皮膚科

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。由于患者常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。AD患者往往有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。過(guò)去30年全球范圍內(nèi)AD患病率逐漸增加，發(fā)達(dá)國(guó)家兒童AD患病率達(dá)10% ~ 20%，我國(guó)AD患病率的增加晚于西方發(fā)達(dá)國(guó)家和日本［1］、韓國(guó)［2］，但近10年來(lái)增長(zhǎng)迅速。1998年我國(guó)采用Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示， 學(xué)齡期青少年（6 ~ 20歲）AD的總患病率為0.70%［3］，2002年10城市學(xué)齡前兒童（1 ~ 7歲）的患病率為2.78%［4］，2012年上海地區(qū)3 ~ 6歲兒童患病率達(dá)8.3%［5］。2014年，采用臨床醫(yī)生診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)12個(gè)城市1 ~ 7歲兒童AD患病率達(dá)到12.94%［6］，1 ~ 12月嬰兒AD患病率達(dá)30.48%［7］。為了規(guī)范和指導(dǎo)AD的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組分別于2008年和2014年制定了我國(guó)第1版和第2版AD診療指南。近6年來(lái)，國(guó)內(nèi)外AD的研究進(jìn)展很快，為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組和特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心組織相關(guān)專(zhuān)家對(duì)AD指南進(jìn)行了修訂，希望有助于我國(guó)皮膚科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的學(xué)習(xí)和應(yīng)用。 一、病因及發(fā)病機(jī)制AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境等因素關(guān)系密切［8］。父母親等家族成員有過(guò)敏性疾病史是本病的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素［6］，遺傳因素主要影響皮膚屏障功能與免疫平衡。本病患者往往有多種免疫學(xué)異常，其中Th2細(xì)胞活化為重要特征，還可有皮膚屏障功能減弱或破壞如表皮中聚絲蛋白（filaggrin）減少或缺失。環(huán)境因素包括氣候變化、生活方式改變、不正確的洗浴、感染原和變應(yīng)原刺激等?，F(xiàn)代生活方式（過(guò)于衛(wèi)生、西式飲食等）及環(huán)境暴露（環(huán)境污染、被動(dòng)吸煙等）等可能通過(guò)表觀遺傳修飾引起免疫系統(tǒng)與皮膚屏障異常，參與AD的發(fā)?。?-10］。此外，心理因素（如精神緊張、焦慮、抑郁等）也在AD的發(fā)病中發(fā)揮一定作用［8，11］。雖然AD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但目前研究認(rèn)為，免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等因素是本病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Th2型炎癥是AD的基本特征，IL-4和IL-13是介導(dǎo)AD發(fā)病的重要細(xì)胞因子［12］，主要由Th2細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和2型固有淋巴樣細(xì)胞（innate lymphoid cells）等產(chǎn)生。在AD的慢性期，皮損中還可見(jiàn)Th1、Th17和Th22的混合炎癥浸潤(rùn)［13］。Filaggrin等基因突變導(dǎo)致的皮膚屏障功能障礙使外界環(huán)境物質(zhì)（如微生物和過(guò)敏原）易于侵入表皮而啟動(dòng)Th2型炎癥［14］，朗格漢斯細(xì)胞和皮膚樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)對(duì)變應(yīng)原的提呈參與了這一過(guò)程［15-17］。Th2型炎癥因子可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步破壞皮膚屏障功能［18］。AD皮損和外觀正常皮膚常伴有以金黃色葡萄球菌定植增加和菌群多樣性下降為主要表現(xiàn)的皮膚菌群紊亂［19］，以及所導(dǎo)致的代謝等功能異常［20］，促進(jìn)了皮膚炎癥的進(jìn)展。反復(fù)搔抓是導(dǎo)致皮膚炎癥加重和持續(xù)的重要原因，搔抓促使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致自身抗原釋放，產(chǎn)生針對(duì)自身抗原的IgE［21］。非免疫性因素如神經(jīng)-內(nèi)分泌因素也可參與皮膚炎癥的發(fā)生和發(fā)展［8，11，22］。二、臨床表現(xiàn)本病通常初發(fā)于嬰兒期，1歲前發(fā)病者約占全部患者的50%，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)患者并不少見(jiàn)。該病呈慢性經(jīng)過(guò)，臨床表現(xiàn)多種多樣，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢。我國(guó)兒童AD患者病情嚴(yán)重度大多為輕度（74.6%），其次為中度（23.96%），重度較少（1.44%）［6］。根據(jù)在不同年齡段的表現(xiàn)，分為嬰兒期（出生至2歲）、兒童期（> 2 ~ 12歲）、青少年與成人期（> 12 ~ 60歲）和老年期（> 60歲）四個(gè)階段。嬰兒期：皮損多分布于兩頰、額部和頭皮，皮疹以急性濕疹表現(xiàn)為主，后逐漸蔓延至四肢伸側(cè)；兒童期：多由嬰兒期演變而來(lái)，也可不經(jīng)過(guò)嬰兒期而發(fā)生，多發(fā)生于面頸、肘窩、腘窩和小腿伸側(cè)，以亞急性和慢性皮損為主要表現(xiàn)，皮疹往往干燥肥厚，有明顯苔蘚樣變；青少年與成人期：皮損與兒童期類(lèi)似，也以亞急性和慢性皮炎為主，主要發(fā)生在肘窩、腘窩、頸前等部位，也可發(fā)生于軀干、四肢、面部、手部，大部分呈干燥、肥厚性皮炎損害，部分患者也可表現(xiàn)為癢疹樣；老年期是近幾年來(lái)逐漸被重視的一個(gè)特殊類(lèi)型，男性多于女性，皮疹通常嚴(yán)重而泛發(fā)，甚至出現(xiàn)紅皮病［23］。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查特征和皮膚炎癥模式，可將AD分為若干類(lèi)型：①根據(jù)總IgE水平和是否有特異性IgE，分為內(nèi)源型和外源型，內(nèi)源型指血清總IgE水平正常（＜200 KU/L），無(wú)特應(yīng)性疾病史，缺乏過(guò)敏原特異性IgE；外源型指以高水平IgE為特征，有個(gè)人或家族性的特應(yīng)性疾病史及食物和/或吸入性過(guò)敏原特異性IgE水平增高［24］；②根據(jù)皮膚炎癥模式，分為以Th2、Th22、Th17和Th1為主，或者幾種混合的炎癥模式，如兒童期AD以Th2型炎癥為主，而成人期AD則以Th2/Th22型混合炎癥為主，亞裔以Th2/Th17混合炎癥為主［25］。AD患者有一些有助于疾病診斷的特征性表現(xiàn)，包括皮膚干燥、魚(yú)鱗病、毛周角化、掌紋癥、手足部皮炎/濕疹、眼瞼濕疹、乳頭濕疹、唇炎、復(fù)發(fā)性結(jié)膜炎、眶下褶痕、鼻下和耳根皺褶處濕疹、眶周黑暈、白色糠疹、出汗時(shí)瘙癢、對(duì)羊毛敏感、過(guò)度蟲(chóng)咬反應(yīng)、白色劃痕等。部分患者可同時(shí)有其他過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎等。我國(guó)研究數(shù)據(jù)顯示，16.7%的AD患者同時(shí)患有哮喘，33.7%同時(shí)患有過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎，這些皮膚以外過(guò)敏性疾病的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)［26］。此外，由于長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)，慢性病程患者合并發(fā)生精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［27-29］。三、AD的診斷如果患者表現(xiàn)為濕疹樣皮損，應(yīng)當(dāng)懷疑有AD的可能，需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、家族史，結(jié)合臨床表現(xiàn)和全面體檢進(jìn)行診斷。必要時(shí)進(jìn)行外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總IgE、過(guò)敏原特異性IgE、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白及斑貼試驗(yàn)等檢測(cè)。AD是一種異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)多種多樣，診斷需要一定標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)外常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)［30］和Williams標(biāo)準(zhǔn)（主要標(biāo)準(zhǔn)：皮膚瘙癢；次要標(biāo)準(zhǔn)：① 屈側(cè)受累史，包括肘窩、腘窩、踝前、頸部（10歲以下兒童包括頰部皮疹）；② 哮喘或過(guò)敏性鼻炎史（或在4歲以下兒童的一級(jí)親屬中有特應(yīng)性疾病史）；③ 近年來(lái)全身皮膚干燥史；④ 有屈側(cè)濕疹（4歲以下兒童面頰部/前額和四肢伸側(cè)濕疹）；⑤2歲前發(fā)?。ㄟm用于 > 4歲患者）。確定診斷：主要標(biāo)準(zhǔn) + 3條或3條以上次要標(biāo)準(zhǔn)）［31］。我國(guó)學(xué)者康克非［32］、張建中等［33］和姚志榮等［7，34］也提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)。張建中等［33］提出的中國(guó)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病程超過(guò)6個(gè)月的對(duì)稱(chēng)性濕疹；②特應(yīng)性個(gè)人史和/或家族史（包括濕疹、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎等）；③血清總IgE升高和/或外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高和/或過(guò)敏原特異性IgE陽(yáng)性（過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)2級(jí)或2級(jí)以上陽(yáng)性）。符合第1條，另外加第2條或第3條中的任何1條即可診斷AD。此標(biāo)準(zhǔn)在診斷青少年和成人AD方面敏感性高于Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)和Williams標(biāo)準(zhǔn)。姚志榮等［34］提出的中國(guó)兒童AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①瘙癢；②典型的形態(tài)和部位（屈側(cè)皮炎）或不典型的形態(tài)和部位同時(shí)伴發(fā)干皮癥；③慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程。同時(shí)具備以上3條即可診斷AD。典型的形態(tài)和部位（屈側(cè)皮炎）包括兒童面部和肢端受累；非典型的形態(tài)和部位包括：①典型的濕疹樣皮疹，發(fā)生在非屈側(cè)部位（頭皮皮炎、眼瞼濕疹、乳頭濕疹、外陰濕疹、錢(qián)幣狀濕疹、指尖濕疹、非特異性手部或足部皮炎/特應(yīng)性冬季足、甲或甲周濕疹和身體其他部位的濕疹樣皮疹）；②非典型濕疹樣皮疹，單純糠疹、唇炎、耳下和耳后/鼻下裂隙、癢疹、汗皰疹、丘疹性苔蘚樣變異。此標(biāo)準(zhǔn)的敏感性也高于Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)和Williams標(biāo)準(zhǔn)。Williams標(biāo)準(zhǔn)在過(guò)去數(shù)年中應(yīng)用較廣。張氏標(biāo)準(zhǔn)推薦用于成人/青少年AD的診斷，姚氏標(biāo)準(zhǔn)推薦用于兒童AD的診斷。AD有典型表現(xiàn)者診斷并不困難，但臨床上有部分患者臨床表現(xiàn)不典型，勿輕易排除AD的診斷，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查和問(wèn)診，必要時(shí)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。AD的鑒別診斷包括脂溢性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、魚(yú)鱗病、疥瘡、副銀屑病、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、Netherton綜合征、高IgE綜合征、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、Wiskott-Aldrick綜合征、AD樣移植物抗宿主?。℅VHD）等。AD嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)方法較多，常用的有AD評(píng)分（SCORAD）、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（EASI）、研究者整體評(píng)分法（IGA）、瘙癢程度視覺(jué)模擬尺評(píng)分（VAS）等。根據(jù)SCORAD評(píng)分，將病情分為輕度（SCORAD：0 ~ 24分）、中度（SCORAD：25 ~ 50分）、重度（SCORAD：> 50分）。疾病嚴(yán)重度評(píng)估可作為制定治療方案的依據(jù)。四、治療與管理治療的目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發(fā)和/或加重因素，減少和預(yù)防復(fù)發(fā)，減少或減輕合并癥，提高患者的生活質(zhì)量。正規(guī)和良好的治療及疾病管理可使AD癥狀完全消退或顯著改善，患者可享受正常生活。（一）疾病管理與患者教育 由于本病是慢性復(fù)發(fā)性疾病，需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)建立起良好的醫(yī)患關(guān)系，通過(guò)對(duì)疾病全程管理獲得最佳療效?；颊呓逃种匾?，醫(yī)生應(yīng)向患者和家屬說(shuō)明本病的性質(zhì)、臨床特點(diǎn)和注意事項(xiàng)。同時(shí)應(yīng)與患者及家屬詳細(xì)分析尋找其發(fā)病病因和誘發(fā)加重因素（包括非特異性誘發(fā)因素，以及特異性過(guò)敏原誘發(fā)因素等），告知其回避策略。應(yīng)對(duì)患者的病史、病程、皮損面積和嚴(yán)重程度等進(jìn)行綜合評(píng)估，確定治療方案，力爭(zhēng)在短期內(nèi)控制疾病。醫(yī)生還應(yīng)向患者解釋藥物使用的方法，可期望療效和可能的不良反應(yīng)等。在隨訪過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)仔細(xì)觀察患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案，并通過(guò)維持治療，盡可能長(zhǎng)期控制癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)［35］。（二）基礎(chǔ)治療1. 洗?。汉侠淼南丛〔粌H可以去除皮膚表面污穢痂皮，還可以降低皮膚表面金黃色葡萄球菌定植數(shù)量。建議洗浴溫度在32 ℃ ~ 37 ℃，洗浴時(shí)間5 ~ 10 min。推薦使用低敏無(wú)刺激的潔膚用品，其pH值最好接近正常表皮pH值（約為6）［36］。如皮損有感染傾向，可在盆浴時(shí)加入次氯酸鈉（0.005%漂白粉?。┮砸种萍?xì)菌活性，有助于病情緩解［37］。洗浴頻度以每日或隔日1次為宜。2. 恢復(fù)和保持皮膚屏障功能：外用保濕潤(rùn)膚劑是AD的基礎(chǔ)治療，有助于恢復(fù)皮膚屏障功能［38-40］。保濕潤(rùn)膚劑不僅能阻止水分丟失，還能修復(fù)受損的皮膚屏障，減弱外源性不良因素的刺激，從而減少疾病的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重度［41］。建議患者選用合適自己的保濕潤(rùn)膚劑［42］，建議足量多次使用，沐浴后應(yīng)該立即使用。冬季根據(jù)皮膚干燥情況可選用富含脂類(lèi)的潤(rùn)膚劑。建議兒童每周用量至少100 g，成人每周用量250 g［43］。 3. 改善環(huán)境：避免各種機(jī)械、化學(xué)物質(zhì)刺激，如搔抓、摩擦，毛織物、酸性物質(zhì)、漂白劑等刺激，及時(shí)清除汗液對(duì)皮膚的刺激；避免飲酒和辛辣食物；避免過(guò)度干燥和高溫等刺激，適宜居住溫度為18 ℃ ~ 22 ℃；控制環(huán)境中致敏物，如塵螨、動(dòng)物皮屑、花粉等。4. 食物干預(yù)：據(jù)研究，5歲以下兒童常見(jiàn)食物過(guò)敏原為牛奶、雞蛋、小麥、花生和大豆；5歲以上兒童常見(jiàn)食物過(guò)敏原為堅(jiān)果、貝殼類(lèi)和魚(yú)；青少年和成人食物過(guò)敏少見(jiàn)，個(gè)別人有花粉相關(guān)食物過(guò)敏，如樺樹(shù)花粉相關(guān)的食物如蘋(píng)果、芹菜、胡蘿卜和榛果。如果食物和皮疹間的因果關(guān)系明確，建議避食4 ~ 6周，觀察皮疹改善情況［44］，如患者既往無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史，必要時(shí)進(jìn)行食物激發(fā)試驗(yàn)。除非明確食物和發(fā)疹之間的因果關(guān)系，否則不推薦盲目避食，過(guò)度避食可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。5. 避免接觸過(guò)敏：變態(tài)反應(yīng)性接觸性過(guò)敏反應(yīng)在AD患者中常見(jiàn)，發(fā)生率約6% ~ 60%，常見(jiàn)的接觸致敏物為鎳、新霉素、香料、甲醛、防腐劑、羊毛脂和橡膠等。建議AD患者盡可能避免接觸上述致敏物［45］。（三）外用藥物治療1. 外用糖皮質(zhì)激素（topical corticosteroids，TCS）：TCS是AD的一線療法。根據(jù)患者的年齡、皮損性質(zhì)、部位及病情程度選擇不同劑型和強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素制劑，以快速有效控制炎癥，減輕癥狀。TCS強(qiáng)度一般可分為四級(jí)（超強(qiáng)效：0.1%氟輕松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏；強(qiáng)效：0.05%鹵米松乳膏、0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米松乳膏、0.25%去羥米松軟膏劑及乳膏；中效：0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氫化可的松乳膏、0.1%曲安奈德乳膏；弱效：氫化可的松乳膏、0.05%地奈德乳膏/軟膏）［46］，初治時(shí)應(yīng)選用足夠強(qiáng)度的制劑，以求在數(shù)天內(nèi)迅速控制炎癥，炎癥控制后逐漸過(guò)渡到中弱效TCS或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCI）。面頸部及皺褶部位推薦短期使用中弱效TCS。肥厚性皮損可選用封包療法［47］。急性期泛發(fā)性嚴(yán)重或者頑固皮損推薦短期（通常3 d，時(shí)間不超過(guò)14 d）濕包治療，可快速有效控制癥狀，該療法特別適用于不宜系統(tǒng)用藥的兒童患者［48-49］，但要注意長(zhǎng)期大面積使用TCS可能導(dǎo)致皮膚和系統(tǒng)不良反應(yīng)。中重度或易復(fù)發(fā)AD患者皮損控制后，應(yīng)過(guò)渡到長(zhǎng)期“主動(dòng)維持治療”（proactive treatment），即在易復(fù)發(fā)的原有皮損區(qū)每周2次外用TCS或TCI，配合全身外用保濕潤(rùn)膚劑，能有效減少?gòu)?fù)發(fā)，減少外用糖皮質(zhì)激素用量［50-51］。有不少患者過(guò)于擔(dān)心外用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，常常心存顧慮，甚至拒絕使用，醫(yī)生要耐心解釋正規(guī)使用藥物的安全性、用藥量、用藥方法、用藥頻度、療程、如何調(diào)整藥物等，消除患者顧慮，提高治療的依從性。 2. 外用TCI：此類(lèi)藥物是治療AD重要的抗炎藥物，推薦用于面頸部、褶皺部位以及乳房、肛門(mén)外生殖器部位控制炎癥與瘙癢癥狀或用于主動(dòng)維持治療減少?gòu)?fù)發(fā)［52］。1%吡美莫司乳膏多用于輕中度AD［53］，0.03%（兒童用）與0.1%（成人用）他克莫司軟膏用于中重度AD。TCI長(zhǎng)期使用不會(huì)引起皮膚屏障破壞、皮膚萎縮等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要為局部燒灼和刺激感，大部分患者可隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐步消失；部分患者（特別是急性期時(shí)）不能耐受藥物刺激反應(yīng)，建議先用TCS控制急性癥狀后，轉(zhuǎn)換為T(mén)CI維持治療［54］。 3. 其他外用藥：氧化鋅油（糊）劑、黑豆餾油軟膏等對(duì)AD也有效；生理氯化鈉溶液及其他濕敷藥物對(duì)于AD急性期的滲出有較好療效；外用磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑軟膏已在美國(guó)獲批治療2歲及以上輕度至中度AD［55］。（四）系統(tǒng)治療1. 口服抗組胺藥物：用于AD瘙癢的輔助治療，特別是對(duì)于伴有蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏合并癥的患者，推薦使用第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥治療，必要時(shí)可以加倍劑量治療；對(duì)于瘙癢明顯或伴有睡眠障礙患者可嘗試選用第一代或第二代抗組胺藥，考慮到第一代抗組胺藥對(duì)睡眠質(zhì)量（快速動(dòng)眼期延遲并減少）及學(xué)習(xí)認(rèn)知能力的影響，不推薦長(zhǎng)期使用第一代抗組胺藥，特別是兒童［56］。2. 免疫抑制劑：適用于重度AD且常規(guī)療法不易控制的患者，使用時(shí)間多需6個(gè)月以上。應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)必須注意適應(yīng)證和禁忌證，并且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)［57］。環(huán)孢素應(yīng)用最多，起始劑量3 ~ 5 mgkg-1d-1，分2次口服，控制病情后漸減量至最小劑量維持（0.5 ~ 1 mgkg-1d-1），療程建議不超過(guò)2年；也可嘗試環(huán)孢素間斷治療方法［58］。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓和腎功能，有條件可檢測(cè)環(huán)孢素血藥濃度，用藥期間建議不要同時(shí)進(jìn)行光療。甲氨蝶呤每周10 ~ 15 mg，可頓服，也可分2次服用。用藥前應(yīng)詢(xún)問(wèn)肝病史及飲酒史等。硫唑嘌呤每日50 ~ 100 mg，可先從小劑量開(kāi)始，用藥前需進(jìn)行巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因分型檢測(cè)，期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象，若有血紅蛋白和白細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥。3. 系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：原則上盡量不用或少用此類(lèi)藥物。對(duì)病情嚴(yán)重、其他藥物難以控制的急性發(fā)作期患者可短期應(yīng)用，2014版美國(guó)AD治療指南推薦用藥劑量為0.5 ~ 1.0 mgkg-1d-1［59］?？紤]到我國(guó)的實(shí)際用藥情況，推薦劑量0.5 mgkg-1d-1（以甲潑尼松龍計(jì)），病情好轉(zhuǎn)后及時(shí)減量停藥，對(duì)于較頑固病例，可先用糖皮質(zhì)激素治療，之后逐漸過(guò)渡到免疫抑制劑或紫外線療法。應(yīng)避免長(zhǎng)期應(yīng)用，以防止或減少不良反應(yīng)的發(fā)生［57］。4. 生物制劑：Dupilumab是白細(xì)胞介素4（IL-4）/13受體α鏈的全人源單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13的生物學(xué)作用，對(duì)成人中重度AD具有良好療效，已在歐美國(guó)家上市。用法為首次600 mg皮下注射，之后每2周300 mg皮下注射，4 ~ 6周起效，配合外用藥物及保濕劑可用于長(zhǎng)期維持治療，部分患者用藥后可發(fā)生結(jié)膜炎［57］。5. Janus激酶抑制劑：Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑可以阻斷多種參與免疫應(yīng)答和炎癥因子信號(hào)傳遞?？诜途植客庥肑AK抑制劑均顯示了良好的療效。Baricitinib可抑制JAK1和JAK2，口服4 mg/d加外用糖皮質(zhì)激素16周治療成人中重度AD，其EASI50應(yīng)答率為61%［60］。Upadacitinib為選擇性JAK1抑制劑，對(duì)成人中重度AD也顯示出較好療效；托法替尼（tofacitinib，選擇性JAK1和JAK3抑制劑）軟膏每天2次外用治療輕中度AD，用藥4周后73%的患者皮損清除或幾乎清除［61］。6. 其他：在我國(guó)，硫代硫酸鈉、復(fù)方甘草酸苷針劑用于急性發(fā)作期控制癥狀，但需要高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)。（五）紫外線療法紫外線是治療AD的有效方法，適用于中重度成人AD患者慢性期、苔蘚化皮損，控制瘙癢癥狀及維持治療。優(yōu)先選擇安全有效的窄譜中波紫外線（NB-UVB）和中大劑量UVA1治療，配合外用糖皮質(zhì)激素及保濕劑。NB-UVB不推薦用于急性發(fā)作期治療，而UVA1可用于急性期控制癥狀［62］。光療后應(yīng)注意使用保濕潤(rùn)膚劑。12歲以下兒童應(yīng)避免使用全身紫外線療法，日光暴露加重癥狀的AD患者不建議紫外線治療，紫外線治療不宜與外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合。（六）瘙癢的治療瘙癢是AD的最主要癥狀，可引起睡眠障礙甚至身心問(wèn)題，影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)可能誘發(fā)加重AD，控制瘙癢癥狀是AD治療的主要目的之一。潤(rùn)膚劑、抗組胺藥、外用抗炎藥物、系統(tǒng)性抗炎藥、生物制劑、光療等對(duì)于瘙癢都有良好療效。對(duì)于慢性頑固性瘙癢（尤其夜間劇烈瘙癢）如上述治療控制欠佳者，可嘗試米氮平、普瑞巴林、帕羅西汀、納曲酮等系統(tǒng)止癢藥治療，但要注意其不良反應(yīng)［57，63］。（七）抗微生物治療1. 抗細(xì)菌治療：AD皮損存在金黃色葡萄球菌定植增加，TCS、TCI及0.005%漂白粉浴可減少金黃色葡萄球菌的定植率，只有在有明顯感染征象時(shí)短期系統(tǒng)或外用抗生素治療，系統(tǒng)性抗生素可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇青霉素類(lèi)或第一代頭孢類(lèi)抗生素，療程一般1 ~ 2周；外用抗菌藥物也以1 ~ 2周為宜，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致耐藥和過(guò)敏的發(fā)生。2. 抗病毒治療：AD患者容易發(fā)生嚴(yán)重病毒性皮膚感染，發(fā)生皰疹性濕疹時(shí)應(yīng)積極給予系統(tǒng)抗病毒治療如阿昔洛韋、伐昔洛韋等。3. 抗真菌治療：一種“頭頸部”AD亞型或抗馬拉色菌IgE陽(yáng)性患者，馬拉色菌可能參與其發(fā)病，外用或系統(tǒng)使用唑類(lèi)抗真菌藥可能有效［64］。（八）過(guò)敏原特異性免疫治療盡管證據(jù)級(jí)別不高和研究的異質(zhì)性較強(qiáng)，仍有較多的研究證實(shí)，塵螨過(guò)敏原特異性免疫治療可有效改善病情，降低疾病嚴(yán)重度和減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，降低患者發(fā)生氣道過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)塵螨過(guò)敏且病情嚴(yán)重的AD患者［65-66］。建議治療周期大于3年。（九）中醫(yī)中藥應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和體征進(jìn)行辨證施治。在中醫(yī)中藥治療中也應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)。（十）AD的階梯治療基礎(chǔ)治療：健康教育，使用保濕潤(rùn)膚劑，尋找并避免或回避誘發(fā)因素（非特異因素、過(guò)敏原回避等）。輕度患者：根據(jù)皮損及部位選擇TCS/TCI對(duì)癥治療，必要時(shí)口服抗組胺藥治療合并過(guò)敏癥（蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎）或止癢；對(duì)癥抗感染治療。中度患者：根據(jù)皮損及部位選擇TCS/TCI控制癥狀，必要時(shí)濕包治療控制急性癥狀；TCS/TCI主動(dòng)維持治療，NB-UVB或UVA1治療。重度患者：住院治療，系統(tǒng)用免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯，短期用糖皮質(zhì)激素（控制急性嚴(yán)重頑固性皮損），Dupilumab，UVA1或NB-UVB治療。參加討論專(zhuān)家名單：曹華（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、陳濤（成都市第二人民醫(yī)院）、陳雪（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、馮愛(ài)平（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、耿松梅（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、顧恒（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、郭書(shū)萍（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、何焱玲（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院）、匡葉紅（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、李春英（第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院）、李?。◤?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、李小紅（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、李政霄（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、梁俊琴（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院）、梁云生（南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院）、劉宏業(yè)（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）、劉玲玲（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、劉玉梅（廣州市皮膚病防治所）、劉志（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、龍海（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、陸前進(jìn)（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、魯嚴(yán)（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、駱肖群（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、呂小巖（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、馬琳（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、沈柱（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院）、施辛（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、施仲香（山東省皮膚病性病防治研究所）、宋志強(qiáng)（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）、蘇向陽(yáng)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）、孫青（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、湯建萍（湖南省兒童醫(yī)院）、王傲雪（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、王惠平（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、王建琴（廣州市皮膚病防治所）、王明悅（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、王再興（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、夏育民（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、肖?。ㄖ袊?guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、謝志強(qiáng)（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、邢嬛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、熊瑛（臨沂市人民醫(yī)院）、徐子剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、楊斌（南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院）、姚煦（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、姚志榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、于建斌（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、喻楠（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、曾抗（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、張建中（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、張峻嶺（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院）、趙華（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、趙琰（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、趙作濤（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、朱威（首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院）、朱英華（大連市皮膚病醫(yī)院）、鄒穎（上海市皮膚病醫(yī)院）

摘自Sun protection – Do we know enough?Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, Available online 8 February 2012作者：Ashish Magdum et al摘譯：lordhobo

宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）感染率很高，在正常人為4％~20%，終身積累感染的概率可以到60％~70％。與HPV相關(guān)的宮頸疾病包括：宮頸尖銳濕疣、宮頸炎、宮頸癌前病變（又稱(chēng)宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN）和宮頸癌。低危型 HPV 感染主要引起宮頸尖銳濕疣和宮頸非特異性炎癥（宮頸糜爛），高危型感染是CIN和宮頸癌主要致病因素。據(jù)統(tǒng)計(jì), HPV的感染率在宮頸CIN1中為70%~78%;在CIN2或CIN3中為80%~89%；在宮頸癌中則可達(dá)99%。宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)的常見(jiàn)惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤第二位。我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率占全世界的1/3。目前宮頸癌發(fā)病率已明顯呈年輕化趨勢(shì)，35歲以下婦女的宮頸癌發(fā)病率顯著上升。由于從HPV感染到癌前病變，從癌前病變到宮頸癌的發(fā)病之間有較長(zhǎng)的時(shí)間間隔，因此及時(shí)有效的治療伴HPV感染的宮頸相關(guān)性疾病對(duì)有效控制宮頸癌的發(fā)生有著重要意義。傳統(tǒng)治療宮頸尖銳濕疣和宮頸糜爛主要采用冷凍、電灼、CO2 激光、微波、外用腐蝕性藥物等方法，但療效均不滿意，有報(bào)道尖銳濕疣復(fù)發(fā)率高達(dá)56%。由于宮頸血管豐富，疣體質(zhì)脆且面積較廣泛，易出血，深度較難掌控，且存在亞臨床感染，所以常不能有效、徹底去除疣體，治療后復(fù)發(fā)率高。另外容易導(dǎo)致宮頸管狹窄和不孕，因此不是治療宮頸尖銳濕疣和宮頸糜爛的理想方法。目前治療CIN的方法主要采用電燒或雷射等方式破壞或切除宮頸部病變區(qū)，若更積極一些則可作子宮頸部的局部圓錐切除，這些治療方法存在的問(wèn)題是，懷孕時(shí)易流產(chǎn)；頸管腺被切除造成頸管黏液減少，可能產(chǎn)生不孕癥；術(shù)后檢查困難等。由于宮頸HPV感染相關(guān)性疾病多發(fā)生在未婚或未產(chǎn)婦女，因此建立安全高、副作用小、有效、復(fù)發(fā)率低的治療方法勢(shì)在必行。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力（ALA-PDT）技術(shù)是以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)的一種新的微創(chuàng)、主動(dòng)靶向治療方法。5-氨基酮戊二酸（ALA）是一種光敏劑，它可動(dòng)態(tài)濃集于增生異常，生長(zhǎng)活躍的組織細(xì)胞中。在一定波長(zhǎng)光照下，因所攝入的藥物發(fā)生光敏化反應(yīng)而產(chǎn)生單態(tài)氧，導(dǎo)致生物大分子光氧化失活，并由此造成細(xì)胞器損傷而破壞目標(biāo)組織，達(dá)到治療目的。ALA-PDT療法的優(yōu)點(diǎn)為可選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染后異常增生的細(xì)胞（PDT激光器的紅光可以滲透組織1cm左右，早期癌浸潤(rùn)深度在3mm以?xún)?nèi)）。對(duì)正常組織細(xì)胞無(wú)損傷。光敏劑的靶組織選擇性高，且能使靶組織內(nèi)的濃度迅速達(dá)到最高，毒副反應(yīng)小，安全性高。藥物組分為單一化合物，而非混合物，在體內(nèi)的清除時(shí)間短。同時(shí)，因其能局部給藥，方法簡(jiǎn)便，易于操作，復(fù)發(fā)率極低，可重復(fù)治療，因而受到患者的歡迎。目前該項(xiàng)技術(shù)主要用于治療腫瘤、癌前病變及人乳頭瘤病毒（HIV）感染所致疾病。吉林大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科最新開(kāi)展采用ALA-PDT治療與HPV相關(guān)的宮頸疾病，其優(yōu)勢(shì)在于：1、局部用藥，創(chuàng)傷小，全身副作用少，借助光纖及其它介入技術(shù)行光動(dòng)力治療，避免手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦；2、在細(xì)胞內(nèi)代謝快，不產(chǎn)生蓄積，無(wú)須特別避光；3、靶向性治療，選擇性好，直擊光照區(qū)的病變組織，對(duì)病灶周邊正常組織無(wú)破壞作用；4、可重復(fù)治療，不產(chǎn)生耐藥性；5、耐受性好，是年邁體弱及不能耐受手術(shù)患者的最佳選擇；6、采用艾拉光動(dòng)力療法治療對(duì)宮頸無(wú)損傷，不影響宮頸功能，不影響患者生殖功能；7、可消滅隱性病灶，對(duì)亞臨床狀感染狀態(tài)也能清除，從而降低復(fù)發(fā)率。根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)光動(dòng)力治療HPV亞臨床感染，3個(gè)月后HPV清除率為80%，隨訪一年復(fù)發(fā)率為5%。