湖南省兒童醫(yī)院

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疾?。? 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝炎病理、診斷與治療1.病理特征1.1組織學(xué)表現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）的組織學(xué)表現(xiàn)具有獨(dú)特性，是診斷的重要依據(jù)之一。?界面性肝炎：這是AIH的典型組織學(xué)特征之一，表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)與間質(zhì)（匯管區(qū)/纖維間隔）交界處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥細(xì)胞向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，界面呈“蟲(chóng)蛀”狀。根據(jù)界面破壞范圍，界面性肝炎可分為輕、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH診斷，但該表現(xiàn)也可見(jiàn)于其他慢性肝病，如病毒性或藥物性肝炎，不過(guò)程度一般較輕。?淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)：多見(jiàn)于匯管區(qū)及其周?chē)瑵{細(xì)胞分泌的免疫球蛋白有助于鑒別AIH與其他肝病。AIH以IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞為主，而其他疾病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）則以IgM陽(yáng)性為主。但需注意，約30%的AIH患者漿細(xì)胞浸潤(rùn)并不明顯甚至缺失。?“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞：由35個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成假腺樣結(jié)構(gòu)，因形似玫瑰花而得名，也可出現(xiàn)于毛細(xì)膽管膽汁淤積，但后者往往伴膽栓形成。?穿入現(xiàn)象：指淋巴細(xì)胞主動(dòng)進(jìn)入肝細(xì)胞的現(xiàn)象，多見(jiàn)于界面炎附近，是AIH的另一典型組織學(xué)表現(xiàn)。其出現(xiàn)數(shù)量與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)。發(fā)生穿入的細(xì)胞主要是CD8+T細(xì)胞，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，可能參與AIH的發(fā)病。?其他表現(xiàn)：還包括小葉中央壞死、多核或巨核肝細(xì)胞以及膽管損傷等。1.2免疫學(xué)異常AIH的免疫學(xué)異常主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：?自身抗體陽(yáng)性：AIH患者血清中可檢測(cè)到多種自身抗體，這是診斷AIH的重要依據(jù)之一。根據(jù)血清自身抗體檢測(cè)，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽(yáng)性為特征，最常見(jiàn)。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽(yáng)性為特征，該型成人罕見(jiàn)。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽(yáng)性。?免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。?細(xì)胞免疫異常：AIH患者體內(nèi)存在針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多種細(xì)胞參與了AIH的發(fā)生發(fā)展。其中，CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。#2.診斷方法2.1臨床表現(xiàn)評(píng)估自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，但對(duì)診斷仍具有重要提示作用。AIH多見(jiàn)于女性（占比約70%），各年齡段和各種族均可發(fā)病。2型AIH常見(jiàn)于兒童，約20%的成人患者在60歲后發(fā)病。其發(fā)病率為0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少數(shù)患者可能發(fā)生暴發(fā)性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能無(wú)癥狀。急性AIH的臨床表現(xiàn)為黃疸、關(guān)節(jié)疼痛、食欲不振和乏力，肝組織活檢可能是急性肝炎的表現(xiàn)；部分患者雖有急性肝炎癥狀，但肝活檢卻顯示為纖維化或肝硬化等慢性肝病表現(xiàn)。AIH也可能隱匿起病，僅在進(jìn)展到失代償期肝硬化后才有臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)于老年人。越來(lái)越多的AIH是因體檢或其他疾病就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常而診斷的。體格檢查可能正常，也可能出現(xiàn)肝腫大、脾腫大、黃疸等慢性肝病表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查在AIH的診斷中起著關(guān)鍵作用。AIH以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，伴堿性磷酸酶輕度升高為特征。免疫學(xué)檢查顯示高循環(huán)γ球蛋白和高滴度的自身抗體。根據(jù)血清自身抗體檢測(cè)，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽(yáng)性為特征，最常見(jiàn)。ANA陽(yáng)性率可達(dá)70%80%，SMA陽(yáng)性率約為60%。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽(yáng)性為特征，該型成人罕見(jiàn)。LKM-1陽(yáng)性率在兒童AIH患者中可達(dá)20%30%。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽(yáng)性。SLA/LP陽(yáng)性率約為10%。此外，約20%的AIH患者自身抗體陰性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗體如抗瓜氨酸肽抗體（CCPs）在9%的AIH患者中陽(yáng)性，且此類(lèi)患者組織學(xué)肝硬化表現(xiàn)較多，因肝功能衰竭死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。抗去唾液酸糖蛋白受體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）等也可在部分患者中檢測(cè)到。2.3肝組織活檢肝組織活檢是AIH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)明確診斷和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度至關(guān)重要。AIH的肝組織學(xué)典型表現(xiàn)為匯管區(qū)及門(mén)靜脈周?chē)鷿{細(xì)胞-單核細(xì)胞浸潤(rùn)，界面炎，常伴門(mén)靜脈周?chē)渭?xì)胞氣球樣變和玫瑰花結(jié)形成。這些病變最終導(dǎo)致門(mén)靜脈周?chē)w維化。肝組織學(xué)檢查可見(jiàn)不同程度的肝小葉炎癥壞死，如點(diǎn)灶狀壞死、嗜酸性小體形成、融合性壞死或橋接壞死。急性重型AIH肝小葉炎癥壞死較明顯，急性暴發(fā)性AIH可見(jiàn)典型大面積全小葉壞死。多數(shù)急性肝炎表現(xiàn)的AIH組織學(xué)特征為慢性表現(xiàn)，即橋接樣纖維化或肝硬化。肝組織學(xué)活檢不僅可支持AIH的診斷，還能幫助評(píng)估疾病的活動(dòng)度和纖維化程度，為治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。#3.治療策略3.1一線(xiàn)治療方案自身免疫性肝炎（AIH）的一線(xiàn)治療方案主要基于免疫抑制治療，目的是迅速控制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)病情緩解，防止疾病進(jìn)展至肝硬化或肝功能衰竭。?糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤：潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解治療的常用藥物，初始劑量為0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。對(duì)于年輕患者，可應(yīng)用大劑量的潑尼松龍1mg/kg或60mg/d；若轉(zhuǎn)氨酶水平開(kāi)始下降，每周減量10mg直至減至20mg/d，隨后緩慢減至10mg/d，直到肝功能檢查正常才可進(jìn)一步減量。聯(lián)合治療時(shí)可在潑尼松（龍）基礎(chǔ)上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），聯(lián)合治療可提高緩解率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。有學(xué)者提倡潑尼松龍治療23周后再加用硫唑嘌呤，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療的效果可進(jìn)一步證實(shí)AIH的診斷，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性與治療無(wú)反應(yīng)相混淆。然而，對(duì)于老年患者或有合并癥（如高血壓、骨質(zhì)疏松和糖尿?。┱?，潑尼松龍的用量需保持最小量，潑尼松龍2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。?布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤：布地奈德是一種二代糖皮質(zhì)激素，具有首過(guò)效應(yīng)，90%的藥物可被肝臟清除，局部組織濃度高且全身不良反應(yīng)相對(duì)較少。多項(xiàng)研究證實(shí)布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤。中國(guó)的一項(xiàng)meta分析也支持此觀(guān)點(diǎn)。因此，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）已將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線(xiàn)治療方案。但在肝硬化患者中，因門(mén)脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放，布地奈德可直接進(jìn)入體循環(huán)而喪失優(yōu)勢(shì)，故不推薦這類(lèi)患者使用。3.2二線(xiàn)治療方案對(duì)于一線(xiàn)治療無(wú)應(yīng)答或不耐受的患者，二線(xiàn)治療方案是重要的替代選擇。?嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合潑尼松：MMF是一種次黃嘌呤核苷酸抑制劑，可抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞內(nèi)DNA的復(fù)制。在一項(xiàng)meta分析中，MMF+潑尼松聯(lián)合用藥被證明是最廣泛使用的二線(xiàn)治療，使89%的患者獲得了組織學(xué)緩解。甚至有研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)的松聯(lián)合MMF作為一線(xiàn)治療使AIH患者轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平緩解率更高，無(wú)應(yīng)答率更低。但潑尼松（龍）聯(lián)合MMF方案能否取代一線(xiàn)方案尚沒(méi)有足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。值得注意的是，有研究表示，對(duì)硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答的AIH患者對(duì)MMF的療效亦較差。此外，MMF的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、感染風(fēng)險(xiǎn)、感覺(jué)異常、胃腸道癥狀和淋巴組織增生性疾病。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。在一項(xiàng)關(guān)于TAC作為二線(xiàn)方案治療AIH的多中心研究顯示，TAC對(duì)78%的患者有效，且安全性良好，可以考慮用于治療不適合經(jīng)典一線(xiàn)方案的AIH患者。在另一個(gè)使用TAC作為替代治療的多中心研究中，80位患者（不耐受一線(xiàn)治療的患者34例，無(wú)應(yīng)答的患者46例）在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，72.5%的患者獲得了完全緩解，12.5%的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)（其中包括神經(jīng)系統(tǒng)副作用4例、高血壓和全身性水腫2例、胃腸道副作用2例、脫發(fā)1例、腎功能衰竭1例）而停藥?？傮w而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治療方案。但多項(xiàng)研究均提示MMF對(duì)硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答的AIH患者完全緩解率低，對(duì)硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全緩解率高；而相較于MMF，TAC在硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答的AIH患者中應(yīng)答率更高。3.3治療目標(biāo)與監(jiān)測(cè)治療AIH的目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進(jìn)展。?治療目標(biāo)：生化緩解是指血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平恢復(fù)正常。肝組織學(xué)緩解是指肝組織學(xué)炎癥活動(dòng)消失，纖維化程度不再進(jìn)展。治療目標(biāo)是維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。?監(jiān)測(cè)與評(píng)估：建議在治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血清氨基轉(zhuǎn)移酶、IgG水平和肝功能指標(biāo)。對(duì)于治療過(guò)程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療。在停藥前，建議再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。此外，對(duì)于接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議在基線(xiàn)時(shí)和每年進(jìn)行骨密度檢測(cè)，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療。#4.總結(jié)自身免疫性肝炎（AIH）是一種復(fù)雜的慢性炎癥性肝臟疾病，其診斷和治療需要綜合多方面的信息和手段。通過(guò)對(duì)病理特征、診斷方法和治療策略的深入研究，我們對(duì)AIH的認(rèn)識(shí)和管理能力得到了顯著提升。從病理特征來(lái)看，AIH的組織學(xué)表現(xiàn)如界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞和穿入現(xiàn)象等具有重要診斷價(jià)值。這些特征不僅為診斷提供了依據(jù)，還幫助我們理解了AIH的發(fā)病機(jī)制。免疫學(xué)異常方面，自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白升高以及細(xì)胞免疫異常等進(jìn)一步揭示了AIH的免疫病理機(jī)制。在診斷方法上，臨床表現(xiàn)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織活檢三者相互補(bǔ)充，共同構(gòu)成了AIH的診斷體系。臨床表現(xiàn)雖缺乏特異性，但對(duì)診斷有提示作用；實(shí)驗(yàn)室檢查中的自身抗體檢測(cè)和免疫球蛋白水平測(cè)定是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)；肝組織活檢作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠明確診斷并評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。治療策略方面，一線(xiàn)治療方案以糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤為主，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤也顯示出良好的療效和較低的不良反應(yīng)。對(duì)于一線(xiàn)治療無(wú)應(yīng)答或不耐受的患者，二線(xiàn)治療方案如嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等提供了有效的替代選擇。治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進(jìn)展，同時(shí)需定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估患者的病情。綜上所述，AIH的診斷和治療需要多學(xué)科的協(xié)作和個(gè)體化的治療方案。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索AIH的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)更特異的診斷標(biāo)志物和更有效的治療方法，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
自身免疫性肝病患者要不要補(bǔ)充維生素？很多自身免疫性肝病患者詢(xún)問(wèn)要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對(duì)于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類(lèi)型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲(chǔ)存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報(bào)道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項(xiàng)研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平?；诩膊☆?lèi)型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項(xiàng)研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過(guò)程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒(méi)有降低。維生素D維生素D是一類(lèi)重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報(bào)道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項(xiàng)研究報(bào)告了10名PBC患者和對(duì)照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆?lèi)型的亞組分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項(xiàng)研究報(bào)告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見(jiàn)，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究討論了77名PBC患者和255名健康對(duì)照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒(méi)有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對(duì)病情有益。同時(shí)，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來(lái)還需要更大樣本量的臨床研究來(lái)證實(shí)。