哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院

簡稱: 哈醫(yī)大四院
公立三甲綜合醫(yī)院

推薦專家

疾病： 乙肝
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乙肝攜帶者和慢性乙肝患者的關(guān)鍵區(qū)別很多患者對“乙肝病毒攜帶者”和“慢性乙肝患者”的區(qū)別存在誤解，甚至因此延誤治療！今天結(jié)合我國最新指南，為大家劃清兩者界限，明確治療策略！一、核心區(qū)別：病毒狀態(tài)與肝臟損傷乙肝病毒攜帶者（分兩類）：免疫耐受期（大三陽攜帶者）：HBsAg>10000IU/ml、HBeAg陽性、HBVDNA高水平（通常＞2×10^7IU/ml），且肝功能正常，肝臟無顯著炎癥或纖維化。多為母嬰傳播或幼年感染者，病毒與免疫系統(tǒng)“和平共處”。非活動期（小三陽攜帶者）：HBsAg<1000IU/ml、HBeAg陰性、HBVDNA陰性，肝功能正常，肝臟病變輕微。慢性乙肝患者：?凡是不符合上述乙肝病毒攜帶者定義的，均屬于慢性乙肝患者。HBVDNA陽性，無關(guān)水平高低，可以有或無肝功能異常（ALT持續(xù)或反復(fù)升高），可能存在顯著肝纖維化/肝硬化。二、治療標(biāo)準(zhǔn)重大更新！兩類攜帶者需干預(yù)舊觀念：攜帶者無需治療，僅需觀察。新指南：以下情況即使肝功能正常，也需抗病毒治療：年齡＞30歲且HBVDNA陽性（無論ALT水平）；有肝硬化/肝癌家族史；肝臟活檢顯示顯著炎癥或纖維化；合并其他肝?。ㄈ缰靖?、酒精肝）。治療目標(biāo)：降低肝癌風(fēng)險（有家族史者風(fēng)險驟增5-10倍！）；阻斷病毒傳播（如備孕期女性）；延緩肝纖維化進展。三、管理要點：所有攜帶者必須“主動監(jiān)測”復(fù)查項目：每3-6個月：肝功能、HBVDNA、HBsAg定量；每年1次：肝臟超聲+彈性成像（FibroScan）。生活干預(yù)：嚴(yán)格戒酒（酒精加速肝癌發(fā)生）；避免肝毒性藥物（如中藥偏方）；控制代謝指標(biāo)（血糖、血脂）。四、特別提醒：破除兩大認(rèn)知誤區(qū)！誤區(qū)1：“攜帶者=健康人，無需檢查”。真相：30%攜帶者會轉(zhuǎn)為活動性肝炎，隱匿性肝損傷可能持續(xù)存在！誤區(qū)2：“治療必須等肝功能異?！?。真相：年齡和家族史已成獨立治療指征，早治療可降低肝癌風(fēng)險70%！總結(jié)：乙肝攜帶者與患者的界限已從“肝功能”擴展到“年齡、家族史、病毒學(xué)、肝組織學(xué)”，精準(zhǔn)治療時代需個體化評估！無論攜帶者還是患者，定期隨訪+主動干預(yù)才是守護肝臟的關(guān)鍵！
部分乙肝患者的福音：我國已進入乙肝臨床治愈時代乙肝有哪些危害？乙型病毒性肝炎，是我國最為常見的慢性傳染性病毒性肝病，乙肝病毒可導(dǎo)致肝炎、肝硬化、肝癌，也就是我們常提的肝病“三部曲”，我國原發(fā)性肝癌中，由乙肝引起的比例高達92.05%，這讓許多人對乙肝談之“色變”。我國慢乙肝患者存量大，規(guī)范治療仍是乙肝防治工作的難題。如何規(guī)范治療乙肝？規(guī)范抗乙肝病毒治療是延緩乙肝疾病進展，降低肝癌發(fā)生率的有效措施，其中臨床治愈是現(xiàn)有抗病毒治療手段下所能獲得的最理想治療結(jié)果，和遠(yuǎn)期預(yù)后的改善密切相關(guān)。《中國慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，對于部分適合條件的患者（優(yōu)勢人群），應(yīng)追求臨床治愈。乙肝臨床治愈的好處？乙肝臨床治愈，又叫乙肝功能性治愈，指的是患者完成有限的療程治療后，仍保持乙肝表面抗原陰性（伴或不伴乙肝表面抗體出現(xiàn)）、乙肝病毒持續(xù)檢測不到、肝功能保持正常的狀態(tài)。簡單來說，乙肝臨床治愈=慢性乙肝患者的病情達到了持久的免疫控制。也就是說，表面抗原轉(zhuǎn)陰啦！一旦獲得臨床治愈，乙肝患者發(fā)展成肝硬化、肝癌的風(fēng)險會大大降低！哪些人群容易臨床治愈？從長期的臨床實踐中得知，部分患者實現(xiàn)臨床治愈的機會較大，通常被稱為優(yōu)勢人群。一般要滿足以下條件：1、乙肝表面抗原小于1500IU/ML尤其是低于100IU/ML的患者（乙肝表面抗原的滴度和臨床治愈的比例有直接關(guān)系，滴度越低，治愈率越高）；2、HBV-DNA定量小于2000IU/ML；3、HBeAg抗原陰性。不滿足目前優(yōu)勢人群條件的患者也不要沮喪，繼續(xù)規(guī)范的服用抗乙肝病毒藥物，等待進入優(yōu)勢人群或等待新藥的研發(fā)，再追求臨床治愈。目前臨床治愈的方案有那些？目前乙肝臨床治愈的主要藥物是聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）加用口服的核苷類似物（恩替卡韋、富馬酸替諾福韋等）1．口服抗乙肝病毒經(jīng)治患者：通過對不同治療節(jié)點療效相關(guān)指標(biāo)的評價，指導(dǎo)NAs經(jīng)治患者的治療決策，優(yōu)化基于PEG-IFNα的治療方案，提升患者的臨床治愈率。注：NAs：核苷（酸）類似物；PEG-IFN:聚乙二醇干擾素；HBsAs：乙型肝炎表面抗原▲慢性乙型肝炎核苷（酸）類似物經(jīng)治患者臨床治愈技術(shù)流程2．非活動性HBsAg攜帶者：非活動性HBsAg攜帶者（inactivehepatitisBsurfaceantigencarriers，IHCs）可獲得較高的臨床治愈率已得到我國研究學(xué)者的廣泛驗證。既往研究表明，IHCs具有疾病組織學(xué)進展的風(fēng)險。一項臺灣研究對1932例IHCs平均隨訪13.1年，發(fā)現(xiàn)IHCs的肝癌發(fā)生和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險分別是健康人群的4.6倍和2.1倍，提示這部分患者也需要積極的治療。我國已開展10余項IHCs臨床治愈相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)IHCs基于PEG-IFNα治療后的臨床治愈率可達40%以上，對于基線HBsAg水平＜20IU/ml的IHCs甚至可達80%以上。由于多數(shù)研究僅針對既往的IHCs人群，新版指南更新后定義的IHCs人群仍有待進一步深入探索。目前IHCs人群的臨床治愈研究（星光計劃STARHB）和PEG-IFNα-2b治療IHCs的真實世界研究——容愈（E-CURE）項目，正在全國范圍內(nèi)開展，旨在幫助更多的IHCs實現(xiàn)臨床治愈，不斷豐富其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。3．其他CHB患者的臨床治愈研究：“不確定期“患者又稱為“灰區(qū)“患者，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》提出“不確定期“并不是指他們處于一個獨立的期，而是指他們難以被明確分期。主要包括不能明確區(qū)分HBeAg陽性慢性HBV感染者與HBeAg陽性CHB患者，以及不能明確區(qū)分HBeAg陰性HBV感染者與HBeAg陰性CHB患者。由于這部分患者疾病進展風(fēng)險相對較高，可能需要抗病毒治療?！安淮_定期“患者接受治療后能減少遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生，已有研究報道，“不確定期“患者接受抗病毒治療可顯著降低肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）發(fā)病率，另一項國際多中心多種族回顧性研究表明，“不確定期“患者接受抗病毒治療后降低70%的肝癌發(fā)生風(fēng)險。Lin等報告1例“不確定期“患者獲臨床治愈，但仍有待進一步研究。我國首個針對“不確定期“患者發(fā)起的HBeAg陰性不確定期CHB觀察研究項目（領(lǐng)航項目）正在探索中，有望在將來提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2022年版指南將低病毒血癥定義為接受NAs治療48周及以上，血清HBVDNA＞20IU/ml但＜2000IU/ml。多項研究顯示，低病毒血癥患者的肝纖維化進展及終末期肝病發(fā)生的風(fēng)險較高。Chen等研究表明，低病毒血癥HBeAg陰性患者，經(jīng)PEG-IFNα聯(lián)合治療48周，HBsAg清除率為30.9%。現(xiàn)開展的中國慢性乙型肝炎NAs經(jīng)治低病毒血癥患者的治療研究（未名）項目，將為低病毒血癥患者的治療方案優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)。
中國慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019年進行了更新。近3年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染的基礎(chǔ)、臨床和新藥研究都取得了重要進展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo)，屆時慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）新發(fā)感染率要減少90%、死亡率減少65%、診斷率達到90%和治療率達到80%。為更好地規(guī)范CHB的預(yù)防、診斷和治療，并大幅度提高CHB的診斷率和治療率（目前我國僅分別為22%和15%），從而減少相關(guān)的死亡率，再次更新本指南。??本文僅就指南的推薦意見和重要圖表進行闡述。??流行病學(xué)和預(yù)防?推薦意見1：對HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。危重癥新生兒，如超低體質(zhì)量兒（<1000g）、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗（A1）。??推薦意見2：對HBsAg陽性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早注射一劑次100IUHBIG，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。建議對HBsAg陽性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6個月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測（A1）。??推薦意見3：HBsAg陽性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒（<2500g）也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量兒滿1月齡后，再按0、1、6個月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。??推薦意見4：新生兒在出生12h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。??推薦意見5：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童，應(yīng)及時進行補種。第1劑與第2劑間隔時間應(yīng)≥28d，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60d（A1）。??推薦意見6：對3劑免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1劑60μg或3劑20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1劑60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。??推薦意見7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理：??（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用等滲鹽水沖洗，然后用消毒液處理（A1）。??（2）應(yīng)立即檢測HBsAg、HBVDNA，3～6個月后復(fù)查（A1）。??（3）如接種過乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗（20μg），于1個月和6個月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。??推薦意見8：在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時，應(yīng)進行HBsAg篩查。對一般人群均應(yīng)進行HBsAg篩查，特別是人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、備孕期女性（B1）。??實驗室檢查?推薦意見9：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者，應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測線性范圍大的HBVDNA檢測方法（定量下限為10～20IU/ml）（A1）。??抗病毒治療的適應(yīng)證?：依據(jù)血清HBVDNA（推薦使用高靈敏度檢測技術(shù)）、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風(fēng)險，決定是否需啟動抗病毒治療，見圖。??推薦意見10：對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。??推薦意見11：對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。??推薦意見12：臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療。同時應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。??干擾素α治療?推薦意見13：HBeAg陽性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。大多數(shù)患者需要長期用藥，最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥，治療1年HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變，且HBsAg<100IU/ml，可嘗試停藥，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，延長療程可減少復(fù)發(fā)（B2）。??推薦意見14：HBeAg陽性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療24周時，若HBVDNA下降<2log10IU/ml且HBsAg定量仍>2×104IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（A1）。Peg-IFN-α有效患者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。??推薦意見15：HBeAg陰性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs，且HBVDNA檢測不到，鞏固治療6個月仍檢測不到者，可停藥隨訪（B1）。??推薦意見16：HBeAg陰性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療12周時，若HBVDNA下降<2log10IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（B1）。有效者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。??推薦意見17：在一些符合條件的患者中，如：NAs治療后HBVDNA定量<檢測下限、HBeAg陰轉(zhuǎn)，且HBsAg<1500IU/ml時，結(jié)合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療，以追求臨床治愈。治療24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10IU/ml，建議繼續(xù)NAs聯(lián)合Peg-IFN-α治療至48～96周；治療24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考慮停用Peg-IFN-α，繼續(xù)NAs治療（B2）。??推薦意見18：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進行長期抗病毒治療；如果采用Peg-IFN-α治療，需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。??推薦意見19：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，禁用Peg-IFN-α治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（B1）。??特殊人群抗病毒治療?推薦意見20：CHB患者應(yīng)用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周，HBVDNA可檢出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（B1）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B1）。??推薦意見21：乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA仍可檢出（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。??推薦意見22：所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，開始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。對于HBsAg和/或HBVDNA陽性者，在開始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進行造血干細(xì)胞移植，或伴進展期肝纖維化/肝硬化，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。??推薦意見23：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。如合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療（B2）。??推薦意見24：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠。若繼續(xù)妊娠，應(yīng)停用干擾素，換用TDF治療（C2）。??推薦意見25：妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105IU/ml，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF抗病毒治療（A1）。建議HBeAg陽性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母親于產(chǎn)后可考慮即刻或1～3個月時停藥，停藥后應(yīng)至少每3個月檢測肝臟生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個月，發(fā)生肝炎活動者應(yīng)立即啟動抗病毒治療（A2）；HBeAg陽性或陰性CHB母親，在充分溝通和知情同意的基礎(chǔ)上，產(chǎn)后可繼續(xù)治療。應(yīng)用TDF治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。??推薦意見26：對于進展期肝病或肝硬化患兒，無論年齡大小，均應(yīng)及時進行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療；2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療；5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a；12歲及以上兒童可選用TAF治療（A1）。??推薦意見27：對于HBVDNA陽性，ALT<ULN的患兒需進行肝組織學(xué)評估，如肝臟組織學(xué)分級G≥1，應(yīng)該抗病毒治療（B1）；對于年齡1～7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果，在充分溝通及知情同意的前提下，也可考慮抗病毒治療。使用抗病毒藥物和方案參照兒童進展期CHB（C1）。??推薦意見28：慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的CHB患者，推薦ETV或TAF抗HBV治療，不建議應(yīng)用ADV或TDF（B1）。對于存在腎臟損傷高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化。已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險時，建議改用ETV或TAF（B1）。??推薦意見29：HCV和HBV合并感染者應(yīng)用DAA治療HCV時，若HBsAg陽性，需給予NAs治療以預(yù)防HBV再激活，DAA治療結(jié)束12周后，可考慮停止NAs治療（B2）；HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應(yīng)用DAA期間，需密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg定量，如HBsAg陽轉(zhuǎn)，建議應(yīng)用NAs治療（B2）。??推薦意見30：HBV和HIV合并感染者，建議選擇對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物組合，同時選擇2種抗HBV活性的藥物（A1）。??推薦意見31：HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。??推薦意見32：HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療（A1）。??推薦意見33：因HBV相關(guān)感染進行肝移植患者，若HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療（A1）。??注：恩替卡韋（entecavir，ETV）；富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）；富馬酸丙酚替諾福韋（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）；艾米替諾福韋（tenofoviramibufenamide，TMF）