美國(guó)）。最常見的是白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和淋巴瘤。放療在兒童實(shí)體瘤治療中起著舉足輕重的作用，在兒童白血病治療中也有一定的應(yīng)用價(jià)值。本文將重點(diǎn)介紹基于光子治療的外照射（EBRT）。質(zhì)子治療（PT）是兒童惡性腫瘤治療的選擇之一，目前已有一些機(jī)構(gòu)正對(duì)此展開研究。一般原則定位、固定和模擬掃描放療會(huì)影響正常組織的生長(zhǎng)發(fā)育。由于兒童在放療時(shí)年齡較小，因此了解正常組織的放療反應(yīng)顯得尤為重要，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆暖熂夹g(shù)，盡量減少遠(yuǎn)期毒性。具體劑量處方取決于腫瘤類型和治療方式，如術(shù)前放療、根治性放療或術(shù)后放療。有機(jī)構(gòu)會(huì)選擇大多數(shù)5歲以下的兒童需要每日麻醉（包括清醒鎮(zhèn)靜、深度鎮(zhèn)靜和全身麻醉）。我科擁有世界高端放療設(shè)備TOMO，每次治療前會(huì)圖像引導(dǎo)IGRT，盡量引導(dǎo)患兒配合，不配合患兒可滴鼻哄睡，盡量配合患兒的睡眠時(shí)間上機(jī)治療。通過(guò)分散注意力，如用控制室的麥克風(fēng)和患兒交流或是在治療室播放一些視頻，有助于那些能夠配合的兒童在非麻醉情況下進(jìn)行模擬定位和放療。治療前參觀模擬定位室和治療室可能有助于患者和家人獲得更好的體驗(yàn)。靶區(qū)和感興趣器官的定義前的兒童腫瘤合作組（COG）協(xié)議指南有助于靶區(qū)勾畫。依腫瘤位置確定感興趣結(jié)構(gòu)：大腦：晶狀體、眼睛、視神經(jīng)、視交叉、垂體、下丘腦、腦干、耳蝸、顳葉、脊髓、篩板（用于全腦EBRT）。脊椎：脊髓、甲狀腺、男性或女性性器官。腹部：腎臟、脊髓、肝臟、男性或女性性器官、小腸。胸部：肺、心臟、脊髓、食管、肝臟、腎臟。腎母細(xì)胞瘤放射治療適應(yīng)證美國(guó)國(guó)家腎母細(xì)胞瘤研究組已經(jīng)有一套多學(xué)科的治療方法，包括先期手術(shù)分期，然后在必要時(shí)進(jìn)行化療和放療。一般來(lái)說(shuō)，EBRT不適用于I期和II期腫瘤，除非是組織學(xué)類型不良患者。不管組織學(xué)類型如何，III、IV期都需要行EBRT。定位、固定和模擬掃描位置：患者取仰臥位，雙臂上舉過(guò)頭，或者兩手叉腰位，尤其是當(dāng)肺部放療時(shí)更應(yīng)采取兩手叉腰位。定位：利用手術(shù)記錄和術(shù)前影像資料來(lái)勾畫瘤床和／或殘留病灶。固定：真空墊有助于體位的重復(fù)性。（我科采用兒童專用人字真空墊和體膜/S頭頸膜聯(lián)合，患兒固定體位重復(fù)性更好。）模擬掃描：應(yīng)使用4D或透視模擬確定靶區(qū)和危及器官的運(yùn)動(dòng)幅度，特別要關(guān)注雙肺。劑量／分割特殊注意事項(xiàng)放療最好在術(shù)后第9天開始，但不應(yīng)晚于第14天。分次劑量為1.8Gy，但大體積［即全肺或全腹部（WAI）］接受EBRT時(shí)分次劑量可降至1.5Gy。對(duì)于≥16歲的患者，骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移灶的處方劑量為30.6Gy；側(cè)腹或全腹的處方劑量為19.8Gy。任何期別的腎透明細(xì)胞肉瘤都應(yīng)按III期射野指征接受10.8Gy的劑量（盡管I期是有爭(zhēng)議的）。任何期別的腎橫紋肌樣瘤患者應(yīng)都應(yīng)按III期射野指征接受19.8Gy的劑量。＜1歲的患兒可以降低劑量。對(duì)于V期的患者，通常會(huì)進(jìn)行術(shù)前化療。每個(gè)腫瘤都應(yīng)獨(dú)立分期。切緣陽(yáng)性或淋巴結(jié)陽(yáng)性的患兒推薦行10.8Gy的側(cè)腹照射。全腹照射應(yīng)按III期射野指征接受10.5Gy的劑量。大體積病灶需增加照射劑量10.8Gy。有關(guān)小射野保腎放療的注意事項(xiàng)，參見COG協(xié)議。直徑＞3cm的大體殘留病變，再加量10.8Gy。對(duì)彌漫間變型病變，需要照射19.8～20Gy。通過(guò)胸部CT診斷出的或組織學(xué)分型良好且化療后到達(dá)CR的肺部轉(zhuǎn)移灶，是否放療尚存爭(zhēng)議。全肺照射（WLI）后持續(xù)存在2周的肺部局部病灶，應(yīng)手術(shù)切除或再加量放療7.5Gy／5fx。靶區(qū)和治療計(jì)劃如果全肺照射和側(cè)腹或全腹照射必不可少，各個(gè)射野可以同時(shí)進(jìn)行，也可以序貫進(jìn)行。如果同時(shí)照射，每次劑量需降至1.5Gy。如果序貫照射，一般先進(jìn)行全肺照射。有些情況下，全肺和側(cè)腹／全腹可以包括在同一個(gè)照射野內(nèi)。如果兩個(gè)射野進(jìn)行治療，注意相鄰野的銜接問(wèn)題（每隔幾次向上或向下移動(dòng)0.5cm），以防止肝臟或腎臟超量。進(jìn)行全肺和全腹照射時(shí)，必須評(píng)估膈肌的運(yùn)動(dòng)（如應(yīng)用4DCT掃描），內(nèi)靶區(qū)必須包含在PTV之內(nèi)。全肺照射（AP／PA）：不論轉(zhuǎn)移灶的位置與數(shù)量如何，雙肺均需照射。整個(gè)胸膜表面需外擴(kuò)1cm。在一些特殊情況下，可以采用IMRT進(jìn)行保護(hù)心臟的全肺照射。膈肌陷窩、膈肌運(yùn)動(dòng)／肺外展都必須仔細(xì)加以考慮。以4DCT的最小密度投影確定肺的體積。側(cè)腹照射（AP／PA）：GTV：術(shù)前CT掃描確定的腫瘤及受累腎臟。GTV外擴(kuò)1～2cm生成CTV。如果內(nèi)緣侵及某一椎體，則CTV需包括整個(gè)椎體并外擴(kuò)1cm。WAI（AP／PA）：上界在膈肌上1cm；下界在閉孔下緣（遮擋股骨頭），外界在側(cè)腹壁外1cm。大體殘留病變可用3DCRT或IMRT加量。全腦：兩側(cè)野對(duì)穿照射，對(duì)于已接受全腦照射21.6Gy，且有3個(gè)或3個(gè)以上病灶的患兒，可以采用IMRT或單次SRS追加劑量10.8Gy。肝臟：對(duì)于肝內(nèi)彌漫性病變，以整個(gè)肝臟為靶區(qū)。否則，以影像學(xué)所見病變＋2cm外擴(kuò)邊緣為靶區(qū)。需要注意的是：如果是孤立性病灶，且切緣陰性，不推薦放療。淋巴結(jié)：治療前影像學(xué)確定的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為GTV。CTV＝GTV＋2cm外擴(kuò)邊緣。骨轉(zhuǎn)移：CT或MRI確定的骨轉(zhuǎn)移灶為GTV。CTV＝GTV＋2～3cm外擴(kuò)邊緣。神經(jīng)母細(xì)胞瘤放射治療適應(yīng)證高?；純海洪g位碘芐胍（MIBG）檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)病灶和殘存的轉(zhuǎn)移病灶。中?；純海簭?fù)發(fā)／大體殘留的病灶。低?；純海捍稳谐蛉谐g(shù)后，不推薦放療。對(duì)于4S期患兒，如果由于肝臟快速增大而導(dǎo)致呼吸功能不全，則可對(duì)肝臟行姑息放療，尤其適合于非常年幼的患兒（1～2月齡）。靶區(qū)和劑量GTV：通過(guò)化療后手術(shù)前CT掃描及手術(shù)報(bào)告確診的腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)。GTV外擴(kuò)1～2cm形成CTV；但是，如果CTV邊界已擴(kuò)展至椎體，則CTV需包括整個(gè)椎體，并外加1cm邊緣（圖12.5)。劑量21.6Gy／1.8Gy／fx，1次／日（COG）。21Gy／1.5Gy／fx，2次／日（美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心）。顯微鏡下可見的微小病變23.4Gy，大體腫瘤30.6Gy（St．JudeNB2005協(xié)議）。■肝臟姑息放療：4.5Gy／1.5Gy／fx。危及器官（見表12.3）治療計(jì)劃應(yīng)用3D圖像勾畫靶區(qū)和正常組織。射野設(shè)置：簡(jiǎn)單的AP／PA野或3D計(jì)劃均可。為了降低正常組織的受照劑量，可以考慮IMRT。我科擁有高端放療設(shè)備TOMO，可實(shí)現(xiàn)劑量雕刻。橫紋肌肉瘤放射治療適應(yīng)證放射治療的適應(yīng)證基于橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（IRS）分期。Ⅰ期胚胎性患者不推薦放療。Ⅰ期腺泡性／未分化性和所有Ⅱ期患者均需進(jìn)行輔助放療。所有Ⅲ期患者均需進(jìn)行根治性放療。對(duì)Ⅳ期患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶（骨髓轉(zhuǎn)移除外），以治愈為目的的放射治療。定位、固定和模擬掃描體位：取決于原發(fā)病灶部位。對(duì)于頭頸部位患者，應(yīng)取仰臥位，頸部伸展。根據(jù)患者的耐受性，可以考慮應(yīng)用壓舌器／口模／咬合塊。對(duì)于四肢部位患者，體位的擺放應(yīng)能使射束避開正常組織，并能保留一條皮膚。與靶區(qū)相連的遠(yuǎn)端和近端關(guān)節(jié)均應(yīng)盡可能加以固定。定位：依據(jù)手術(shù)報(bào)告和術(shù)前影像勾畫術(shù)床和／或殘留病灶。體位固定：使用真空袋等固定裝置可以提高每天的擺位重復(fù)性。頭頸部腫瘤治療時(shí)應(yīng)使用咬合塊。模擬掃描：3D和IMRT計(jì)劃應(yīng)進(jìn)行CT模擬定位。可考慮CT增強(qiáng)掃描。靶區(qū)和劑量GTV：依據(jù)術(shù)前CT／MRI圖像、手術(shù)報(bào)告和術(shù)中放置的不透射線的手術(shù)夾確定的腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)。CTV＝GTV＋1～2cm外擴(kuò)邊緣，除非每日應(yīng)用圖像引導(dǎo)才可能允許減小外擴(kuò)邊緣。如果原發(fā)病灶對(duì)化療有反應(yīng)，并使正常解剖結(jié)構(gòu)恢復(fù)至自然位置，僅治療最初受累的實(shí)質(zhì)部分，但要將最初未受累的組織（如：肺／腸）從CTV中去除，因?yàn)檫@些組織回到正常位置后會(huì)進(jìn)入照射野內(nèi)。危及器官特殊注意事項(xiàng)眼眶：僅活檢術(shù)即可。對(duì)于III期患者GTV外擴(kuò)5mm形成PTV，劑量45Gy。眼眶內(nèi)容物摘除術(shù)僅用于挽救。除眼瞼受累外，患者放療時(shí)均應(yīng)睜開眼睛。腦膜旁：若有顱內(nèi)侵犯，應(yīng)首先給予放療。靶區(qū)為MRI所見腫瘤＋2cm外擴(kuò)邊緣。廣泛的腦實(shí)質(zhì)受累應(yīng)選全腦放療。陰道和外陰：在第12周（外陰）或第28周（陰道）切除后進(jìn)行化療和第二次檢查手術(shù)。除非有持續(xù)／復(fù)發(fā)的病灶存在，陰道完全切除術(shù)是不合適的。如果活檢發(fā)現(xiàn)病理完全反應(yīng)（pCR），則無(wú)需進(jìn)一步治療。如果活檢呈陽(yáng)性，則進(jìn)行切除。如果不能切除，則進(jìn)行放療，外照射或近距離放療均可。睪丸：如果CT上顯示有受累淋巴結(jié)或患者年齡＞10歲，則行腹股溝睪丸切除術(shù)、精索切除術(shù)和腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）。如果影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)，RPLND存在爭(zhēng)議。如果陰囊受侵，則行半陰囊放療或半陰囊切除術(shù)。膀胱：盡可能通過(guò)放化療保留器官，然后對(duì)殘留的或進(jìn)展性病灶進(jìn)行積極的手術(shù)?！鏊闹喊袇^(qū)為MRI確定的腫塊或瘤床＋2cm外擴(kuò)邊緣。淋巴結(jié)只有在受累時(shí)才放療，應(yīng)考慮淋巴結(jié)取樣情況（如：淋巴結(jié)清掃術(shù)或前哨淋巴結(jié)手術(shù)）。保留一條皮膚免受照射是必不可少的。胸部：任何肺轉(zhuǎn)移或胸腔積液均需接受全肺放療，劑量為15Gy／1.5Gy／fx（AP／PA野）。殘留病灶（如果只有少量結(jié)節(jié)）采用3DCRT加量至50.4Gy。生殖器官：對(duì)于男性，如果需要進(jìn)行陰囊EBRT，可考慮在EBRT前將對(duì)側(cè)睪丸移位至大腿。如果男性處于生育年齡，且對(duì)睪丸的預(yù)期分割劑量超過(guò)2.5～3Gy時(shí)，建議采用精子庫(kù)儲(chǔ)存精子。對(duì)于女性，應(yīng)考慮在EBRT前進(jìn)行卵巢移位。永久性不育與年齡和放療劑量有關(guān)：青春期前12Gy，絕經(jīng)前2Gy。治療計(jì)劃應(yīng)該使用3D圖像勾畫靶區(qū)和正常組織。射野設(shè)置：取決于原發(fā)病灶的部位。建議采用3DCRT或IMRT計(jì)劃。盆腔部位：四野盒式照射、旋轉(zhuǎn)照射、AP／PA對(duì)穿照射。（避開股骨頭骺板或股骨近端）或適形調(diào)強(qiáng)照射。PS：我科引入的TOMO是現(xiàn)今世界上最先進(jìn)的放療設(shè)備，集調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（IGRT）、劑量引導(dǎo)放療（DGRT）于一體，其獨(dú)創(chuàng)性的設(shè)計(jì)使直線加速器與螺旋CT完美結(jié)合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導(dǎo)下360度聚焦螺旋斷層照射腫瘤，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)治療的“三精”放射治療，優(yōu)點(diǎn)是三高一低：高精度、高劑量、高療效、低損傷，有效地提高了患者生存率和生活質(zhì)量。能更好的減少對(duì)周圍正常器官的照射，這對(duì)于減少兒童放療并發(fā)癥，減少腦照射，對(duì)視力、聽力、智力以及生長(zhǎng)發(fā)育的影響，提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量尤其重要。TOMO螺旋斷層放療設(shè)備，具有高劑量率、圖像引導(dǎo)、劑量雕刻等優(yōu)點(diǎn)，能夠在很短的時(shí)間實(shí)現(xiàn)高效治療，非常適合兒童腫瘤患兒。能夠讓兒童腫瘤的治療效果，產(chǎn)生質(zhì)的提升，為兒童腫瘤患者帶來(lái)更多的希望！

神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）第十一個(gè)國(guó)際兒童癌癥日——2024.2.15鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來(lái)我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療1例(男/3歲)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO放療1例（女/3歲9月）高危神母術(shù)后化療后異體骨髓移植前放療-TOMO放療（海馬＆卵巢保護(hù)）-來(lái)自-南昌兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）診療專家共識(shí)CCCG-NB-2021方案概述神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma，NB）是兒童常見的顱外實(shí)體瘤之一，尤其是小于5歲嬰幼兒常見的惡性腫瘤，源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)。占兒童惡性腫瘤的8%~10%，病死率卻達(dá)15%，其生物學(xué)行為多樣，病因復(fù)雜，尤其高危NB，腫瘤異質(zhì)性更明顯，制定多中心、多學(xué)科診治指南尤為重要。國(guó)際上開展的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，逐步改善了NB的預(yù)后，目前高危NB治愈率也提高到50%左右。由于國(guó)際上各個(gè)NB協(xié)作組織的分期及危險(xiǎn)度各有側(cè)重，導(dǎo)致部分病例臨床分析結(jié)果存在差異。國(guó)際NB危險(xiǎn)度分組（INRG）組織制定的基于影像學(xué)定義危險(xiǎn)因子的治療前分期和危險(xiǎn)度分組方案，考慮到NB治療前評(píng)估及手術(shù)策略的相關(guān)因素，有利于各分組間臨床比較，目前被國(guó)際很多醫(yī)療臨床及研究機(jī)構(gòu)所采用。流行病學(xué)NB是兒童時(shí)期最常見的顱外實(shí)體瘤。在美國(guó)，每年大約有650例NB被診斷。發(fā)病率每百萬(wàn)分之10.2例，是生命第一年最常出現(xiàn)的癌癥，也是最常見的顱外實(shí)體惡性腫瘤，在所有兒童惡性腫瘤中占8%~10%。兒童期癌癥死亡率中的15%是由NB造成的。其中嬰兒患病率約為1例/7000人，15歲以下兒童約為10.54例/100萬(wàn)人，90％在診斷時(shí)年齡小于5歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而降低。NB的生存率，1歲以下兒童五年生存率從86％增加到95％，1至14歲兒童從34％增加至68％。目前研究顯示藥物、性激素、低出生體重、先天異常、母體酒精和煙草暴露、母親自然流產(chǎn)史,以及父親的職業(yè)暴露與該病無(wú)直接相關(guān)性證據(jù)。家族性NB發(fā)病率只有1%~2%，且一般年齡較小，約20%的病例為雙側(cè)或多灶性疾病。臨床表現(xiàn)NB在臨床表現(xiàn)上存在極大異質(zhì)性，瘤細(xì)胞能從未分化狀態(tài)自然消退到完全徹底的良性細(xì)胞表現(xiàn)，也能表現(xiàn)為即使高強(qiáng)度、多方法治療也不能控制疾病進(jìn)展。NB源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的部位，都可發(fā)生NB。臨床表現(xiàn)因組織學(xué)位置的廣泛分布、診斷年齡不同和受累程度不同而有很大差異。NB可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如膽胺或血管活性腸肽的過(guò)度生成。過(guò)量膽胺可表現(xiàn)為發(fā)汗、面色潮紅和心悸，過(guò)量血管活性腸肽可表現(xiàn)為脫水、腹瀉和繼發(fā)性電解質(zhì)異常。眼陣攣-肌陣攣綜合征也可見于NB。臨床表現(xiàn)包括以下幾種：（1）腹部腫塊：這是NB最常見表現(xiàn)。（2）眼瞼突出癥和眶周瘀斑：常見于高?；颊撸鹨蛴谇蚝筠D(zhuǎn)移。（3）腹脹：可能由于肝轉(zhuǎn)移或腫瘤巨大，導(dǎo)致嬰兒呼吸困難。（4）骨痛：與轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)。（5）全血細(xì)胞減少：可能由于廣泛骨髓轉(zhuǎn)移所致。（6）發(fā)燒、高血壓和貧血：多見于有轉(zhuǎn)移患者，偶爾在無(wú)轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)。（7）麻痹：椎旁神經(jīng)節(jié)的NB可通過(guò)神經(jīng)孔侵入，壓迫脊髓，引起麻痹。有癥狀脊髓受壓需立即治療。（8）水樣腹瀉：在極少數(shù)情況下，兒童可能因腫瘤分泌血管活性腸肽而引起嚴(yán)重水樣腹瀉，或患腸道淋巴管擴(kuò)張癥而喪失蛋白質(zhì)的腸病?；熯€可引起血管活性腸肽分泌，腫瘤切除術(shù)會(huì)減少血管活性腸肽分泌。（9）霍納綜合征：霍納綜合征的特征為瞳孔縮小，上瞼下垂和多汗癥，是由于NB累犯星狀神經(jīng)節(jié)引起的。（10）皮下皮膚結(jié)節(jié)：NB的皮下轉(zhuǎn)移瘤通常在其上層皮膚上呈現(xiàn)藍(lán)紫色，通常在嬰兒中可見。青少年中NB的臨床表現(xiàn)與兒童相似。但骨髓受累在青少年中發(fā)生頻率低，在其中國(guó)腫瘤整合診治指南2242他部位（如肺部或腦部）的轉(zhuǎn)移頻率更高。神經(jīng)母細(xì)胞瘤規(guī)范診療原則多中心、多學(xué)科整合診療原則在人類實(shí)體腫瘤中，NB是獨(dú)特的，其顯著的異質(zhì)性，決定更應(yīng)規(guī)范診療。局限性病灶的患兒大部分可被手術(shù)治愈，而大于1歲的晚期患兒盡管接受了高強(qiáng)度、多方法（強(qiáng)誘導(dǎo)、手術(shù)、放療、術(shù)后清髓化療+干細(xì)胞移植、視黃酸誘導(dǎo)分化和免疫抗體治療等）治療，生存率仍較低，因此準(zhǔn)確的分期能夠指導(dǎo)治療強(qiáng)度的選擇，從而避免治療過(guò)程中的不足治療或過(guò)度。目前認(rèn)為生物學(xué)特性是決定NB與治療的關(guān)鍵因素：對(duì)有著良好生物學(xué)特性的NB患者，其治療強(qiáng)度已有很明顯的降低趨勢(shì)；與之相比，對(duì)于具有不良預(yù)后特征的NB，其治療方法已轉(zhuǎn)為強(qiáng)化放化療。低中危組患兒的治療，已取得了較為穩(wěn)定滿意的療效，當(dāng)前的主要任務(wù)是在分期原則及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)引入更能指導(dǎo)預(yù)后的因素，細(xì)化組內(nèi)分組，如INRG對(duì)2660例1、2期NB患兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：低分期，伴有N-MYC基因擴(kuò)增的患兒之間預(yù)后差異也很大，如果細(xì)胞倍數(shù)表現(xiàn)為二倍體的患兒群體愈合明顯的要比多倍體的差。因此根據(jù)準(zhǔn)確治療分組決定治療強(qiáng)度是將來(lái)中低危組患兒治療的方向。對(duì)于高危組患兒，治療包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后（免疫治療和異維甲酸）。治療強(qiáng)度非常大，這也就要求對(duì)病人治療前的危險(xiǎn)度分組更要精確，避免過(guò)渡治療以及治療不足。低危組治療計(jì)劃1.手術(shù)+觀察2.化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)3.觀察（不活檢）4.緊急情況下可給予放療：對(duì)化療反應(yīng)不夠迅速的癥狀嚴(yán)重危及生命可給予放療治療減輕癥狀。中危組治療計(jì)劃1化療前或化療中（約4療程）擇期手術(shù)高危組治療計(jì)劃1治療計(jì)劃治療計(jì)劃包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后維持治療（免疫治療和13-cis-RA）。先化療2周期后，進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞采集，后繼續(xù)化療2周期后擇期手術(shù)。術(shù)后化療2個(gè)療程，總療程不超過(guò)6個(gè)療程。常規(guī)化療結(jié)束后自體干細(xì)胞移植和放療劑量為21.6Gy的瘤床放療（推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進(jìn)行）。后進(jìn)行GD2單抗免疫治療聯(lián)合GM-CSF和13-cis-RA治療。放療1適應(yīng)證（1）低危組：僅有極少數(shù)病例，當(dāng)病變復(fù)發(fā)且無(wú)法手術(shù)和化療時(shí)，或肝脾腫大抑制呼吸或脊髓壓迫等急診情況下可考慮放療。（2）中危組：放療僅限于手術(shù)或化療后疾病進(jìn)展或化療后腫瘤持續(xù)殘留患者。（3）高危組：原發(fā)灶瘤床和化療后持續(xù)性轉(zhuǎn)移灶應(yīng)采用放療提高局部控制率。2放療靶區(qū)2.1術(shù)區(qū)放療術(shù)后放療靶區(qū)由術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)和手術(shù)醫(yī)師術(shù)中描述共同決定。針對(duì)影像學(xué)或手術(shù)病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，照射野不僅包括原發(fā)病灶部分，還要包括引流的淋巴結(jié)區(qū)域，如照射野必須包括一部分椎體，則應(yīng)將整個(gè)椎體包括在照射野內(nèi)，以減少脊柱側(cè)彎的可能。2.2轉(zhuǎn)移灶放療超過(guò)50%新診斷NB患者已發(fā)生，并可發(fā)生急癥狀況，眼眶轉(zhuǎn)移造成視力受損、硬膜外轉(zhuǎn)移引起的脊髓壓迫，或骨轉(zhuǎn)移造成嚴(yán)重疼痛。放療可有效緩解骨和軟組織轉(zhuǎn)移引起的癥狀。（1）放療劑量目前大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)可21.6Gy/14fBID或21.6Gy/12fQD的劑量分割模式，大體殘留腫瘤局部可推量到30~36Gy。（2）放療技術(shù)早期研究結(jié)果都基于二維放療技術(shù)，目前適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）已經(jīng)成為放療的主流，很多研究IMRT、Proton等放療技術(shù)與二維技術(shù)比較，可提供更好的靶區(qū)適形度，同時(shí)顯著減低包括腎臟在內(nèi)的危及器官受量。（3）放療副反應(yīng)急性反應(yīng)包括胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨髓抑制等。遠(yuǎn)期毒性主要為對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)的生長(zhǎng)抑制和第二腫瘤。參考文獻(xiàn)：神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）