腫瘤放化療一科

前言隨著2021年K-ras?G12C抑制劑索托拉布獲得批準(zhǔn)用于k-rasG12C突變的晚期肺癌的二線治療，k-ras突變的晚期肺癌的治療也開始進(jìn)入了分子靶向治療時(shí)代。在分子靶向治療沒有獲批之前，也就是在2018年，針對PD-/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療就已經(jīng)是這部分患者二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，這自然容易引發(fā)這兩種治療模式孰優(yōu)孰劣的思考。由于針對k-ras的靶向藥物獲批時(shí)間較短，相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展較快，所以很難簡單的就此做出合理的治療選擇?；诖?，在下文中，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從臨床應(yīng)用的角度進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?.k-ras靶向治療的背景K-ras突變在晚期肺癌中占比約20-30%，在西方人群中比例較高，亞洲人群中約占15%，k-ras突變的人群普遍預(yù)后不佳。在肺癌臨床上，K-ras突變還分多種亞型，比如k-rasG12C,G12V,G12D,G12A等，其中k-rasG12C占比約40%以上。在近半個(gè)世紀(jì)以來，K-ras一直被譽(yù)為不可成藥的靶點(diǎn)，直到2021年5月28日以及2022年12月12日FDA相繼批準(zhǔn)索托拉布（Sotorasib）與阿德格拉西布（Adagrasib）用于K-rasG12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，這一局面才被打破。前者代表性的CodeBreak100臨床研究的結(jié)果表明，索托拉布對k-rasG12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率為37.1%，中位PFS與OS分別為6.8m與12.5個(gè)月，毒副反應(yīng)主要為腹瀉，惡心，乏力，關(guān)節(jié)痛以及肝功能異常，3度以上嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率不超過20%。除此以外，KRYSTAL研究的數(shù)據(jù)則進(jìn)一步證實(shí)另一款k-rasG12C抑制劑阿德格拉西布除了對一般人群有效以外，對腦轉(zhuǎn)移的患者也表現(xiàn)出一定的療效。所有這些證據(jù)都表明，分子靶向治療已經(jīng)成為了k-rasG12c突變晚期肺癌患者的重要選擇模式，只是在當(dāng)前臨床進(jìn)行方案選擇時(shí)需要考慮分子靶向藥物的性價(jià)比以及藥物的可及性。2.k-ras的患者能不能使用免疫治療盡管分子靶向治療已經(jīng)成為了K-rasG12C突變晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但是其有效率僅30%，中位PFS以及OS僅為半年與1年，表明其療效還有待進(jìn)一步提升。此外，即便是對于一部分有效的患者，最終還是會(huì)出現(xiàn)耐藥，雖然目前還未完全闡明k-rasG12c抑制劑的耐藥機(jī)制，但是初步的研究數(shù)據(jù)表明其耐藥機(jī)制遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜。另外，由于這些藥物獲批的時(shí)間較短，對于臨床治療而言，藥物的長期毒副反應(yīng)也是一個(gè)需要重視的問題，尤其是在與免疫治療序貫使用時(shí)，所以對于K-rasG12C突變的晚期肺癌患者而言，臨床治療方案的選擇其實(shí)是需要權(quán)衡利弊。與此同時(shí)，由于免疫治療單藥已經(jīng)成為了晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，所以也將很容易將免疫治療與分子靶向治療進(jìn)行比較了。從二線治療的角度而言，盡管分子靶向治療與免疫治療各有其自身的特點(diǎn)，但是無論從追求短期有效率的角度（分子靶向治療有效率較高，尤其適用于腫瘤負(fù)荷比較重需要快速緩解癥狀的患者以及一些特殊人群比如腦轉(zhuǎn)移等），還是考慮長期療效（口服索托拉布治療的晚期肺癌患者2年的生存率能夠達(dá)到32.5%，這一數(shù)值其實(shí)也是優(yōu)于免疫治療單藥的26.7%，而且其療效還不受PD-L1表達(dá)水平的影響），分子靶向治療可能都是治療的首選，所以這也很可能是在二線治療上包括NCCN以及ESMO在內(nèi)的權(quán)威指南推薦一致推薦索托拉布與阿德格拉西布的主要原因。而在一線治療上，目前實(shí)際上是沒有前瞻性的臨床研究專門探討k-ras突變晚期肺癌患者接受免疫治療的療效與安全性，但是從一些回顧性研究的結(jié)論中還是可以看出，類似于其它驅(qū)動(dòng)基因陰性的人群，k-ras突變的患者也能從免疫治療的一線治療中獲益，而且PD-L1陽性的患者相比于PD-L1陰性的患者獲益會(huì)更多，這一趨勢在PD-L1高表達(dá)（≥50%）的患者中則更明顯，這也很可能是包括NCCN與ESMO在內(nèi)的權(quán)威指南一線推薦K-rasG12C突變晚期肺癌患者使用免疫聯(lián)合化療的主要依據(jù)所在。3.一線免疫是選擇單藥還是聯(lián)合由于k-ras突變的患者容易出現(xiàn)PD-L1高表達(dá)，所以，對于k-ras突變的患者如果PD-L1≥50%的話是選擇使用單藥還是聯(lián)合治療其實(shí)也是一個(gè)需要思考的問題。盡管目前也沒有專門的研究探討這部分患者合適的治療模式，但是一些回顧性研究的結(jié)果表明對于這部分患者而言，即便是選擇使用免疫治療單藥也能取得與聯(lián)合治療（免疫治療聯(lián)合化療）類似的效果，尤其是在同k-ras野生型的患者相比時(shí)，這一差別就更加明顯了。因此，對于k-ras突變合并PD-L1≥50%的患者，在一線治療上選擇使用免疫治療單藥可能就已經(jīng)足夠，除此以外，比較適合的模式可能也就是免疫治療聯(lián)合化療了。結(jié)語隨著近年來免疫治療以及分子靶向治療的飛速發(fā)展，即便是對于以往一些認(rèn)為無成藥性的靶點(diǎn)，比如K-ras突變，現(xiàn)在也有了更多的治療選擇，從而為更多的患者帶來信心與希望。但是由于發(fā)展較快，藥物獲批的時(shí)間不長，有效率不高，所以k-ras突變的治療在當(dāng)前還存在一些問題，比如治療模式的優(yōu)化，耐藥機(jī)制的闡明，預(yù)測療效的標(biāo)志篩查等，只有這些問題得到解決，K-ras突變的治療才能變得更加精準(zhǔn)以及個(gè)體化，從而為更多的患者帶來生存獲益。

近距離放射治療是與遠(yuǎn)距離放射治療相對而言的，是指將密封的放射源直接放入人體內(nèi)需要治療的部位進(jìn)行放射治療。近距離治療包括腔內(nèi)照射、管內(nèi)照射、組織間照射、術(shù)中置管術(shù)后放療、敷貼治療。前面給大家科普過腔內(nèi)后裝放療和組織間插值后裝放療，今天給大家科普一下什么是術(shù)中置管術(shù)后放療。術(shù)中置管術(shù)后放療是一種結(jié)合手術(shù)和放射治療的綜合治療手段。在手術(shù)時(shí)，醫(yī)生會(huì)在瘤床范圍內(nèi)埋置數(shù)根軟性塑管施源器，這些施源器在術(shù)后用于進(jìn)行近距離放射治療。這種治療方法主要應(yīng)用于胸、腹、盆和顱腦內(nèi)的各種復(fù)發(fā)、殘留腫瘤，以及對肢體或近體表部位的軟組織腫瘤廣泛切除后的輔助放射治療。術(shù)中置管術(shù)后放療的優(yōu)點(diǎn)在于患者不需要立即進(jìn)行放射治療，而是可以在手術(shù)清醒后再定位，制定計(jì)劃并進(jìn)行治療。此外，這種放療方式還可以進(jìn)行多次治療，有助于提高治療效果。總的來說，術(shù)中置管術(shù)后放療是一種有效的輔助治療手段，特別適用于那些手術(shù)后仍有殘留癌細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)的患者。

化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN)是一種常見的、與化療藥物相關(guān)的劑量限制性不良反應(yīng)，約50%~90%的化療患者會(huì)發(fā)生CIPN，其中30%~40%會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)不良反應(yīng)。如在接受紫杉醇治療的乳腺癌肺癌患者中，42%的患者在治療后2年仍有CIPN癥狀；結(jié)直腸癌患者接受奧沙利鉑治療后2年，CIPN罹患率更高達(dá)84%。多數(shù)患者僅能部分恢復(fù)且癥狀長期持續(xù)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。常見癥狀如下:目前已知可能導(dǎo)致CIPN的化療藥物有鉑類(如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、長春堿類(如長春新堿)和紫杉烷類(如紫杉醇和多西紫杉醇，尤其是白蛋白紫杉醇)、蛋白酶體或血管生成抑制劑類(硼替佐米和沙利度胺)等，不同藥物導(dǎo)致CIPN的劑量閾值、CIPN發(fā)生率和臨床特征見下表。與CIPN發(fā)病相關(guān)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、甲狀腺功能減退、腎功能不全、維生素缺乏、貧血、高齡、肥胖、酗酒、吸煙、嚴(yán)重疲勞、焦慮或抑郁狀態(tài)、促炎癥狀態(tài)[促炎因子干擾素γ和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)升高以及抗炎因子IL-10下降等]和已經(jīng)存在的神經(jīng)病變等。除個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素外，化療藥物的種類、藥物的暴露時(shí)間、方案和合并用藥等治療相關(guān)因素也是CIPN的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。那有哪些預(yù)防措施呢？(1)預(yù)防CIPN可考慮應(yīng)用抗驚厥藥、抗抑郁藥、維生素、礦物質(zhì)和其他化學(xué)保護(hù)劑等，調(diào)整化療藥物劑量和使用時(shí)間間隔有助于減少嚴(yán)重CIPN的發(fā)生(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：弱推薦)；(2)冷凍療法可預(yù)防并降低紫杉烷類化療藥物誘發(fā)CPIN的發(fā)生率(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：強(qiáng)推薦)，但是奧沙利鉑輸注時(shí)一定要注意保暖的；(3)外科手套壓迫療法可預(yù)防并降低白蛋白紫杉醇誘發(fā)CIPN的發(fā)生率(證據(jù)等級：Ⅲ級，推薦級別：弱推薦)。發(fā)生后怎樣治療呢？(1)度洛西汀(60mg/d)可作為治療CIPN導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：強(qiáng)推薦)；(2)普瑞巴林(150mg/d)可作為治療紫杉烷類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病神經(jīng)病理性疼痛的優(yōu)選藥物(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：強(qiáng)推薦)；(3)作為后線治療選擇，CIPN可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用非阿片類(非甾體類抗炎藥物)和(或)阿片類藥物止痛，注意合并癥和合并用藥的影響(證據(jù)等級：Ⅲ級，推薦級別：強(qiáng)推薦)。(4）除了全身用藥，還可以局部用藥，局部周圍神經(jīng)性疼痛應(yīng)首選局部治療方案，如辣椒素貼劑(179mg)、利多卡因貼劑、其他貼劑和凝膠制劑等(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：強(qiáng)推薦)。(5)CIPN非藥物治療包括功能鍛煉、針灸、耳穴貼、冷凍療法和壓迫療法等，化療初期盡早開始功能鍛煉，中醫(yī)針灸、耳穴貼、冷凍療法和壓迫療法可以改善和減輕CIPN相關(guān)癥狀，減少功能損傷發(fā)生(證據(jù)等級：Ⅱ級，推薦級別：弱推薦)。