普外科

【專家述評】張興偉，康亮.taTME術(shù)野下的盆腔解剖結(jié)構(gòu)辨識要點(diǎn)和手術(shù)操作技張興偉,康亮.taTME術(shù)野下的盆腔解剖結(jié)構(gòu)辨識要點(diǎn)和手術(shù)操作技巧[J].結(jié)直腸肛門外科,2022,28(5):425-431.?taTME術(shù)野下的盆腔解剖結(jié)構(gòu)辨識要點(diǎn)和手術(shù)操作技巧??張興偉，康亮△中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科?廣東廣州?510655△通信作者，E-mail：kangl@mail.sysu.edu.cn康亮主任醫(yī)師，博士?博士生導(dǎo)師康亮?主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院副院長?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會經(jīng)肛門全直腸系膜切除術(shù)專業(yè)委員會主任委員，中國經(jīng)肛腔鏡外科學(xué)院院長，中國NOSES聯(lián)盟廣東分會理事長，廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤外科醫(yī)師分會副主任委員。2011—2012年曾獲國家基金委資助赴美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)從事大腸癌腫瘤學(xué)博士后研究。擅長胃腸道腫瘤的腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療，率先在國內(nèi)提出并創(chuàng)建“結(jié)直腸癌無切口示范病房”。國際首創(chuàng)雙單孔平臺的經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（taTME），使肥胖、骨盆狹窄等保肛難度較大的中低位直腸腫瘤，得以在腫瘤根治的前提下保留肛門，從而拓寬了保肛手術(shù)的適應(yīng)證。牽頭制定國內(nèi)首個(gè)《直腸癌經(jīng)肛門全直腸系膜切除術(shù)專家意見（2015版）》《中國經(jīng)肛腔鏡外科學(xué)院培訓(xùn)體系（2018版）》和《中國經(jīng)肛腔鏡外科專家共識（2019版）》，并在人民衛(wèi)生出版社出版國內(nèi)首部《經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)》專著，有力地推動了taTME在全國范圍內(nèi)的規(guī)范開展。多次受邀在國內(nèi)外學(xué)術(shù)大會進(jìn)行講座及手術(shù)演示。獲得“廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)”“高等科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎(jiǎng)（科學(xué)技術(shù)）一等獎(jiǎng)”等多個(gè)省部級獎(jiǎng)項(xiàng)。相關(guān)研究成果發(fā)表于AnnalsofSurgery、DiseasesoftheColon&Rectum等國際權(quán)威期刊。摘要經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（taTME）是近年來治療中低位直腸癌較新的手術(shù)方式。與傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)相比，其逆向的手術(shù)入路，需要外科醫(yī)師更加熟練和準(zhǔn)確掌握盆腔解剖結(jié)構(gòu)知識。筆者經(jīng)過多年的taTME臨床實(shí)踐，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，由繁入簡，將taTME術(shù)中所涉及盆腔解剖結(jié)構(gòu)要點(diǎn)、難點(diǎn)概括為“四間隙，四標(biāo)志，四陷阱”?！八拈g隙”即括約肌間隙、Denonvilliers筋膜間隙、盆膈上間隙、直腸后間隙，“四標(biāo)志”即直腸尿道?。行裕?、Hiatal韌帶、直腸骶骨筋膜、盆內(nèi)臟神經(jīng)，以及由此產(chǎn)生的四個(gè)解剖陷阱即“四陷阱”。熟練掌握“四間隙，四標(biāo)志，四陷阱”的辨識要點(diǎn)及taTME術(shù)中操作技巧，將有利于減少taTME術(shù)中的并發(fā)癥，縮短taTME的學(xué)習(xí)曲線。中低位直腸癌行前切除手術(shù)（開腹或腹腔鏡）時(shí)，由于骨性骨盆結(jié)構(gòu)的限制，導(dǎo)致腹膜返折以下區(qū)域的顯露和直腸系膜周圍解剖層面的辨識難度增大，尤其肥胖、男性、前列腺肥大等“困難骨盆”患者的手術(shù)顯露和解剖層面辨識困難問題始終困擾著外科醫(yī)師。因此，業(yè)內(nèi)一直在探索各種經(jīng)肛輔助手術(shù)，以尋求“困難骨盆”患者的手術(shù)顯露和解剖層面辨識困難問題的解決方案[1-3]。經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（transanaltotalmesorectalexcision，taTME）正是各種經(jīng)肛手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的集大成者，它體現(xiàn)了經(jīng)自然腔道手術(shù)的理念，將經(jīng)肛操作與單孔腔鏡技術(shù)完美結(jié)合，既避免了經(jīng)腹低位前切除術(shù)術(shù)野顯露困難的缺陷，又突破了經(jīng)肛直視下手術(shù)操作無法達(dá)到的深度和精度，一定程度上解決了經(jīng)腹低位前切除術(shù)的難題[4]。但taTME也有其天然的技術(shù)缺陷[5]，因其由黏膜到漿膜，由尾側(cè)向頭側(cè)的逆向解剖入路，需要外科醫(yī)師更加熟練和準(zhǔn)確掌握盆腔解剖結(jié)構(gòu)知識，學(xué)習(xí)曲線更長[6-7]。近年來，已有較多關(guān)于盆腔解剖結(jié)構(gòu)的文獻(xiàn)報(bào)道，但大多側(cè)重于尸體解剖的研究[8-10]。taTME術(shù)野下的盆腔解剖結(jié)構(gòu)研究較少。筆者經(jīng)過多年的taTME臨床實(shí)踐，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，由繁入簡，將taTME術(shù)中所涉及盆腔解剖結(jié)構(gòu)要點(diǎn)、難點(diǎn)概括為“四間隙，四標(biāo)志，四陷阱”?！八拈g隙”即為taTME由尾側(cè)至頭側(cè)依次需要解剖的四個(gè)解剖間隙，它們分別為括約肌間隙，前方——Denonvilliers筋膜間隙（直腸前間隙），側(cè)方——盆膈上間隙，后方——直腸后間隙（圖1）。這四個(gè)解剖間隙并不完全相通，而是由四個(gè)重要解剖標(biāo)志分隔開來，即“四標(biāo)志”。這四個(gè)解剖標(biāo)志分別為直腸尿道?。行裕▓D1），Hiatal韌帶，直腸骶骨筋膜（圖1），盆內(nèi)臟神經(jīng)。其中直腸尿道肌將括約肌間隙前方與Denonvilliers筋膜間隙分隔開。Hiatal韌帶將括約肌間隙后方和兩側(cè)方與盆膈上間隙分隔開。直腸骶骨筋膜將直腸后間隙分隔為上下兩部分。盆內(nèi)臟神經(jīng)及其表面的泌尿生殖筋膜與盆膈上筋膜（腹下神經(jīng)前筋膜）的融合處，將直腸旁的兩個(gè)解剖間隙分隔開，其外側(cè)是Latzko直腸旁間隙（側(cè)方淋巴結(jié)清掃所走的解剖間隙），其內(nèi)側(cè)為直腸側(cè)韌帶[11]。在這四個(gè)解剖標(biāo)志處容易走錯(cuò)層面，所以形成了taTME術(shù)中的四個(gè)解剖陷阱，即“四陷阱”。本文詳細(xì)介紹“四間隙，四標(biāo)志，四陷阱”的辨識要點(diǎn)及taTME術(shù)中操作技巧，旨在為taTME的臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。紅色虛線（曲線）示內(nèi)外括約肌間隙，黃色虛線（曲線）示Denonvilliers筋膜間隙，藍(lán)色虛線（曲線）示直腸后間隙下部；綠色虛線（曲線）示直腸后間隙上部，橙色虛線（曲線）示直腸骶骨筋膜，白色五角星示直腸尿道肌。圖1男性盆腔MRI圖像（矢狀位）1“四間隙”的辨識要點(diǎn)及taTME術(shù)中操作技巧?（1）括約肌間隙：該間隙是極低位直腸癌經(jīng)肛手術(shù)時(shí)遇到的第一個(gè)重要解剖間隙（圖2），它由不同胚層細(xì)胞發(fā)育形成，由外到內(nèi)分別是外括約肌、聯(lián)合縱肌、內(nèi)括約肌。聯(lián)合縱肌將括約肌間隙分為外括約肌間隙（聯(lián)合縱肌與外括約肌之間）和內(nèi)括約肌間隙（聯(lián)合縱肌與內(nèi)括約肌之間）[12]。taTME術(shù)中分離的是外括約肌間隙。外括約肌屬骨骼肌，在電刺激下有收縮的表現(xiàn)，聯(lián)合縱肌大部分成分為平滑肌，對電刺激不敏感[12-13]。因此，應(yīng)用電刀操作時(shí)，根據(jù)肌肉是否收縮，容易尋找正確平面。聯(lián)合縱肌在括約肌間的分布并不均勻，后方相對較厚，兩側(cè)較薄[10]。因此，從兩側(cè)更容易尋找正確層面。?taTME術(shù)中操作技巧：①電刀分離；②聯(lián)合縱肌為指引（遇收縮而止）；③先兩側(cè)再前后，螺旋遞進(jìn)。黃色箭頭示外括約肌。圖2肛門外括約肌間隙?（2）Denonvilliers筋膜間隙：Denonvilliers筋膜間隙顧名思義源于Denonvilliers筋膜而命名，位于直腸固有筋膜與前列腺、陰道固有筋膜（Denonvilliers筋膜前葉）之間[14-15]，是經(jīng)肛手術(shù)直腸前壁的holy平面。該解剖間隙的頭側(cè)源于腹膜返折深面，男性尾側(cè)終止于直腸尿道肌，女性終止于直腸陰道肌[16]。兩側(cè)被直腸側(cè)韌帶穿行的神經(jīng)、血管分支與直腸側(cè)間隙分隔開。?經(jīng)肛手術(shù)時(shí)，離斷直腸尿道肌，向背側(cè)輕推后便可進(jìn)入該筋膜間隙。辨識技巧：前列腺固有筋膜及直腸固有筋膜表面毛細(xì)血管之間的疏松結(jié)締組織即是正確的解剖層面（圖3）。女性直腸陰道肌在靠近前庭處與陰道后壁粘連緊密，肌束較薄，注意不要切深，以免損傷陰道。在Denonvilliers筋膜間隙兩側(cè)（截石位2點(diǎn)位、10點(diǎn)位）常有前列腺動脈（陰道動脈）分支與直腸系膜之間的交通支（圖3）。有學(xué)者將這些動脈分支歸為直腸中動脈，也可以將這些血管理解為血管神經(jīng)束分配至直腸的分支[17]。術(shù)中應(yīng)注意小心切斷交通支，避免出血。在分離Denonvilliers筋膜間隙時(shí)，除非腫瘤侵犯，保證該筋膜前葉的完整性是正確解剖層面的關(guān)鍵。?taTME術(shù)中操作技巧：先確定直腸尿道（陰道）肌后，向腹側(cè)離斷直腸尿道肌后轉(zhuǎn)向背側(cè)進(jìn)入層面。黃色箭頭示前列腺血管與直腸系膜血管交通支。圖3經(jīng)肛視野下Denonvilliers筋膜間隙（男性）?（3）盆膈上間隙：該間隙位于盆膈上筋膜與直腸固有筋膜之間，頭側(cè)源于血管神經(jīng)束與Denonvilliers筋膜間隙相連，尾側(cè)被Hiatal韌帶與括約肌間隙相隔，止于恥骨直腸肌直腸附著點(diǎn)[18]。?盆膈上間隙是taTME術(shù)中一個(gè)相對安全和容易分離的解剖間隙。因其沒有重要血管及神經(jīng)，沒有重要臟器毗鄰，盆內(nèi)臟神經(jīng)也相對好辨識，解剖間隙相對疏松。分離技巧：沿盆膈上筋膜與直腸固有筋膜所屬的毛細(xì)血管之間的疏松間隙分離。?taTME術(shù)中操作技巧：因術(shù)中將直腸向中心處牽拉，盆膈筋膜受到牽拉力的影響，附著點(diǎn)位于直腸固有筋膜處，故正確的分離點(diǎn)往往更靠近直腸固有筋膜，因此切開線呈波浪線狀，即山峰三角頂點(diǎn)分離法（圖4）。白色實(shí)線（曲線）示牽拉引起的山峰，紅色圓圈示三角頂點(diǎn)，黃色虛線（曲線）示切開線。圖4盆膈上間隙?（4）直腸后間隙：該間隙位于直腸固有筋膜與泌尿生殖筋膜（腹下神經(jīng)前筋膜）之間。其頭側(cè)在骶岬處與左側(cè)Toldt間隙沿續(xù)，尾側(cè)因直腸骶骨筋膜存在將直腸后間隙分隔為上下兩部分，末端止于括約肌間隙，兩側(cè)與盆膈上間隙相連。?taTME術(shù)中操作技巧：taTME術(shù)中經(jīng)括約肌間隙進(jìn)入直腸后間隙下部繼續(xù)前行時(shí)，需離斷直腸骶骨筋膜。與經(jīng)腹直腸全系膜切除手術(shù)不同，經(jīng)肛手術(shù)時(shí)會更靠近直腸骶骨筋膜的背側(cè)部（靠近骶骨）離斷（圖5）。這是由于該筋膜從頭側(cè)向尾側(cè)斜向前下方的走行造成的[19]。由下而上游離至S4水平附近時(shí)，相對疏松的解剖間隙突然變得致密，此處分離時(shí)需緊貼著直腸固有筋膜淺淺切開該筋膜，方可正確進(jìn)入直腸后間隙上部。taTME術(shù)中分離直腸后間隙相比經(jīng)腹手術(shù)時(shí)更困難，原因在于經(jīng)肛視野下，直腸后間隙形似陡坡斜向頭側(cè)，手術(shù)顯露更困難。通常在切斷骶骨直腸韌帶后，需先切開腹膜返折，將直腸遠(yuǎn)端向腹側(cè)翻入腹腔，以便更好地顯露直腸后間隙，避免誤入骶前間隙損傷骶前靜脈。1.直腸系膜被直腸固有筋膜包裹；2.骶前筋膜；3.直腸骶骨筋膜；4.直腸后間隙；5.骶前間隙；6.膀胱；7.前列腺；S1~S5.骶椎1~骶椎5。黃色箭頭示經(jīng)腹離斷方向，紅色箭頭（曲線）示經(jīng)肛離斷方向。圖5左半骨盆（尸體標(biāo)本，圖片來源于參考文獻(xiàn)[19]）2“四標(biāo)志”的辨識要點(diǎn)及taTME術(shù)中操作技巧?（1）直腸尿道?。褐蹦c縱行肌在直腸前壁靠近尿道膜部時(shí)，分成前束和后束。在男性，直腸尿道肌由直腸縱肌的前束形成，并于尿道外括約肌融合[20-22]，將括約肌間隙與頭側(cè)的Denonvilliers筋膜間隙分開。后束繼續(xù)沿直腸壁下行進(jìn)入括約肌間隙構(gòu)成聯(lián)合縱肌的大部分。在女性，部分直腸縱行肌與陰道括約肌融合形成直腸陰道肌[16]。女性的直腸陰道肌不如男性的直腸尿道肌那么明顯，表現(xiàn)為陰道壁與直腸縱行肌之間的致密組織。?直腸尿道肌是taTME術(shù)中一個(gè)重要的解剖標(biāo)志，是經(jīng)肛手術(shù)前方的解剖轉(zhuǎn)向點(diǎn)。由尾側(cè)向頭側(cè)分離時(shí)，括約肌間隙呈現(xiàn)為斜向腹側(cè)的走行方向（上坡），離斷直腸尿道肌后，可見前上方的前列腺尖部，繼而解剖方向轉(zhuǎn)向背側(cè)進(jìn)行（下坡）（圖6）。黃色虛線（曲線）箭頭示括約肌間隙（上坡），紅色虛線（曲線）箭頭示Denonvilliers筋膜間隙（下坡），兩者交匯點(diǎn)為直腸尿道?。ㄋ{(lán)色箭頭）。圖6經(jīng)肛手術(shù)直腸前壁分離路線?（2）Hiatal韌帶：Hiatal韌帶又稱為裂隙韌帶，是指肛提肌裂孔處與其中穿過的器官（直腸、陰道、尿道）之間的韌帶組織，最早由Shafik教授提出[23]，其為盆膈上筋膜在肛提肌裂孔處的延續(xù)及增厚。Hiatal韌帶成分為彈性纖維和部分平滑肌組織，分布并不均勻，后方相對較厚，兩側(cè)較薄。最新研究發(fā)現(xiàn)Hiatal韌帶中含有大量淋巴管組織[24]，手術(shù)中應(yīng)盡可能一并切除。taTME術(shù)中習(xí)慣上將直腸后正中方增厚的部分稱為Hiatal韌帶。?Hiatal韌帶的重要之處在于它將括約肌間隙的側(cè)方和后方分別與盆膈上間隙和直腸后間隙下部隔開，是taTME術(shù)中后方解剖路線的重要轉(zhuǎn)向點(diǎn)。?（3）直腸骶骨筋膜：直腸骶骨筋膜又稱直腸骶骨韌帶，是盆筋膜臟層與直腸固有筋膜之間的結(jié)締組織。其走行從S4水平向前下方終止于肛直腸環(huán)上方的直腸固有筋膜[21]。有學(xué)者認(rèn)為該筋膜是由盆筋膜向直腸固有筋膜折返所形成[25-26]。目前多數(shù)學(xué)者也將其稱為Waldeyer筋膜，但這可能是一種誤稱，Waldeyer在1899年描述直腸后間隙時(shí)，并未提及直腸與骶骨間的筋膜[26]。?直腸骶骨筋膜是taTME術(shù)中直腸后方重要的解剖標(biāo)志，由直腸后間隙下部進(jìn)入直腸后間隙上部時(shí)，需離斷該筋膜。經(jīng)肛手術(shù)視野下的直腸骶骨筋膜更像一層致密的筋膜結(jié)構(gòu)。盆膈上筋膜表面的毛細(xì)血管沿該筋膜延伸到直腸固有筋膜（圖7）。而經(jīng)腹手術(shù)視野下的直腸骶骨筋膜相對較疏松，更像一層融合筋膜。經(jīng)肛手術(shù)時(shí)，離斷該筋膜的位置靠近骶前，經(jīng)腹手術(shù)離斷位置靠近直腸系膜。?（4）盆內(nèi)臟神經(jīng)：盆內(nèi)臟神經(jīng)由來自S2~S4發(fā)出的副交感神經(jīng)組成。泌尿生殖筋膜覆蓋在其內(nèi)側(cè)，與直腸固在筋膜之間形成了直腸側(cè)韌帶。直腸側(cè)韌帶解剖結(jié)構(gòu)包括盆叢神經(jīng)發(fā)向直腸的分支，回流直腸的淋巴管及直腸中動脈[27]。??黃色虛線（曲線）示直腸骶骨筋膜，紅色箭頭示延伸的毛細(xì)血管。圖7直腸骶骨筋膜未切開?血管神經(jīng)束的解剖是taTME術(shù)中的一個(gè)難點(diǎn)，因其外側(cè)為盆叢神經(jīng)，外上方為生殖血管終末支（圖8），該處結(jié)構(gòu)致密，神經(jīng)血管分布集中，解剖間隙并不明顯，手術(shù)時(shí)容易走深，進(jìn)入側(cè)方的Latzko間隙。沿盆叢神經(jīng)內(nèi)側(cè)進(jìn)行分離是避免走錯(cuò)層面的關(guān)鍵。黃色箭頭示右側(cè)盆內(nèi)臟神經(jīng)，紅色箭頭示右側(cè)生殖血管終末支，黃色虛線（曲線）示游離方向。圖8經(jīng)肛視野下右側(cè)血管神經(jīng)束3“四陷阱”的辨識要點(diǎn)及taTME術(shù)中操作技巧?taTME術(shù)中的四個(gè)解剖陷阱形成的主要原因?yàn)閠aTME術(shù)中的四個(gè)解剖間隙彼此不相通，由前述的四個(gè)解剖標(biāo)志相隔開。四個(gè)解剖間隙不在同一平面上，前方和后方的手術(shù)路線類似一條正弦曲線，兩側(cè)方的手術(shù)路線類似括號形（圖9、圖10）。由一個(gè)解剖間隙進(jìn)入另一個(gè)解剖間隙會有角度的轉(zhuǎn)變。筆者按照解剖順序依次將其命名為第一、第二、第三、第四解剖陷阱（圖9~圖11）。黃色箭頭（曲線）示前方（上）、后方（下）手術(shù)路線，藍(lán)色柱體示經(jīng)肛port，大頭針示手術(shù)器械，紅色箭頭示第一解剖陷阱位置，藍(lán)色箭頭示第二解剖陷阱位置。圖9經(jīng)肛手術(shù)MRI矢狀位路線示意圖（第一、第二解剖陷阱位置）黃色箭頭（曲線）示兩側(cè)方手術(shù)路線，紅色箭頭（曲線）示容易走錯(cuò)的手術(shù)方向，藍(lán)色箭頭示第三解剖陷阱位置。圖10經(jīng)肛手術(shù)MRI冠狀位路線示意圖（第三解剖陷阱位置）黃色箭頭示經(jīng)腹手術(shù)路線，紅色實(shí)線（曲線）箭頭示經(jīng)肛手術(shù)路線，紅色虛線（曲線）箭頭示經(jīng)肛錯(cuò)誤手術(shù)路線，紅色圓圈示骶前血管，藍(lán)色箭頭示第四解剖陷阱位置（同圖5大體，不同標(biāo)記）。圖11經(jīng)肛手術(shù)路線示意圖（第四解剖陷阱位置）?（1）第一解剖陷阱：該解剖陷阱位于括約肌間隙前方與Denonvilliers筋膜間隙相交處（圖9）。在男性，第一解剖陷阱由直腸尿道肌將括約肌間隙與Denonvilliers筋膜間隙這兩個(gè)間隙分隔開，解剖路線上形成了一倒“V”形。頂點(diǎn)處是直腸尿道肌與尿道外括約肌融合處。taTME術(shù)中，如果繼續(xù)沿著縱肌斜向腹側(cè)進(jìn)行分離，極容易損傷尿道和前列腺，落入第一個(gè)解剖陷阱。?taTME術(shù)中操作技巧：先分離括約肌間隙的左前方（1點(diǎn)位）和右前方（11點(diǎn)位），因?yàn)檫@兩處直腸尿道肌相對較薄，又離尿道相對遠(yuǎn)些。逐漸向正前方（12點(diǎn)位）靠攏（圖12），此時(shí)會比較容易判斷出直腸尿道肌的走向。離斷直腸尿道肌時(shí)，要分層游離，采用銳鈍結(jié)合的方法，著力點(diǎn)稍向背側(cè)方向進(jìn)行。直至看到前列腺筋膜（Denonvilliers筋膜前葉）即為正確的解剖間隙。黃色箭頭示正中增厚的直腸尿道肌，藍(lán)色陰影示1點(diǎn)位、11點(diǎn)位已切開。圖12經(jīng)肛視野下直腸尿道肌?（2）第二解剖陷阱：該解剖陷阱位于括約肌間隙的后方與直腸后間隙相連處（圖9）。taTME術(shù)中辨識Hiatal韌帶并不困難。離斷Hiatal韌帶后，會發(fā)現(xiàn)一個(gè)疏松的解剖間隙，如果沿這個(gè)間隙按原來的解剖方向行進(jìn)，將會落入第二解剖陷阱，進(jìn)入直腸壁與直腸系膜之間的潛在間隙，從而損傷直腸后壁。該解剖陷阱產(chǎn)生的原因是直腸在肛提肌和尾骨前方形成了一“U”形轉(zhuǎn)折，與括約肌間隙并不在同一水平面上。?避免落入第二解剖陷阱的taTME術(shù)中操作技巧：在離斷Hiatal韌帶后，將直腸后壁向12點(diǎn)位方向牽拉，解剖方向轉(zhuǎn)向前下方，直到看到盆膈上筋膜。沿該筋膜表面行山峰三角頂點(diǎn)分離法分離。?（3）第三解剖陷阱：該解剖陷阱位于盆內(nèi)臟神經(jīng)及表面的泌尿生殖筋膜與盆膈上筋膜的融合處（圖10、圖13）。盆內(nèi)臟神經(jīng)是該解剖陷阱的重要分界線。taTME術(shù)中如果沒有正確辨識盆內(nèi)臟神經(jīng)，繼續(xù)沿盆膈上筋膜向兩側(cè)進(jìn)行解剖，極有可能進(jìn)行入側(cè)方的Latzko間隙，落入第三解剖陷阱（圖13）。?taTME術(shù)中操作技巧：先分離直腸后方和側(cè)后方。辨識盆內(nèi)臟神經(jīng)（表面有滋養(yǎng)血管）。緊貼神經(jīng)內(nèi)側(cè)向2點(diǎn)位和10點(diǎn)位方向進(jìn)行分離。慢慢將直腸側(cè)韌帶在2點(diǎn)位和10點(diǎn)位的系膜一點(diǎn)一點(diǎn)進(jìn)行離斷。向?qū)?cè)牽拉直腸后，緊靠直腸系膜處切斷穿行于側(cè)韌帶中的神經(jīng)、血管及淋巴管（圖8）。A.右側(cè)盆壁【黃色箭頭示盆內(nèi)臟神經(jīng)，藍(lán)色虛線（曲線）示泌尿生殖筋膜與盆筋膜融合處，紅色箭頭示切開融合處后的錯(cuò)誤間隙（第三解剖陷阱）】；B.左側(cè)盆壁【黃色箭頭示盆內(nèi)臟神經(jīng)，藍(lán)色虛線（曲線）示泌尿生殖筋膜與盆筋膜融合處（未切開）】。圖13經(jīng)肛視野下左、右側(cè)盆壁?（4）第四解剖陷阱：該解剖陷阱位于直腸系膜正后方，S3~S4水平，此處為直腸骶骨筋膜由骶骨發(fā)出的位置（圖11）。直腸骶骨筋膜將直腸后間隙分隔為上下兩部分。因直腸骶骨筋膜斜行走向，經(jīng)腹與經(jīng)肛手術(shù)時(shí)離斷的位置明顯不同。經(jīng)腹手術(shù)時(shí)，沿直腸后間隙分離，容易在直腸骶骨筋膜與直腸固有筋膜融合處進(jìn)行離斷；而經(jīng)肛手術(shù)時(shí)，因沿著盆膈筋膜進(jìn)行分離，容易分離至直腸骶骨筋膜靠近骶骨側(cè)，如果未能辨識直腸骶骨筋膜及其與骶骨融合處，極容易進(jìn)入骶前間隙，傷及骶前血管（圖11）。這即為taTME術(shù)中的第四個(gè)解剖陷阱。?taTME術(shù)中操作技巧：能否辨識直腸骶骨筋膜是避免落入該解剖陷阱的關(guān)鍵，而直腸系膜側(cè)方、前方的充分游離又是辨識該筋膜的關(guān)鍵。taTME術(shù)中不可一味地沿后方分離，應(yīng)當(dāng)前后左右、螺旋式地進(jìn)行解剖。從兩側(cè)方進(jìn)入直腸后間隙，再向后正中方向進(jìn)行分離。離斷直腸骶骨筋膜時(shí)，盡量靠近直腸系膜（圖14）。黃色實(shí)線（曲線）示直腸骶骨筋膜與直腸固有筋膜融合處，紅色虛線（曲線）示切斷直腸骶骨筋膜位置，紅色箭頭示繼續(xù)分離后將進(jìn)入第四解剖陷阱。圖14經(jīng)肛視野下切開直腸骶骨筋膜4小結(jié)?taTME雖理論上可解決經(jīng)腹手術(shù)面臨的困境，但該技術(shù)與傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)不同甚至完全相反，其獨(dú)特的術(shù)野下帶來陌生的解剖層次和解剖結(jié)構(gòu)的辨識，給初始開展該技術(shù)的外科醫(yī)師帶來了很大挑戰(zhàn)。再加上由于在狹小的空間操作，術(shù)中煙霧、出血，外加上逆向的解剖路徑，非常容易走錯(cuò)解剖層面。或?qū)用孢^深損傷周圍臟器，或?qū)用娌蛔闱衅颇c管，造成功能損傷或者導(dǎo)致腫瘤不能根治性切除。這也是taTME一直以來未能被廣大外科醫(yī)師接受的原因。筆者認(rèn)為解剖結(jié)構(gòu)辨識的困難完全可以通過正規(guī)的培訓(xùn)解決，一個(gè)手術(shù)方式不能因?yàn)閷W(xué)習(xí)曲線長，而否定它的優(yōu)勢[28-31]。?筆者將盆腔復(fù)雜的解剖層次和有爭議的膜結(jié)構(gòu)化繁為簡，總結(jié)為“四間隙，四標(biāo)志，四陷阱”更容易為外科醫(yī)師學(xué)習(xí)和掌握。taTME解剖學(xué)習(xí)的另一個(gè)方法是重視術(shù)前對盆腔核磁共振的詳細(xì)解讀[32]。盆腔核磁共振不僅可以提供腫瘤的位置、大小和分期等信息，還可以提供直腸系膜整體的形態(tài)，肛提肌的走向等信息，以及擬切開直腸位置周圍臟器的情況。此外盆腔核磁共振還可以測量切開處到重要解剖標(biāo)志之間的距離，術(shù)中就更容易辨識。外科醫(yī)師在taTME手術(shù)過程中，猶如“井底之蛙”，視野狹小，不能很好觀察周圍臟器情況，因此結(jié)合術(shù)前影像學(xué)資料，培養(yǎng)對盆腔三維空間的構(gòu)想能力也很重要。并且，外科醫(yī)師要經(jīng)常對手術(shù)視頻進(jìn)行復(fù)盤，以尋找層面走錯(cuò)的位置和原因。利益沖突聲明?全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突?；瑒硬榭磪⒖嘉墨I(xiàn)[1]?KESISOGLOUI,SAPALIDISK.Treatmentofearlyrectalcancer[J].TechColoproctol,2010,14Suppl1:S33-S34.[2]?STIJNSRCH,DEGRAAFEJR,PUNTCJA,etal.Long-termoncologicalandfunctionaloutcomesofchemoradiotherapyfollowedbyorgan-sparingtransanalendoscopicmicrosurgeryfordistalrectalcancer:theCARTSstudy[J].JAMASurg,2019,154(1):47-54.[3]?STIPAF,TIERNOSM,RUSSOG,etal.Trans-analminimallyinvasivesurgery(TAMIS)versustrans-analendoscopicmicrosurgery(TEM):acomparativecase-controlmatched-pairsanalysis[J].SurgEndosc,2022,36(3):2081-2086.[4]?SYLLAP,RATTNERDW,DELGADOS,etal.NOTEStransanalrectalcancerresectionusingtransanalendoscopicmicrosurgeryandlaparoscopicassistance[J].SurgEndosc,2010,24(5):1205-1210.[5]?康亮,汪建平.直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)開展現(xiàn)狀與注意事項(xiàng)[J].中華胃腸外科雜志,2015,18(5):413-416.[6]?PERSIANIR,AGNESA,BELIAF,etal.ThelearningcurveofTaTMEformid-lowrectalcancer:acomprehensiveanalysisfromafive-yearinstitutionalexperience[J].SurgEndosc,2021,35(11):6190-6200.[7]?孫蕊,叢林,邱輝忠,等.中低位直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)與腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)的安全性及預(yù)后分析[J].中華胃腸外科雜志,2022,25(6):522?530.[8]?STELZNERS,HOLMT,MORANBJ,etal.Deeppelvicanatomyrevisitedforadescriptionofcrucialstepsinextralevatorabdominoperinealexcisionforrectalcancer[J].DisColonRectum,2011,54(8):947-957.[9]?WUY,DABHOIWALANF,HAGOORTJ,etal.Architecturaldifferencesintheanteriorandmiddlecompartmentsofthepelvicfloorofyoung-adultandpostmenopausalfemales[J].JAnat,2017,230(5):651-663.[10]MUROS,TSUKADAY,HARADAM,etal.Anatomyofthesmoothmusclestructureinthefemaleanorectalanteriorwall:convergenceandanteriorextensionoftheinternalanalsphincterandlongitudinalmuscle[J].ColorectalDis,2019,21(4):472-480.[11]常毅,劉海龍,林謀斌.基于膜解剖的直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)“兩間隙”清掃術(shù)的模式化操作[J].中華胃腸外科雜志,2022,25(4):315?320.[12]ZANGY,ZHOUM,TAND,etal.Ananatomicalstudyonintersphinctericspacerelatedtointersphinctericresectionforultra-lowrectalcancer[J].UpdatesSurg,2022,74(2):439-449.[13]TSUKADAY,ITOM,WATANABEK,etal.Topographicanatomyoftheanalsphinctercomplexandlevatoranimuscleasitrelatestointersphinctericresectionforverylowrectaldisease[J].DisColonRectum,2016,59(5):426-433.[14]XUZ,CHAPUISPH,BOKEYL,etal.Denonvilliers’fasciainmen:asheetplastinationandconfocalmicroscopystudyoftheprerectalspaceandthepresenceofanoptimalanteriorplanewhenmobilizingtherectumforcancer[J].ColorectalDis,2017.doi:10.1111/codi.13906.[15]GHAREEBWM,WANGX,CHIP,etal.The‘multilayer’theoryofDenonvilliers’fascia:anatomicaldissectionofcadaverswiththeaimtoimproveneurovascularbundlepreservationduringrectalmobilization[J].ColorectalDis,2020,22(2):195-202.[16]MUROS,TSUKADAY,HARADAM,etal.Anatomyofthesmoothmusclestructureinthefemaleanorectalanteriorwall:convergenceandanteriorextensionoftheinternalanalsphincterandlongitudinalmuscle[J].ColorectalDis,2019,21(4):472-480.[17]CLEGGEJ.Thearterialsupplyofthehumanprostateandseminalvesicles[J].JAnat,1955,89(2):209-216.[18]GHAREEBWM,WANGX,CHIP,etal.Anatomyoftheperirectalfasciaatthelevelofrectosacralfasciarevisited[J].GastroenterolRep(Oxf),2022,10(1):goac001.[19]ZHANGC,DINGZH,LIGX,etal.Perirectalfasciaandspaces:annulardistributionpatternaroundthemesorectum[J].DisColonRectum,2010,53(9):1315-1322.[20]UCHIMOTOK,MURAKAMIG,KINUGASAY,etal.Rectourethralismuscleandpitfallsofanteriorperinealdissectioninabdominoperinealresectionandintersphinctericresectionforrectalcancer[J].AnatSciInt,2007,82(1):8-15.[21]SOGAH,TAKENAKAA,MURAKAMIG,etal.Topographicalrelationshipbetweenurethralrhabdosphincterandrectourethralismuscle:abetterunderstandingoftheapicaldissectionandtheposteriorstitchesinradicalprostatectomy[J].IntJUrol,2008,15(8):729-732.[22]MUROS,TSUKADAY,HARADAM,etal.Spatialdistributionofsmoothmuscletissueinthemalepelvicfloorwithspecialreferencetothelateralextentoftherectourethralismuscle:applicationtoprostatectomyandproctectomy[J].ClinAnat,2018,31(8):1167-1176.[23]SHAFIKA.Newconceptoftheanatomyoftheanalsphinctermechanismandthephysiologyofdefecation.Ⅱ.Anatomyofthelevatoranimusclewithspecialreferencetopuborectalis[J].InvestUrol,1975,13(3):175-182.[24]SATOK,SHIMODAH,MIURAT,etal.Widespreadanorectallymphovascularnetworksandtissuedrainage:analysesfromsubmucosalIndiainkinjectionandindocyaninegreenfluorescenceimaging[J].ColorectalDis,2021,23(6):1334-1345.[25]GARCíA-ARMENGOLJ,GARCíA-BOTELLOS,MARTINEZ-SORIANOF,etal.Reviewoftheanatomicconceptsinrelationtotheretrorectalspaceandendopelvicfascia:Waldeyer’sfasciaandtherectosacralfascia[J].ColorectalDis,2008,10(3):298-302.[26]JINZM,PENGJY,ZHUQC,etal.Waldeyer’sfascia:anatomicallocationandrelationshiptoneighboringfasciaeinretrorectalspace[J].SurgRadiolAnat,2011,33(10):851-854.[27]AUROREV,R?THLISBERGERR,BOEMKEN,etal.Anatomyofthefemalepelvicnerves:amacroscopicstudyofthehypogastricplexusandtheirrelationsandvariations[J].JAnat,2020,237(3):487-494.[28]康亮.如何規(guī)范開展經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)[J].中華胃腸外科雜志,2017,20(8):862-864.[29]KANGL,SYLLAP,ATALLAHS,etal.taTME:boomorbust?[J].GastroenterolRep(Oxf),2020,8(1):1-4.[30]羅雙靈,康亮.taTME的學(xué)習(xí)曲線和規(guī)范化培訓(xùn)[J].結(jié)直腸肛門外科,2022,28(1):10-13.[31]阮蕾,劉華山,曾子威,等.taTME患者圍手術(shù)期營養(yǎng)管理的臨床實(shí)踐[J].結(jié)直腸肛門外科,2022,28(1):1-4.[32]SHENZ,CHENGJ,YINM,etal.EvaluationofanatomicallandmarksfortransanaltotalmesorectalexcisionbasedonMRI[J].AsianJSurg,2019,42(6):66

作者：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會?中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組?中華醫(yī)學(xué)會外科分會結(jié)直腸外科學(xué)組?中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會?中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會?中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會?中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會?中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會?中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組?中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會轉(zhuǎn)移腫瘤治療學(xué)分會?中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸病分會摘要?肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，自2008年起聯(lián)合編寫《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》并后續(xù)進(jìn)行了多次修訂，以期指導(dǎo)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評估，精準(zhǔn)地制定個(gè)體化的治療目標(biāo)，開展綜合治療，達(dá)到預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶局部毀損率、延長長期生存和改善生活質(zhì)量的目的。本次修訂后的2023版《指南》包括結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和隨訪、預(yù)防、MDT作用、手術(shù)及其他毀損治療、可達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助和輔助治療、無法達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療等六部分，匯集總結(jié)國內(nèi)外該領(lǐng)域的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新成果，內(nèi)容詳盡，可操作性強(qiáng)。第一部分?診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerlivermetastases）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一[1-2]。有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達(dá)到“無疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者，經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面的評估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率[15-16]。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進(jìn)行了兩次修訂。2016年、2018年和2020年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會、中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組及中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展，修訂本《指南》。（本《指南》對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實(shí)際情況予以應(yīng)用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見附錄一。）一?結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國際共識：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronouslivermetastases）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理分期評估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查[18]（1a類證據(jù)，A級推薦），肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查對于發(fā)現(xiàn)<1cm的微小病灶準(zhǔn)確率更高，有條件時(shí)可考慮。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用[19-21]（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用[22]。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能[23]，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級推薦）。（三）結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對患者定期隨訪[24-26]，了解有無肝轉(zhuǎn)移或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。1.每3~6個(gè)月進(jìn)行一次病史詢問、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月一次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進(jìn)行一次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3~5年[28]（1b類證據(jù)，A級推薦），以后每1~2年一次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。3.術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內(nèi)復(fù)查[29]；如無異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡<50歲、或確診Lynch綜合征，則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[29]（1a類證據(jù)，A級推薦）。（四）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或出現(xiàn)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。1.建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，以后第3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪一次（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行一次腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描或肝臟MRI增強(qiáng)檢查，必要時(shí)肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6~12個(gè)月進(jìn)行一次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。（五）結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測1.RAS檢測：推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[30-32]。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)后意義[33-35]，更是預(yù)測抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物[36-37]（1a類證據(jù)，A級推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對靶向藥物的選擇。2.BRAF檢測：推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測[38-39]，作為預(yù)后的評估指標(biāo)[40-42]（1b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預(yù)測因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。3.錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測：推薦結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行檢測[43-45]（2b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準(zhǔn)地制定治療策略，尤其是對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用至關(guān)重要。采用PCR+毛細(xì)管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)[46-47]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(dá)（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達(dá)到與PCR檢測90%~95%以上的一致率[48]。另外，有經(jīng)過驗(yàn)證合格的二代測序法（NGS）也可用于MSI檢測。4.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。因此，建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測結(jié)果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[49-51]（2b類證據(jù)，B級推薦）。5.HER2檢測：在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視。建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測[52]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。6.其他：二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負(fù)荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作為潛在的預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標(biāo)志物。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別[55-57]，對于無法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測時(shí)可考慮液態(tài)活檢技術(shù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。有研究發(fā)現(xiàn)，基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導(dǎo)的微小殘留病灶（minimumresidualdisease，MRD）評估可有效提示結(jié)直腸癌患者接受治療后的治愈情況。因此，MRD有助于判斷預(yù)后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。二結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防（一）結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)根治性手術(shù)切除結(jié)直腸癌病灶是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[58]，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。1.結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。2.直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原則。3.術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)無肝轉(zhuǎn)移（及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[59-61]。1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌）（1）聯(lián)合放化療或放療：建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)應(yīng)用。包括長程聯(lián)合放化療和單純短程放療[62-64]。近年來，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長期生存[66]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療：對于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明，該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用[67]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.結(jié)腸癌的新輔助治療結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[67]，不作為常規(guī)推薦。（三）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[68]，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。（四）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療1.對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率[69]。因此，上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行3~6個(gè)月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量<12枚），術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[70]（1b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對于高危Ⅱ期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[71-72]（2a類證據(jù)，B級推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，無論是否存在高危因素，均可接受臨床觀察和隨訪；但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭議[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者，如術(shù)前沒有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率[74-75]。但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，與輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？偠灾?，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的預(yù)防方式就是規(guī)范化治療結(jié)直腸癌。三多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對于腫瘤性疾病，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）治療模式是有效的手段[76-77]。因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)入MDT治療模式[78]（1a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括結(jié)直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[79]。MDT治療模式可以減少個(gè)體醫(yī)生做出的不完善決策[80]，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期[81]；②減少治療混亂和延誤[82-83]；③更個(gè)性化的評估體系和治療[84]；④更好的治療銜接[85]；⑤更高的生活質(zhì)量[86]；⑥最佳的臨床和生存獲益[87]；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)[88-91]。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進(jìn)行評估，針對不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案[79,92]（1a類證據(jù)，A級推薦）。1.患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。2.適合高強(qiáng)度治療的患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。（1）肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[93]。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進(jìn)行。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)，也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融或（和）立體定向放療等］，以達(dá)到NED狀態(tài)[94]。（2）肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療，有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。①結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。治療后每6~8周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評估。臨床重大決策時(shí)，建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。每6~8周評估一次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。②結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移：1）采用5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[95]（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案[97]；化療結(jié)束后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描予以評估，臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。3）還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。對于這類患者是以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)合并始終無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭議[98]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進(jìn)行個(gè)體化決策，是否切除原發(fā)灶。四結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療（一）手術(shù)治療手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[99-104]。故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)，也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。1.手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證（1）適應(yīng)證：是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下3方面來判斷[15,105]（2a類證據(jù)，B級推薦）。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%~40%，采用三維CT或3D數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積[106-107]）。③患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm[108-109]、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[110-112]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（2）禁忌證[9,105,111]（3a類證據(jù)，B級推薦）①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉(zhuǎn)移。③預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠。④患者全身狀況不能耐受手術(shù)。2.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除[117-121]。有研究認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術(shù)[122-126]。故患者的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[127]（2c類證據(jù)，B級推薦）。（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4~6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。可根治的復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開展應(yīng)用[128-131]。其手術(shù)的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[132-133]（3b類證據(jù)，B級推薦）。3.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療：既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70％（無肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[134]。4.肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇[135-138]（3b類證據(jù)，B級推薦）（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根、且殘肝容積≥40%（同時(shí)性肝切除）或≥30%（異時(shí)性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。（4）應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[143-145]（4類證據(jù)，C級推薦）。放射性同時(shí)門靜脈和肝靜脈栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術(shù)[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其對比聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作簡捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點(diǎn)，但目前仍需更多研究進(jìn)一步評價(jià)，臨床研究可關(guān)注。（5）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多二期肝切除的機(jī)會，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)[149-150]。（6）肝移植對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植[151-152]。5.肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除：在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，經(jīng)MDT討論后，可再次選擇手術(shù)切除或其他局部治療，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[153-155]（3b類證據(jù)，B級推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時(shí)，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。（二）可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五可達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療及輔助治療（一）新輔助治療對可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術(shù)[158]。②新輔助治療可增加R0手術(shù)的機(jī)會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積[159-160]。③新輔助化療可作為評價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇[161-165]。④新輔助化療的療效，可作為患者預(yù)后評估的一個(gè)指標(biāo)[161,166]。⑤新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后[167-168]。新輔助治療在應(yīng)用時(shí)也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：①化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝竇阻塞綜合征[169-175]；與伊立替康治療相關(guān)的脂肪變性和脂肪性肝炎等[176-178]。這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥[179-180]。②影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶術(shù)中仍應(yīng)積極探查[181-183]。例如術(shù)中超聲造影等[184]，若病灶有殘存，應(yīng)積極切除；若病灶消失而無法精確定位者應(yīng)慎重考慮是否切除[160,185]。③轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法達(dá)到NED。1.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素的患者［如臨床危險(xiǎn)評分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考慮應(yīng)用新輔助治療[15,186-188]（2a類證據(jù)，B級推薦）。尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]。可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[193-195]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個(gè)周期[71,196]（1a證據(jù)，A級推薦），一般建議2~3個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)[197-198]。2.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時(shí)間2～3個(gè)月[196,199]（2a證據(jù)，B級推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療[186]（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進(jìn)行新輔助化療[182,195]；或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療[193]。（二）肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療[200-202]。特別是沒有進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長不超過6個(gè)月（2c類證據(jù)，B級推薦）。對于術(shù)前接受過肝動脈灌注化療且有效的患者，術(shù)后也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動脈灌注化療[203-206]。經(jīng)過術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無禁忌應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。六無法達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對于無法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估。部分初診無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除[207-208]或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似[209-210]。此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量[211-214]。因此，積極的綜合治療對于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。（一）系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮患者的分類（詳見“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術(shù)或（和）局部病灶毀損治療的可能性。1.初始化療（1）對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（earlytumorshrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一[215-217]。對于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應(yīng)該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[218-220]（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[221]；而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[222-223]。（1b類證據(jù)，A級推薦）對于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[97,224]。可以作為首選。BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差。有數(shù)據(jù)提示，對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[225]。因此，對BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性[208,222,226]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[227-229]。在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前，三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[229-232]；可在選擇性的患者中謹(jǐn)慎地應(yīng)用[212,228,231]（2b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熡懈叩目陀^緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存[226-227]（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[158,201,212]（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。2.誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的5-FU+LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[233-237]或單獨(dú)使用貝伐珠單抗[238]或暫?；?，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)[238-239]。3.初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[240-242]。如果病情第二次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔單抗[245-246]（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[247-248]或最佳支持治療[61]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）5-FU+LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進(jìn)行最佳支持治療[249]（3b類證據(jù)，B級推薦）。（3）已有研究表明，對于dMMR/MSI-H的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果[250-253]。對于未使用過該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑。（4）對于三線失敗后的治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[38-39,254-257]、抗HER2治療（HER2陽性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不做常規(guī)推薦。4.對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療（HAI）、肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進(jìn)展時(shí)間和總體生存期[261-263]。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進(jìn)一步提高療效[264-265]。但是單獨(dú)應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[266-267]。（二）局部毀損治療對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿。1.消融治療（1）射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。對于始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療[271-274]。目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。建議應(yīng)用時(shí)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。對于預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑<3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融。或?qū)τ谝话闱闆r不適宜、或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷[276-277]、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。（2）微波消融：微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底[278]。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷凍治療：盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。2.放射治療：對于直徑<3cm的肝臟寡轉(zhuǎn)移灶，立體定向放射治療（SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術(shù)，采用單次高劑量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得類似外科手術(shù)的效果，又稱之為立體定向消融放療（SABR）。生物等效劑量（BED）與腫瘤控制率正相關(guān)，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見不良反應(yīng)為肝功能異常[286-288]及胃腸道反應(yīng)。Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實(shí)施SABR前評估。放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。（三）其他治療方法其他治療方法包括選擇性內(nèi)放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），無水酒精瘤內(nèi)注射[289]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會失去其治療意義。第二部分?診療流程第三部分?附錄附錄一?推薦級別的分類附錄二結(jié)直腸癌分期附錄三臨床危險(xiǎn)評分（CRS）包括以下五項(xiàng)參數(shù)，每符合一項(xiàng)計(jì)1分（0~2分為CRS低評分，3~5分為CRS高評分）：1.原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；2.同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時(shí)間<12個(gè)月；3.肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1；4.術(shù)前CEA>200ng/ml；5.轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5cm。附錄四分子靶向藥物簡介在無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實(shí)安全有效[290-292]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用[293-296]。目前，中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：（1）西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[297-301]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效[302-304]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)[300,305-308]。目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[308]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[310]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。?含西妥昔單抗的方案西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每周250mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每2周500mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[311-314]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)[314-318]（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周[190,319-321]。?含貝伐珠單抗的方案貝伐珠單抗5mg/kg靜脈滴注，每2周重復(fù)，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI貝伐珠單抗7.5mg/kg靜脈滴注，每3周重復(fù)，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個(gè)促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[322]，但仍需更多的臨床研究證實(shí)。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[243,323]。?瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復(fù)（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控[244]。呋喹替尼常見的嚴(yán)重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重復(fù)附錄五化療方案?5-FU/LVLV500mg/m2靜脈滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注開始1h后靜脈推注，每周1次×6每8周重復(fù)5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重復(fù)?卡培他濱卡培他濱1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重復(fù)?FOLFOXmFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2?靜脈滴注2h，第1天LV400mg/m2?靜脈滴注2h，第1天5-FU400mg/m2?靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?CapeOX奧沙利鉑130mg/m2，第1天卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFIRI伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~120min，第1天LV400mg/m2與伊立替康同時(shí)輸注，持續(xù)時(shí)間相同，第1天5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他濱800mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，LV400mg/m2靜脈滴注，第1天5-FU2400mg/m2?48h持續(xù)滴注，第1天開始每2周重復(fù)?曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m2（單次不超過80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重復(fù)曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復(fù)方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[247-248]。常見的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2靜脈輸注，每3周重復(fù)雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。目前已批準(zhǔn)在患者無法接受聯(lián)合化療時(shí)，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。主要的不良反應(yīng)是對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。附錄六免疫檢查點(diǎn)治療?帕博利珠單抗2mg/kg，第1天，每3周重復(fù)?納武利尤單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?特瑞普利單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?信迪利單抗200mg/次，第1天，每3周重復(fù)?卡瑞麗珠單抗200mg/次，第1天，每2周重復(fù)附錄七直腸癌的聯(lián)合放化療放療劑量總量45~54Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時(shí)接受如下方案化療：●不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝轉(zhuǎn)移：奧沙利鉑每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奧沙利鉑每周d160mg/m2，卡培他濱650mg/m2?bid，d1~d5，共6周附錄八肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療奧沙利鉑75mg/m2，F(xiàn)UDR650mg/m2，絲裂霉素8mg/m2采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動脈導(dǎo)管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入1/2劑量。