中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

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疾病： 滑膜炎
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一文探秘 | RA的滑膜炎究竟是個什么事兒？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中的許多滑膜組織學(xué)改變也可見于其他炎性關(guān)節(jié)疾病甚至骨關(guān)節(jié)炎。因此RA是通過病史和體格檢查診斷，滑膜組織存在特征性病理表現(xiàn)可作為診斷線索。在過去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織在過去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織在過去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織，研究者通過關(guān)節(jié)置換術(shù)以及RA患者的穿刺和關(guān)節(jié)鏡活檢獲取了滑膜組織樣本，并實施分子技術(shù)和免疫組化(IHC)檢驗，以進(jìn)一步闡明該病的致病性事件?；せ顧z也用于評估治療對細(xì)胞因子、關(guān)節(jié)損傷性酶、黏附分子及其他炎癥介質(zhì)生成的影響。本文主要介紹RA的滑膜炎炎癥，隨后討論滑膜組織對治療的反應(yīng)。如上文所述，RA的診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)，不能僅以滑膜組織檢查結(jié)果為依據(jù)。但RA滑膜炎的特征包括（圖1）：●襯里層肥大?！裥律苄纬?。●固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞浸潤；免疫細(xì)胞可在滑膜襯里下層中隨機(jī)分布或空間聚集形成濾泡結(jié)構(gòu)?！窭w維蛋白常沉積在滑膜表面，特別有臨床活動性疾病的患者?；そM織活檢研究發(fā)現(xiàn)，不同關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕滑膜襯里下層的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)目相當(dāng)。但在同一患者中，不同關(guān)節(jié)的巨噬細(xì)胞樣和成纖維細(xì)胞樣滑膜襯里層細(xì)胞（SLC）數(shù)目并無顯著關(guān)聯(lián)。此外，不同關(guān)節(jié)中成纖維細(xì)胞的DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組模式不同，表明同一RA患者中不同關(guān)節(jié)的滑膜有差異。早期RA的變化：研究者探討了RA的早期組織學(xué)變化，以進(jìn)一步了解病變所涉及的致病性事件。在病程不超過6周的患者中，RA滑膜的組織學(xué)檢查結(jié)果如下：●滑膜襯里細(xì)胞增生；電鏡顯示以成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞為主，而晚期RA改變以巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞為主（圖2）?！裱仔越櫸挥谘苤車?，且局限于滑膜內(nèi)膜下層的淺表區(qū)域內(nèi)。早期組織樣本中沒有淋巴細(xì)胞聚集。●CD4+T細(xì)胞略多于CD8+T細(xì)胞。大多數(shù)患者都存在B細(xì)胞，但數(shù)目較少?！裨缙诓±忻黠@的微血管變化，表現(xiàn)為血管淤滯、高內(nèi)皮細(xì)胞，以及血小板和/或血栓所致微血管阻塞。????通過了解RA患者無臨床表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)活檢可見滑膜炎的組織學(xué)證據(jù)，典型的RA滑膜改變可以早于活動性疾病的臨床體征出現(xiàn)。RA滑膜組織分析評估了炎癥介質(zhì)的定位和調(diào)節(jié)，炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、酶、黏附分子及轉(zhuǎn)錄因子。這里將重點分析細(xì)胞因子這個炎癥介質(zhì)。（1）細(xì)胞因子：細(xì)胞因子是介導(dǎo)炎癥的可溶性蛋白。它們在RA中有何作用的證據(jù)大多來自血清和滑液細(xì)胞因子的大量研究?；そM織的研究補(bǔ)充了更多信息，包括識別出可產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞。目前的研究熱點是巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞樣SLC在引發(fā)類風(fēng)濕滑膜炎并使疾病持續(xù)方面的作用。阻滯細(xì)胞因子可顯著改善RA的臨床表現(xiàn)，使研究者對滑膜細(xì)胞因子的熱情更加高漲。RA細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的剖析發(fā)現(xiàn)，數(shù)種細(xì)胞因子是在滑膜組織生成，并指出正反饋循環(huán)是促使滑膜炎癥持續(xù)的機(jī)制之一。免疫研究發(fā)現(xiàn)RA關(guān)節(jié)中存在許多細(xì)胞因子，證據(jù)如下：●?IL-1和TNF均由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，刺激成纖維細(xì)胞增殖并增加下列物質(zhì)的生成：IL-6、IL-8和其他化學(xué)引誘物分子(趨化因子)、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)以及基質(zhì)分解素和膠原酶等破壞性酶?！?由滑膜巨噬細(xì)胞和活化成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的GM-CSF可強(qiáng)效誘導(dǎo)IL-1、TNF和IL-8分泌。GM-CSF也可激活巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)HLA-DR表達(dá)，存在TNF時尤其明顯?！?采用IHC在軟骨-血管翳結(jié)合區(qū)發(fā)現(xiàn)了TNF、IL-1-β、IL-6、GM-CSF和轉(zhuǎn)化生長因子β1，大多位于表達(dá)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68的細(xì)胞?！?通過合成成纖維細(xì)胞生長因子等生長因子及抗細(xì)胞凋亡分子，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞會產(chǎn)生自分泌刺激并導(dǎo)致自身失調(diào)?！?和IL-1有相似之處的IL-18會產(chǎn)生其他不利影響，包括誘導(dǎo)干擾素γ和上調(diào)可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶和環(huán)氧合酶(COX)-2。（2）趨化因子：細(xì)胞募集于炎癥部位主要是趨化因子及其受體作用的結(jié)果。RA患者滑液中的大部分T細(xì)胞都表達(dá)趨化因子受體CXCR3和CCR5，而外周血中只有少部分T細(xì)胞表達(dá)CXCR3和CCR5。RA滑膜組織中T細(xì)胞幾乎都會表達(dá)CXCR5。這種表型表明淋巴細(xì)胞募集于滑膜組織?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1及其受體(CXCR4)之間的相互作用可能會阻止T細(xì)胞離開滑膜。RA滑膜中有大量趨化因子，如IL-8/CXCL8、上皮中性粒細(xì)胞衍生肽-78(ENA-78/CXCL5)和生長相關(guān)癌基因(GRO)α/CXCL1，它們可能介導(dǎo)了RA關(guān)節(jié)內(nèi)的中性粒細(xì)胞募集和血管生成。同樣，巨噬細(xì)胞抑制蛋白-1α(MIP-1α/CCL3)或巨噬細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1/CCL2)等趨化因子可能會吸引巨噬細(xì)胞。（3）酶類：有幾類酶可能會破壞晚期RA患者的關(guān)節(jié)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族的研究可能最為深入。已知可在RA滑膜組織中表達(dá)的細(xì)胞因子(包括IL-1β、TNF、IL-6、IL-17)是MMP基因的強(qiáng)效激活物。與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑膜中產(chǎn)組織蛋白酶K的細(xì)胞更多。組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞中高度表達(dá)，骨硬化疾病(致密性成骨不全癥)患者缺乏此酶活性。（4）轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞信號分子：介導(dǎo)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的蛋白(如細(xì)胞因子、酶和黏附分子)生成過程的主要控制點是在基因轉(zhuǎn)錄水平。該過程由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)，后者是細(xì)胞核中與DNA特定啟動子區(qū)域結(jié)合的蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)錄因子在RA發(fā)病機(jī)制中的作用是研究熱點，主要是因為其有可能成為治療靶點。如AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族(c-Jun、c-Fos、JunB、JunD、FosB和Fra1、Fra2)會激活幾種滑膜炎相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括金屬蛋白酶中的膠原酶和基質(zhì)分解素。最典型的轉(zhuǎn)錄因子是NF-κB，在多種類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞因子的表達(dá)中，NF-κB可能會發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)滑膜襯里的NF-kB主要位于CD14+(巨噬細(xì)胞樣)細(xì)胞中，但其他細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)。一項研究通過7例在自體干細(xì)胞移植前后行滑膜活檢的患者發(fā)現(xiàn)，滑膜T細(xì)胞耗竭和重建確實與臨床疾病活動性的變化有關(guān)；一項研究在2例經(jīng)阿倫單抗(Campath-1H)治療的RA患者中明顯發(fā)現(xiàn)滑膜活檢評估療效的能力高于外周血檢測。受試者用藥后實現(xiàn)長期循環(huán)淋巴細(xì)胞耗竭，但持續(xù)存在臨床滑膜炎?；そM織分析顯示，循環(huán)T淋巴細(xì)胞顯著耗竭時，滑膜仍有嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞浸潤，可見外周血分析可能無法準(zhǔn)確反映治療對滑膜的影響。定量分析滑膜組織和外周血中的因子可以衡量該靶組織對治療的反應(yīng)?！?連續(xù)滑膜活檢樣本的定量IHC分析已用于測定4周時靜脈抗TNF治療效果。一項納入14例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)，與對照相比，治療后的黏附分子E-選擇素、VCAM-1和T淋巴細(xì)胞染色陽性率顯著降低?！?滑膜活檢評估顯示，16例患者使用趨化因子受體CCR1拮抗劑治療后，滑膜組織的巨噬細(xì)胞和CCR1+細(xì)胞數(shù)量減少。不同關(guān)節(jié)部位的滑膜組織存在差異，且小滑膜活檢樣本要代表滑膜的整體情況，因此必須控制采樣過程?！?一項比較早期疾病(病程不足1年)與長期疾病(超過5年)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫組織學(xué)特征不隨疾病持續(xù)時間而改變，但膝關(guān)節(jié)疼痛與滑膜活檢中的巨噬細(xì)胞數(shù)量以及IL-6和TNF-α的表達(dá)有關(guān)。膝關(guān)節(jié)疼痛與CD4+T細(xì)胞評分無關(guān)。以下研究利用滑膜活檢進(jìn)一步闡明了RA的發(fā)病機(jī)制及針對性治療的療效：①一項研究納入了86例在使用TNF抑制劑前/后接受關(guān)節(jié)鏡下活檢的患者(24例在治療后重復(fù)關(guān)節(jié)鏡活檢)，結(jié)果表明，異位淋巴樣結(jié)構(gòu)(ELS)是治療無效的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，其退化與療效良好有關(guān)。同樣，在IHC顯示IL-7R高表達(dá)（通常與ELS有關(guān)）的樣本中，可見與TNF抑制劑效果不佳有關(guān)的滑膜轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。②一項應(yīng)用利妥昔單抗的研究納入了24例患者，在治療前及治療后第4和第16周進(jìn)行了活檢?；細(xì)胞基線水平不能預(yù)測療效，而漿細(xì)胞數(shù)量減少有預(yù)測價值，這可能是因為利妥昔單抗會耗竭其直接記憶B細(xì)胞前體。③一項關(guān)于CD80/86-CD28抑制劑的研究通過15例患者發(fā)現(xiàn)(在治療前和治療結(jié)束12周后活檢)，在治療有效的患者中，滑膜細(xì)胞小幅減少，只有CD20+B細(xì)胞的減少有統(tǒng)計學(xué)意義，IFNγ、骨保護(hù)素和RANKL水平改善。④一項活檢研究比較了托珠單抗加甲氨蝶呤(N=10)與甲氨蝶呤(N=10)，結(jié)果聯(lián)合治療組的滑膜IL-6表達(dá)完全阻滯，表達(dá)CD20的B細(xì)胞顯著減少，而TNF-α、MMP-3和CD68的表達(dá)無明顯組間差異。可見托珠單抗對滑膜IL-6和CD20細(xì)胞的作用可能與甲氨蝶呤不同。（1）巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞作為主要的滑膜襯里細(xì)胞。這些細(xì)胞似乎會直接發(fā)生相互作用，而且是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)關(guān)節(jié)損傷中的主要效應(yīng)細(xì)胞。RA患者的單個核細(xì)胞浸潤通常位于滑膜襯里層的深面組織，主要為巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，可聚集成團(tuán)。過度增生的滑膜由增生的血管提供營養(yǎng)，后者可能是炎癥細(xì)胞浸潤RA滑膜組織以及RA血管翳（由滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞遷移到軟骨表面形成）生長的重要途徑，因此軟骨和骨破壞是晚期RA患者發(fā)生并發(fā)癥的主要原因。（2）RA中的軟骨和骨破壞始于血管翳與軟骨或骨的交界處；血管翳中的細(xì)胞會產(chǎn)生蛋白酶，從而降解和破壞軟骨。血管翳入侵骨骼由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，導(dǎo)致RA患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特征性邊界侵蝕。骨和軟骨破壞可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不穩(wěn)定和失能，最終引起關(guān)節(jié)纖維性強(qiáng)直。早期RA的組織學(xué)改變包括SLC增生、淋巴細(xì)胞浸潤、出現(xiàn)一些多形核白細(xì)胞，以及微血管改變。（3）RA滑膜組織的分析闡明了炎癥介質(zhì)的位置和調(diào)節(jié)信息，包括細(xì)胞因子、趨化因子、酶、黏附分子和轉(zhuǎn)錄因子。（4）結(jié)合RA發(fā)病機(jī)制的特點，外周血分析或許不能準(zhǔn)確反映滑膜組織對治療的反應(yīng)，評估療效的研究證明了這一點。所以比較可惜是，因為干預(yù)對滑膜組織的影響可能會提供其他方法無法得到的RA發(fā)病機(jī)制線索文章來源：中華風(fēng)濕https://mp.weixin.qq.com/s/KmajSOJ7SRcuVAxDh1PjRw