婦科

?《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 474 歡迎關注本刊公眾號 CHINAONCOLOGY 2021 Vol.31 No.6 ·指南與共識· 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 [關鍵詞] 子宮頸癌;診斷;治療;指南 DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.06 中圖分類號:R737.33?文獻標志碼:A?文章編號:1007-3639(2021)06-0474-16 ?子宮頸癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫 瘤第2位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的數(shù)據(jù)，全球每年有新增 病例53萬，約25萬女性因子宮頸癌死亡，其中發(fā) 展中國家女性因子宮頸癌死亡人數(shù)占全球女性因 子宮頸癌死亡人數(shù)的80%。在西方發(fā)達國家，由 于人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV) 疫苗的使用和子宮頸癌篩查的普及，子宮頸癌發(fā) 病率緩慢下降;在中國，每年新增子宮頸癌病例 約14萬，死亡病例約3.7萬。 本指南適用于子宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌及 子宮頸小細胞神經內分泌腫瘤(neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC)。其他特殊 病理學類型，如透明細胞癌、肉瘤等發(fā)病率低， 國際、國內尚未就診斷與治療方法達成共識，因 此，本指南不包括這些少見病理學類型的診治， 部分診治可參照本指南。在臨床實踐中，根據(jù)醫(yī) 院的設備、技術條件以及患者的病情，國際上推 薦采用最適合的符合指南的方法診治患者。對于 病情復雜的子宮頸癌，臨床醫(yī)師應靈活應用指 南，不適用于本指南的情況下建議參考高級別循 證醫(yī)學證據(jù)及研究結果，并鼓勵參加臨床試驗。 1 分期 1.1 分期規(guī)則 子宮頸癌分期規(guī)則采用國際上統(tǒng)一使用 的國際婦產科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018年分期 (表1)、TNM分期作為參考(表2)[1]。FIGO 2018年子宮頸癌分期與2009年分期相比，主要有 以下不同: 1 因存在取材和病理“偽影”誤差，微小浸 潤癌的分期不再考慮病變寬度。 2 IB期根據(jù)子宮頸病變的最大直徑細分為 IB1、IB2和IB3期。 3 由于淋巴結受累其預后更差，所有伴淋 巴結轉移的病例歸為IIIC期，若僅有盆腔淋巴結 陽性，則為IIIC1期;若腹主動脈旁淋巴結也受 累，則為IIIC2期，分期規(guī)則還指出，添加符號標 明影像學評估為“r”，已獲得病理學確診的為 “p”。因此，F(xiàn)IGO 2018年子宮頸癌分期規(guī)則為 臨床結合影像學及病理學診斷結果的分期。 分期需注意以下4點: 1 需2名及以上高年資醫(yī)師共同查體明確 臨床分期，有條件時最好在麻醉狀態(tài)下行盆腔 檢查。 2 分期有分歧時以分期較早的為準。 3 允許影像學和病理學檢查結果用于分期。 4 微小浸潤癌診斷必須根據(jù)子宮頸錐切標本 由有經驗的病理科醫(yī)師作出診斷。 1.2 分期前檢查 子宮頸癌治療前分期很重要，應全面檢查評 估患者的病情及身體狀態(tài)，避免遺漏轉移病灶， 以下檢查應作為常規(guī)檢查: 1 子宮頸活檢。鏡下浸潤必要時行子宮頸錐 切及子宮頸管搔刮術以明確組織病理學診斷及病 變范圍。 2 婦科檢查仍然是臨床分期的主要依據(jù)。 3 分期為IIB期以上或有相關的臨床癥狀或 必要時，需行腎圖、膀胱鏡、腸鏡檢查。 4 血清鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 carcinoma antigen，SCCA)(對子宮頸鱗癌)、 糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125) (對子宮頸腺癌)檢查。 5 胸CT、盆腔及上下腹(含腹主動脈旁) 平掃+增強MRI或CT，無條件者可行上下腹超 聲檢查和胸部CT，建議IB1期以上有條件者行 PET/CT檢查。 6 子宮頸HPV定性或定量檢測。 7 腫瘤相關基因檢測可選擇。 1.3 臨床分期 遵照FIGO 2018年分期原則，子宮頸癌FIGO 臨床分期見表1，TNM分期采用美國癌癥聯(lián)合會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC) 第9版，具體見表2。 1.4 影像分期 FIGO 2018年分期把影像學檢查結果納入分 期，盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結受累，無論 腫瘤的大小與范圍(采用r標記)，IIIC1r表示只 有盆腔淋巴結轉移，IIIC2r表示腹主動脈旁淋巴 結轉移。對于IB3、IIA2~IVA期的子宮頸癌患 者，可采用影像學評估分期，根據(jù)影像學評估淋 475 巴結是否陽性決定下一步治療方案。影像學提示 盆腔淋巴結陽性，腹主動脈旁淋巴結陰性，可選 擇下列一種治療方式:1 盆腔全量同步放化療+ 后裝腔內放射治療±腹主動脈旁淋巴結放療;2 腹主動脈旁淋巴結切除，建議術后影像學檢查確 定淋巴結已充分切除，照射范圍需根據(jù)臨床和影 像學結果決定;3 病理學檢查結果證實腹主動脈 旁淋巴結陽性，選擇延伸野全量放化療+后裝腔 內放射治療。影像學分期提示盆腔淋巴結陽性， 腹主動脈旁淋巴結陽性，直接選擇延伸野全量放 化療+后裝腔內放射治療。影像學分期盆腔及腹 主動脈旁淋巴結均陰性，可選擇盆腔全量同步放 化療+后裝腔內放射治療。 1.5 手術分期 對于IB3、IIA2~IVA期的子宮頸癌患者也 可以采用手術病理學分期，不論腫瘤的大小與范 圍(采用p標記)，IIIC1p表示只有盆腔淋巴結轉 移，IIIC2p表示腹主動脈旁淋巴結轉移。采用腹 主動脈旁淋巴結切除±盆腔淋巴結切除的手術分 期(2B級證據(jù))，淋巴結切除上界至腸系膜下動 脈水平，建議分期術后行影像學檢查明確的淋巴 ??分期 I IA IAl IA2 IB IB1 IB2 IB3 II IIA IIA1 IIA2 IIB III IIIA IIIB IIIC IIIC1 IIIC2 IV IV1 IV2 表 1 子宮頸癌的臨床分期(FIGO 2018年分期) 描述 癌癥僅局限于子宮頸(擴散至子宮體者不予考慮) 顯微鏡下診斷的浸潤癌，最大浸潤深度≤5.0 mma 間質浸潤深度≤3.0 mm 間質浸潤深度＞3.0 mm而≤5.0 mm 最大浸潤深度＞5.0 mm的浸潤癌(大于IA期的范圍);病變局限在子宮頸，病變大小為腫瘤最大直徑b 間質浸潤深度＞5.0 mm而最大徑線≤2.0 cm的浸潤癌 最大徑線＞2.0 cm而≤4.0 cm的浸潤癌 最大徑線＞4.0 cm的浸潤癌 子宮頸癌侵犯至子宮外，但未擴散到陰道下1/3或骨盆壁 累及陰道上2/3，無子宮旁浸潤 浸潤癌最大徑線≤4.0 cm 浸潤癌最大徑線＞4.0 cm 子宮旁浸潤，但未達骨盆壁 癌癥累及陰道下1/3和(或)擴散到骨盆壁和(或)導致腎積水或無功能腎和(或)累及盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結 癌癥累及陰道下1/3，未擴散到骨盆壁 擴散到骨盆壁和(或)腎積水或無功能腎(明確排除其他原因所致) 盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結受累(包括微小轉移)c，不論腫瘤的大小與范圍(采用r與p標注)d 只有盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁淋巴結轉移癌癥已擴散超出真骨盆或已累及膀胱或直腸黏膜(活檢證實)。出現(xiàn)泡狀水腫不足以診斷為IV期 擴散至鄰近的器官 轉移至遠處器官 ??a:所有的分期，都可以利用影像學和病理學檢查結果來輔助臨床所見而判定腫瘤的大小與浸潤深度。病理學檢查結果優(yōu)于影像學與臨床 判別。b: 脈管受累不改變分期。不再考慮病灶的橫向范圍;c:孤立的腫瘤細胞不改變分期，但需要記錄下來d: r與p的加入是為了標注診 斷IIIC期的依據(jù)來源。例如:假如影像提示盆腔淋巴結轉移，則分期為IIIC1r期，當病理學檢查確診后，就成為IIIC1p期。影像學的檢查手 段、病理學診斷技術都應該記錄下來。 476 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) ?原發(fā)腫瘤(T) 淋巴結轉移(N) 遠處轉移(M) 表 2 AJCC(第9版)TNM分期 描述 原發(fā)腫瘤不能評估 原位癌 腫瘤局限于子宮頸 鏡下可見浸潤性癌，浸潤深度≤5.0 mm 浸潤深度≤3.0 mm 浸潤深度＞3.0 mm，但≤5.0 mm 臨床可見的局限于子宮頸的腫瘤;或鏡下可見超出T1a的范圍(淋巴脈管侵犯不改變 分期，水平浸潤寬度不再納入分期) 腫瘤間質浸潤＞5.0 mm和腫瘤最大徑≤2.0 cm 腫瘤最大徑＞2.0 cm，但≤4.0 cm 腫瘤最大徑＞4.0 cm 腫瘤侵犯超出子宮頸，但未達到盆壁或者陰道下1/3 腫瘤侵犯陰道上2/3，無子宮旁浸潤 腫瘤最大徑≤4.0 cm 腫瘤最大徑＞4.0 cm 有子宮旁浸潤，但未達盆壁 腫瘤侵犯至盆壁，和(或)陰道下1/3，和(或)引起腎積水或無功能腎 腫瘤侵犯陰道下1/3，但未達到盆壁 腫瘤侵犯盆壁，和(或)引起腎積水或無功能腎 活檢證實侵犯膀胱或直腸黏膜或腫瘤擴散至臨近器官 (大皰性水腫病例不列為IVA期) 區(qū)域淋巴結中的孤立腫瘤細胞≤0.2 mm或單個淋巴結橫截面中的單個腫瘤細胞 或腫瘤細胞簇≤200個 僅盆腔淋巴結轉移 盆腔區(qū)域淋巴結轉移(＞0.2 mm，但最大徑≤2.0 mm) 盆腔區(qū)域淋巴結轉移(最大徑＞2.0 mm) 腹主動脈旁淋巴結轉移，含或者不含盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁區(qū)域淋巴結轉移(＞0.2 mm，但最大徑≤2.0 mm)，含或者不含 盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁區(qū)域淋巴結轉移(最大徑＞2.0 mm)，含或者不含盆腔淋巴結轉移 遠處轉移(包括腹股溝淋巴結轉移、腹腔內病灶、肺、肝或骨轉移;不包括 ?盆腔或主動脈旁淋巴結或陰道轉移) 顯微鏡下證實遠處轉移(包括腹股溝淋巴結轉移、腹腔內病灶、肺、肝或骨轉移; ?不包括盆腔或主動脈旁淋巴結或陰道轉移) ?TX Tis T1 T1a T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2 T2 T2a T2a1 T2a2 T2b T3 T3a T3b T4 TX, T0, TX, T0, 任何T N0(i+) T1-T3 N1 N1mi N1a T1-T3 N2 N2mi N2a 任何N M1 cM1 pM1 ?結充分切除，具體照射范圍需根據(jù)臨床和影像學 表現(xiàn)決定:1 手術分期病理學檢查提示淋巴結陰 性，采用盆腔全量放化療+后裝腔內放射治療。 2 手術分期病理學檢查提示盆腔淋巴結陽性，腹 主動脈旁淋巴結陰性(IIIC1p期)，選擇盆腔全 量放療+后裝腔內放射治療+含鉑藥物同步化療。 3 手術分期病理學檢查提示腹主動脈旁淋巴結陽 性(IIIC2p期)，需行全身檢查排除遠處轉移， 若無遠處轉移選擇延伸野全量放療+后裝腔內放 射治療+含鉑藥物同步化療;若存在遠處轉移， 選擇系統(tǒng)性全身治療及個體化治療。 對于IB3、IIA2~IVA期的子宮頸癌患者影 像學分期提示盆腔淋巴結陽性，腹主動脈旁淋巴 結陰性，也可再次選擇腹主動脈旁淋巴結切除手 術病理學分期，如果手術分期病理學檢查提示腹 主動脈旁淋巴結陰性，采用盆腔全量放療+后裝 腔內放射治療+鉑類藥物同步化療;如果腹主動 脈旁淋巴結陽性，選擇延伸野全量放療+后裝腔 內放射治療+鉑類藥物同步化療[2]。 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 2 子宮頸癌病理類型 子宮頸癌的病理類型遵照婦科腫瘤WHO分類 (2020版)原則[3]，具體見表3。 3 治療 3.1 基本原則 子宮頸癌治療方法主要有手術治療和放療， 化療廣泛應用于與手術、放療配合的綜合治療和 晚期復發(fā)性子宮頸癌的治療。目前靶向治療、免 疫治療及其聯(lián)合治療可用于復發(fā)或轉移子宮頸 癌的全身系統(tǒng)性治療。子宮頸癌綜合治療不是幾 種方法的盲目疊加，而應有計劃地分步驟實施， 治療中根據(jù)手術結果和放療后腫瘤消退情況予以 調整，原則上早期子宮頸癌以手術治療為主，中 晚期子宮頸癌以放療為主，化療為輔。放療適用 于各期子宮頸癌，外照射可采用前后對穿野、盆 腔四野、三維適形、調強放療。適形放療和調強 477 放療已應用于臨床，由于子宮頸癌后裝腔內放療 的劑量學特點，具有不可替代性。手術治療適用 于分期為IA期、IB1、IB2、IIA1的患者， IB3期及IIA2期首選推薦同步放化療，在放療 資源缺乏地區(qū)可選擇手術。對于未絕經的患者， 特別是年齡小于40歲的患者，放療容易引起盆 腔纖維化和陰道萎縮狹窄，早于IIB期、無手術 禁忌證者可選擇手術治療。手術入路推薦開腹手 術或經陰道手術，對于IA1期無脈管侵犯患者 可選腔鏡微創(chuàng)手術。目前化療廣泛適用于子宮 頸癌治療，采用以鉑類藥物為基礎的單藥或聯(lián) 合化療，化療中可聯(lián)合貝伐珠單抗治療。而對 于二線治療，可以選用靶向治療或免疫治療， 例如，程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)陽性或微衛(wèi)星高度不穩(wěn) 定(microsatellite instability-high，MSI-H)/錯配 ?表 3 子宮頸惡性腫瘤主要病理類型及分類原則(2020 WHO)[3] 病理類型及分類 鱗狀上皮腫瘤(squamous epithelial tumours) 低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion) 宮頸上皮內瘤變，1級(cervical intraepithelial neoplasia, grade 1) 高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion) 宮頸上皮內瘤變，2級(cervical intraepithelial neoplasia, grade 2) 宮頸上皮內瘤變，3級(cervical intraepithelial neoplasia, grade 3) 鱗狀細胞癌，HPV相關(squamous cell carcinoma, HPV-associated) 鱗狀細胞癌，非HPV相關(squamous cell carcinoma, HPV-independent) 鱗狀細胞癌，非特異性(squamous cell carcinoma, NOS) 腺體腫瘤及前驅病變(glandular tumours and precursors) 原位腺癌，非特異性(adenocarcinoma in situ, NOS) 原位腺癌，HPV相關(adenocarcinoma in situ, HPV-associated) 原位腺癌，非HPV相關(adenocarcinoma in situ, HPV-independent) 腺癌，非特異性(adenocarcinoma, NOS) 腺癌，HPV相關(adenocarcinoma, HPV-associated) 腺癌，非HPV相關，胃型(adenocarcinoma, HPV-independent, gastric type) 腺癌，非HPV相關，透明細胞型(adenocarcinoma, HPV-independent, clear cell type) 腺癌，非HPV相關，中腎管型(adenocarcinoma, HPV-independent, mesonephric type) 腺癌，非HPV相關，非特異性(adenocarcinoma, HPV-independent, NOS) 內膜樣腺癌，非特異性(endometrioid adenocarcinoma, NOS) 癌肉瘤，非特異性(carcinosarcoma, NOS) 腺鱗癌(adenosquamous carcinoma) 黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma) 腺樣基底細胞癌(adenoid basal carcinoma) 未分化癌，非特異性(carcinoma, undifferentiated, NOS) 混合性上皮-間葉腫瘤(mixed epithelial and mesenchymal tumours) 腺肉瘤(adenosarcoma) ??NOS: Non otherwise-specified 478 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) ?修復缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的 患者可選擇程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑(如派姆單抗)[4-6]。 NTRK基因融合陽性的患者可以選用拉羅曲替尼 或恩曲替尼。治療方式的選擇取決于本地區(qū)現(xiàn)有 的設備、婦科腫瘤醫(yī)師的技術水平以及患者的一 般狀況、年齡、愿望、腫瘤分期和腫瘤標志物檢 測結果，治療前應進行充分的醫(yī)患溝通。 3.2 子宮頸癌的手術治療 3.2.1 手術分型 子宮頸癌手術治療方式包括保留生育功能 手術、不保留生育功能手術、盆腔廓清術和腹主 動脈±盆腔淋巴結切除分期手術。保留生育功能 手術包括子宮頸錐切術和經腹或經陰道根治性子 宮頸切除術。不保留生育功能手術采用Querleu- Morrow(QM)分型，包括筋膜外子宮切除術 (A型)、改良根治性子宮切除術(B型)、根 治性子宮切除術(C型)和超根治性子宮切除術 (D型)[7]。C型手術又分為保留膀胱神經(C1 型)和不保留膀胱神經(C2型)。根治性子宮 切除手術方式推薦開放性手術[8-9]。放療后盆腔 中心性復發(fā)或病灶持續(xù)存在可選擇盆腔廓清術， 包括前盆腔廓清術、后盆腔廓清術和全盆腔廓清 術。關于盆腔淋巴結的處理，可選擇雙側盆腔淋 巴結切除或前哨淋巴結顯影。QM分型見表4， Piver分型見表5。 表 4 Querleu-Morrow (QM)分型 ?QM分型 A型 B型 C型 C1型 C2型 D型 Piver分型 I型 II型 III型 IV型 V型 術式 ?有限的根治性子宮切除術，在輸尿管和子宮頸之間切斷側方子宮旁組織，腹側和背側子宮旁組織貼近子宮切除，約切除 5 mm，切除陰道＜10 mm。適用于:1 病灶＜20 mm、盆腔淋巴結陰性、無深肌層侵犯、無脈管受侵的低危的IB1期子 宮頸癌;2 個別放化療結束后的晚期子宮頸癌，改良式根治性子宮切除術，在輸尿管隧道處切斷側方子宮旁組織，不 切除 下腹下神經，在子宮直腸反折腹膜處切除背側子宮旁組織，切除部分腹側子宮旁組織。在子宮頸或腫瘤下方10 mm處切除 陰道，也稱 B1型手術;B2型手術是B1+子宮頸旁淋巴結切除 經典的根治性子宮切除術，于髂內血管內側切除側方子宮旁組織;近直腸水平切斷骶韌帶、近膀胱水平切斷膀胱子宮頸 韌帶、膀胱陰道韌帶，完全游離輸尿管，根據(jù)陰道受侵的范圍調整陰道切除的長度。適用于深肌層受侵的IB1期、 IB2~II A 期或偏早的II B期子宮頸癌 保留神經的根治性子宮切除術，分離出背側的自主神經后切除背側子宮旁組織;暴露下腹下神經叢，在切除側方子宮旁 ?組織時僅切除盆叢的子宮支;膀胱陰道韌帶內的盆叢的膀胱支予以保留，故只切除腹側子宮旁組織的內側，暴露輸尿管 ?下方的下腹神經，保留膀胱支 不保留自主神經的根治性子宮切除術，在直腸側方切斷下腹下神經叢、骶內臟神經;分離出尿管后，近膀胱壁處切除腹 ?側子宮旁組織(膀胱陰道韌帶)，不保留下腹神經叢里的膀胱支;切除側方子宮旁組織時沿著髂內血管的內側至盆壁。 ?在骶骨水平切除背側子宮旁組織。該型僅適用于因解剖原因不能保留盆腔自主神經者 側盆擴大切除術，D1型近盆壁切除所有的子宮旁組織，包括下腹、閉孔血管?？蛇m用于IIB 期子宮頸癌;D2型即盆腔臟器 廓清術(LEER術)，范圍包括D1+臨近的筋膜/肌肉組織。適用于側方復發(fā)的腫瘤 ??子宮動脈 子宮頸筋膜外側 與輸尿管交匯處結扎 髂內動脈起始部結扎 必要時于盆壁結扎髂 ?內動脈 結扎髂內動脈 表 5 Piver 分型 手術范圍 主韌帶 宮骶韌帶 子宮頸筋膜外側 子宮頸筋膜外側 從中間切斷 靠近子宮切斷 全部切除 近骶骨處切斷 全部切除 近骶骨處切斷 全部切除 近骶骨處切斷 陰道 子宮頸筋膜外側 切除上1/3 切除上1/2 切除3/4 切除3/4 淋巴結 適應證 ??不切除 IA1期 選擇性切除 IA2期 腫大的淋巴結 常規(guī)行盆腔 IB1期 淋巴結清掃術 常規(guī)行盆腔 淋巴結清掃術 常規(guī)行盆腔 淋巴結清掃術 中央型復發(fā) 中央型復發(fā)累及遠 ?端輸尿管或膀胱 ? 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 3.2.2 前哨淋巴結顯影 在早期病例中應用，可以避免系統(tǒng)的盆腔 淋巴結切除。腫瘤直徑＜2.0 cm時檢測率和顯影 效果最好[10-11]。前哨淋巴結顯影推薦用于經選 擇的I期子宮頸癌患者手術。具體操作為在子 宮頸3和9點或3、6、9、12點位置注射染料或放 射性膠體99mTc(圖1)。注射染料采用直觀觀 察有色染料，注射99mTc采用γ探測器，吲哚菁綠 (indocyanine green，ICG)采用熒光攝像。病 理科醫(yī)師對前哨淋巴結(sentinel lymph nodes， SLN)進行超分期可提高微小轉移的檢出率。 ICG能識別出比藍色染料更多的SLN[12]。 圖 1 子宮頸染料及標記注射點示意圖 3.2.3 各期子宮頸癌手術治療 詳見3.5各期子宮頸癌的治療選擇建議。 3.3 子宮頸癌放療 各期子宮頸癌都適合放療，包括各種病理學 類型，患有內科疾病不能耐受手術的CIN III可以 選擇單純腔內放療。但對于年輕的早期子宮頸癌 患者，考慮到對卵巢功能的保護，主要采用手術 治療或卵巢移位以后的盆腔放療。 3.3.1 一般性原則 子宮頸癌放療包括遠距離體外照射(體外 照射)和近距離放療，兩者針對的靶區(qū)不同，外 照射主要針對子宮頸癌原發(fā)灶和盆腔蔓延及淋巴 轉移區(qū)域，近距離放療主要照射子宮頸癌的原 發(fā)病灶區(qū)域。應有足夠的劑量以保證療效，與 此同時也需要最大限度地保護鄰近正常組織， 提高患者生存質量。需要根據(jù)患者一般狀況、 腫瘤范圍以及治療單位放療設備條件、患者意 愿來選擇放療方式。體外放療可選擇前后二野 傳統(tǒng)照射技術，或精確放療技術如三維適形放 療(three-dimensional conformal radiotherapy， 3D-CRT)、適型調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、容積調強放療 479 (volumetric modulated arc therapy，VMAT)、 螺旋斷層放療(TOMO)等。腔內照射可選擇二 維、三維或四維技術。外照射不能取代后裝治療 在子宮頸癌根治性放療中的作用。 子宮頸癌的放療劑量根據(jù)分期不同而有所 差別。A點總劑量為盆腔體外照射聯(lián)合后裝治療 換算后的總的生物等效劑量，對于早期(IA 期及病灶小于1.0 cm的IB1期)子宮頸局部腫 瘤小的患者，也可以單獨接受后裝腔內治療， 特別是對外照射放療(external beam radiation therapy，EBRT)有相對禁忌證者。A點常給予 60~65 Gy的等效劑量。EBRT與腔內近距離放療 (intracavitary radiotherapy，ICRT)聯(lián)合方案也 是這類患者的一種選擇。局部腫瘤大或晚期患者 A點總劑量≥85 Gy[常規(guī)2 Gy分次放射的生物等 效劑量(equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2)]。 治療劑量應根據(jù)治療過程中的患者癥狀、盆腔檢 查及影像學檢查等獲得的腫瘤變化及時調整，采 用個體化放療方案。根治性放療應盡量在8周內 完成。無化療禁忌患者，放療過程中需要接受鉑 類藥物為基礎的同步化療。 3.3.2 體外照射 體外照射主要針對子宮頸癌原發(fā)灶和盆腔蔓 延及淋巴轉移區(qū)域，要求在5~6周內完成，盡量 避免放療時間延長。強調不能以任何體外照射方 式替代后裝放療。 3.3.2.1 體外照射靶區(qū)設定 子宮頸癌放療靶區(qū)的設定應根據(jù)婦科檢查 情況和影像學檢查(如CT、MRI、PET/CT)確 認，應包括子宮、子宮頸、子宮旁和上1/3陰道 (或距陰道受侵最低點下2.0 cm，IIIA期患者包 括全部陰道)以及盆腔淋巴引流區(qū)，如閉孔、髂 內、髂外、髂總、骶前;如果腹股溝區(qū)淋巴結、 腹主動脈旁淋巴結轉移，該區(qū)域也應包括在照射 野內。 3.3.2.2 照射野設定 采用X線模擬定位機或CT、MRI模擬定位機 定位。 (1) 盆腔等中心照射:包括下腹及盆腔， 設前后野等中心垂直照射。上界在L4~L5間 ?? 480 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) ?隙，下界在閉孔下緣或腫瘤下界以下至少 2.0 cm，側界在真骨盆最寬處向外1.5~2.0 cm， 同時，應用鉛塊[有條件者用多葉光柵技 術(multi-leave collimators，MLC)]遮擋 正常器官。每次盆腔中平面處方劑量為1.8~ 2.0 Gy，每周4~5次。盆腔等中心照射可分兩階 段完成，第1階段為全盆腔等中心照射，DT量為 20~30 Gy，2~3周完成;第2階段建議行影像學復 查，可根據(jù)情況重新定位，中間遮擋照射，全盆 腔中間遮擋4.0 cm×(8.0~12.0)cm，以降低危及 器官膀胱和直腸的受量，給后裝治療提供劑量空 間，DT量為20~25 Gy(EQD2)，2~3周完成。 (2) 四野箱式照射:即盆腔前后兩野照射加 兩個側野照射，主要適用于特別肥胖的患者擬 增加子宮旁或淋巴引流區(qū)的劑量。上界在L4~L5 間隙，下界在閉孔下緣或腫瘤下界以下至少 2.0 cm，側界在真骨盆最寬處向外1.5~2.0 cm。兩 側野前緣達恥骨聯(lián)合(包括髂外淋巴引流區(qū))， 后緣在S2~S3骶椎交界水平(包括骶前淋巴引流 區(qū))，如子宮頸原發(fā)灶大，宮骶韌帶受累，后緣 可達S3~S4骶椎水平，應用鉛塊或MLC技術遮擋 正常器官。每天四野同時照射，一般給予B點DT 量為45~50 Gy(EQD2)，4~5周完成。 (3) 腹主動脈旁野(延伸野)照射:髂總或主 動脈旁淋巴結轉移時需行延伸野照射，照射野的 寬度一般為6.0~8.0 cm，長度依據(jù)淋巴結轉移的 范圍予以個體化設計。建議DT量為40~45 Gy， 4~5周，每天1次，1.8~2.0 Gy，照射時要注意保 護腎臟和脊髓。對腹主動脈旁淋巴引流區(qū)的照 射，建議采用適形或調強精確放療技術。 3.3.2.3 射線選擇 根據(jù)采用的放療技術、照射野數(shù)以及醫(yī)療 機構的設備、防護條件而選擇射線。射線能量越 高，其穿透能力越強，需要的防護條件越高，前 后二野照射可選擇 10~15 MV X射線，多野照射 可選擇6~10 MV X射線。 3.3.2.4 精確放療 精確放療技術實施均基于靶區(qū)的精確定位， 包括靶區(qū)準確定義、針對治療中靶區(qū)變化和器官 移動的應對、擺位及質量控制，其中合理的靶區(qū) 勾畫是治療成敗的關鍵，也直接影響放療并發(fā)癥 的發(fā)生與否[13-15]。建議行MRI或PET/CT檢查以 保證照射靶區(qū)覆蓋受侵子宮旁及轉移淋巴結組 織，同時最大限度地保護直腸、小腸、膀胱等危 及器官。子宮頸癌的靶區(qū)包括大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)和計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。 (1) GTV:指臨床可見的腫瘤灶靶區(qū)，一般診 斷手段，如婦科檢查、CT、MRI、PET/CT，能 夠確定具有一定形狀和大小的病變范圍，包括原 發(fā)病灶、轉移淋巴結和其他轉移病灶。理論上， 子宮頸癌行廣泛性子宮切除術+淋巴結切除術后 沒有GTV。未行手術切除者，GTV應包括子宮頸 和受累的陰道、子宮體、子宮旁、轉移淋巴結及 其他轉移病灶。 (2) CTV:包括腫瘤臨床靶區(qū)和亞臨床靶區(qū)。 CTV主要包括盆腔原發(fā)腫瘤區(qū)和淋巴引流區(qū)，亞 臨床灶靶區(qū)為腫瘤可能侵犯的范圍。 盆腔原發(fā)腫瘤區(qū)對于未行子宮切除者包括 腫瘤、全子宮(子宮頸+子宮體)、部分陰道、 子宮旁或陰道旁軟組織;對于已行子宮切除 者包括殘存腫瘤、陰道殘端、上段陰道(3.0~ 4.0 cm)、陰道旁或瘤床軟組織。淋巴引流 區(qū)[16]包括閉孔、髂內、髂外、髂總±腹主動脈 旁淋巴結引流區(qū)。對于影像學診斷子宮頸間質 受侵的患者，應包括骶前淋巴引流區(qū);如果髂總 淋巴結、腹主動脈旁淋巴結有轉移則需行腹主動 脈旁淋巴引流區(qū)照射，其靶區(qū)上界要求達腎血管 水平;如果轉移淋巴結超過腎血管水平，則根據(jù) 受侵淋巴結范圍決定上界;腫瘤侵及陰道下1/3 時，靶區(qū)需包括全陰道及雙腹股溝淋巴引流區(qū)。 需要特別指出的是，應建立考慮膀胱體積變化 的內靶區(qū)(internal target volume，ITV)，若在 制訂計劃時發(fā)現(xiàn)直腸過度擴張，應考慮再次行 CT、MRI模擬定位。 (3) PTV:確定PTV的目的是確保臨床靶區(qū)得 到規(guī)定的治療劑量。PTV應包括CTV、照射中患 者器官運動和由于日常擺位、治療中靶位置和靶 體積變化等因素引起的擴大照射范圍。子宮頸癌 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 體外照射由CTV外放一定距離形成PTV，目前沒 有統(tǒng)一標準。 (4) 處方劑量:外照射處方劑量約45~ 50 Gy，對于轉移淋巴結可采用同步加量照射 或后程加量，根據(jù)轉移淋巴結大小，增加劑量 10~15 Gy，總劑量可達55~65 Gy。加量照射時需 要注意保護臨近正常組織。 3.3.3 近距離放射治療 近距離放射治療主要照射子宮頸癌的原發(fā)區(qū) 域，在子宮頸癌治療中占有重要地位。根據(jù)情況 選擇傳統(tǒng)二維后裝或圖像引導的三維后裝治療。 3.3.3.1 劑量率 根據(jù)后裝治療時放射源對A點劑量的貢獻速 率分為低劑量率(low dose rate，LDR)、中劑量 率(middle dose rate，MDR)和高劑量率(high dose rate，HDR)。目前，國內多使用HDR后裝 治療機。A點劑量以傳統(tǒng)劑量分割及LDR近距離 治療為依據(jù)。對于近距離放療，設定為一個4~ 7 Gy/h的LDR。應用HDR近距離放療應當依據(jù)線 性二次方程定義HDR的A點劑量，即轉化成生物 等效LDR的A點劑量。如30 Gy的HDR的A點劑 量被分割為5次照射，等同于采用LDR的A點的 40 Gy劑量(劑量率換算參考第4版《腫瘤放射治 療學》)。 3.3.3.2 腔內放療劑量 應與體外照射劑量統(tǒng)籌考慮，一般給予A 點劑量20~42 Gy，體外聯(lián)合腔內放療總劑量 (EQD2)大于75 Gy，每次5~7 Gy，每周1次， 腔內后裝治療當天不進行體外照射。體外照射 聯(lián)合腔內治療A點的EQD2因期別而異，IA2 期應達到75~80 Gy(EQD2)，IB1、IB2和 IIA1期達到80~85 Gy，IB3、IIA2和IIB~IVA 期≥85 Gy(EQD2)，采用不同劑量率后裝 機治療時，應進行生物劑量轉換(腔內劑量以 體外常規(guī)分割等效生物劑量換算)，同時注意 對膀胱及直腸劑量的監(jiān)測，避免膀胱及直腸 的過高受量。正常組織的限定劑量為:直腸 2 cc≤65~75 Gy;乙狀結腸2 cc≤70~75 Gy;膀胱 2 cc≤80~90 Gy。 3.3.3.3 后裝治療時機 通常在外照射開始后，子宮頸口便于暴露時 481 進行，在子宮頸條件允許原則下應盡早進行，最 好與體外照射同步進行，以縮短總放療時間。最 常用的傳統(tǒng)二維后裝治療采用劑量參數(shù)系統(tǒng)包括 A、B點及膀胱和直腸點的劑量。 3.3.3.4 三維后裝治療 子宮頸癌近距離治療中采用圖像引導的三維 治療計劃有明顯優(yōu)勢，可以提高局控率、腫瘤特 異性生存率和總生存率。采用CT或MRI進行定 位，掃描范圍從髂前上嵴(或子宮底上3.0 cm) 至坐骨結節(jié)下緣，層厚3 mm。對于無法行MRI定 位的單位，可進行CT掃描定位，但需要參照定 位前MRI掃描圖像。 靶區(qū)、危及器官(organ at risk，OAR) 勾畫，參考ICRU89號文件:以MRI-T2加權像 上的高信號及灰色信號加上婦科查體病灶確 定為GTV。CTV分3類:腫瘤高危臨床靶區(qū) (CTV-THR)，包括整個子宮頸和后裝治療時 殘留的可見腫瘤及查體和MRI確定的殘留病 變組織。腫瘤中危臨床靶區(qū)(CTV-TIR)，包 括GTV-Tinit的范圍映射在近距離治療時影像上 的區(qū)域，及CTV-THR基礎上外擴的總和。腫 瘤低危臨床靶區(qū)(CTV-TLR)代表來自原發(fā)腫 瘤潛在的連續(xù)或非連續(xù)的具有臨床下病灶擴 散的危險區(qū)域。建議以D90、D100評估CTV-THR 和CTV-TIR的劑量，以V150、V200評估高劑量 體積;以D1cc、D2cc評估OAR的耐受劑量。 A點劑量仍需報告，作為評價靶區(qū)劑量的參 考。以CTV-THR確定處方劑量，劑量至少達到 80 Gy，對于腫瘤體積大或退縮不佳病灶，應 該≥87 Gy。OAR限定劑量為:直腸2 cc≤65~ 75 Gy;乙狀結腸2 cc≤70~75 Gy;膀胱 2 cc≤80~90 Gy。當腔內近距離治療無法滿足上 述劑量要求時，可考慮聯(lián)合組織間插植放療。 3.3.3.5 特殊情況后裝治療 對于子宮切除術后患者(尤其是陰道切緣 陽性或腫瘤近切緣者)，可采用陰道施源器后裝 治療作為體外放療的補充。以陰道黏膜表面或陰 道黏膜下5 mm處為參照點，高劑量率192Ir劑量為 20~24 Gy(EQD2)。對于子宮頸外生型大腫瘤， 特別是出血較多者，體外放療前可先給予后裝治 療消瘤止血，腫瘤表面出血多采用陰道施源器， ? 482 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) ?以陰道黏膜表面為參考點，一般給予10~12 Gy。 3.3.4 OAR的耐受劑量 子宮頸癌放療鄰近器官的耐受劑量:子宮頸 癌放療的OAR包括膀胱、直腸、結腸、骨髓、皮 膚、小腸、輸尿管等，一般用TD5/5表示最小放射 耐受量，表示在治療后5年內，預計嚴重并發(fā)癥 發(fā)生率不超過5%。 3.3.5 根治性放射治療時間控制 子宮頸癌放射治療包含體外照射和腔內照 射，總時間應控制在7~8周內。 3.3.6 各期子宮頸癌的放療 3.3.6.1 IA1期子宮頸癌的放療 IA1期子宮頸癌的放療以后裝腔內治療為 主，如果子宮頸錐切標本無淋巴脈管間隙浸潤 (lymphovascular space invasion，LVSI)，可單獨 行后裝治療，子宮頸錐切標本有LVSI，后裝治療 ±盆腔外照射，參考點A點的EQD2為60~65 Gy。 3.3.6.2 IA2、IB1、IB2、IIA1期子宮頸癌 的放療 采用盆腔外照射+后裝治療，盆腔外照射 45~50 Gy，后裝治療+外照射給予A點的EQD2為 75~85 Gy(EQD2)。 3.3.6.3 IB3、IIA2、IIB~IVA期子宮頸癌的放療 放療前必須進行盆腔淋巴結狀況的評估， 建議用影像學評估或手術評估確定放射野，盆腔 45~50 Gy的體外放射劑量，局部病灶可以在圖像 引導下加量10~15 Gy。如腹主動脈旁淋巴引流區(qū) 需加量，應在影像引導下予以45~50 Gy照射， 局部病灶可縮野加量10~15 Gy。對于子宮頸局 部病灶，后裝治療+外照射給予A點總劑量85 Gy 以上。放療中應該有2~3次臨床和影像學療效評 估，必要時重新定位，以確定個體化治療劑量。 3.3.6.4 IVB期子宮頸癌的放療 IVB期子宮頸癌的放療為姑息性治療，劑量 基本同IVA期子宮頸癌治療劑量，但由于有直腸 或膀胱侵犯，應盡量采用個體化放療。 3.3.6.5 其他部位寡轉移病灶 對于腹股溝、頸部淋巴結、肺、肝等寡轉移 病灶，可以考慮根治性放療。 采用SBRT給予1~5分次的較高劑量照射;照 射野內復發(fā)病灶的再程放療可以考慮采用SBRT 技術[17]。 3.3.7 術后放療 子宮頸癌術后放療包括子宮頸癌根治術后放 療及單純性全子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌 的放療。由于術后粘連，腸管的活動度變差，容 易導致腸道局部受量過大，推薦調強放療等立體 照射技術，盆腔劑量45~50 Gy[15]，建議在術后 8周內完成。放射野可根據(jù)術后病理學檢查結果 來確定。有髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移者，腹 主動脈旁淋巴引流區(qū)也應給予(50±5)Gy的照 射劑量，陰道切緣陽性或近切緣者，應增加后裝 近距離治療，推薦柱狀施源器陰道黏膜下0.5 cm 5.5 Gy×2次，或陰道黏膜面6.0 Gy×3次。詳見 3.6.1 子宮頸癌根治術后輔助放療。 3.4 子宮頸癌的化療 子宮頸癌化療以順鉑為基礎的聯(lián)合化療或單 用順鉑化療為主。目前主要適用于同步放化療、 新輔助化療和姑息化療。同期放化療一般采用順 鉑單藥，不能耐受順鉑者可采用卡鉑或可選擇 的含鉑聯(lián)合化療。新輔助化療主要用于IB3或 IIA2期，即腫瘤直徑≥4.0 cm的局部晚期子宮頸 癌術前化療，一般2~3個療程。新輔助化療可以 提高局部控制率和手術切凈率，但不能改善子宮 頸癌的預后，且術后病理學高危因素易被掩蓋， 原則上不推薦使用。晚期及復發(fā)性子宮頸癌初 始化療首選含鉑類藥物聯(lián)合化療+貝伐珠單抗的 聯(lián)合方案，如順鉑/卡鉑+紫杉醇/紫杉醇脂質體+ 貝伐珠單抗，也可選擇順鉑+紫杉醇/紫杉醇脂質 體、拓撲替康+紫杉醇/紫杉醇脂質體等聯(lián)合化療 方案。接受化療或化療后出現(xiàn)疾病進展時，對于 PD-L1陽性或MSI-H/dMMR患者首選派姆單抗。 派姆單抗也可用于無法切除或轉移性的高腫瘤突 變負荷(tumor mutation burden-high，TMB-H) 腫瘤，而拉羅曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因 陽性腫瘤(表6)。 3.5 各期子宮頸癌的治療選擇建議 3.5.1 IA1期子宮頸癌治療 ?應根據(jù)患者是否有生育要求選擇治療方法。 有生育要求者:可采用子宮頸錐切術，子 宮頸錐切標本無脈管浸潤，切緣至少達3 mm陰 性距離為適應證，如果切緣陰性(邊緣沒有浸潤 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 483 ?同步放療 表 6 鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌化療方案 復發(fā)或轉移性疾病 一線單藥化療 首選方案 順鉑 其他推薦方案 卡鉑/紫杉醇 (紫杉醇脂質體) 卡鉑/ (紫杉醇脂質體) ?一線聯(lián)合化療 二線化療 首選方案 派姆單抗 (PD-L1陽性或MSI-H/dMMR) 其他推薦方案 貝伐珠單抗 白蛋白結合型紫杉醇 紫杉醇脂質體 多西他賽 5-氟尿嘧啶 吉西他濱 異環(huán)磷酰胺 伊立替康 絲裂毒素 培美曲塞 拓撲替康 長春瑞濱 ?首選方案 首選方案 順鉑 順鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗 卡鉑/紫杉醇(紫杉醇脂質體)?/貝伐珠單抗 卡鉑 其他推薦方案 (患者不能耐受順鉑) 順鉑/紫杉醇(紫杉醇脂質體) 順鉑/紫杉醇 卡鉑/紫杉醇(紫杉醇脂質體) (個體化選擇) (對于之前接受過順鉑治療的 患者) 拓撲替康/紫杉醇/貝伐珠單抗 性癌或高度鱗狀上皮內病變)可選擇觀察，如果 切緣陽性，則推薦再次錐切或行子宮頸切除術。 有脈管浸潤時，首選子宮頸根治性切除術+盆腔 淋巴結切除術(或SLN顯影)，手術先行盆腔淋 巴結切除，送快速冷凍切片病理學檢查或快速石 蠟切片病理學檢查。有轉移者，應改行改良根治 性子宮切除術(B型);無轉移者，行根治性子 宮頸切除術。次選子宮頸錐切+盆腔淋巴結切除 (或SLN顯影)，錐切切緣至少有3 mm的陰性距 離，如果切緣陽性，推薦再次錐切或行子宮頸切 除術。對于NECC、胃型腺癌或惡性腺瘤患者， 不支持其保留生育能力。 無生育要求者:IA1期無LVSI，行子宮頸錐 切術，確認錐切切緣陰性。不能手術者可選擇觀 察，可行手術者選擇筋膜外子宮切除術(A型)。 如切緣陽性可考慮重復錐切活檢以更好地評估浸潤 深度以排除IA2/IB1期病變;或選擇筋膜外或改 良根治性性子宮切除術(B型)+盆腔淋巴結切除術 (切緣為癌時淋巴結清掃為2B類證據(jù))(或SLN顯 影)。如果患者伴有淋巴血管受侵，行改良根治性 子宮切除術(B型)+盆腔淋巴結切除術(或SLN顯 影)。對于不能手術的患者或拒絕手術的患者可選 擇近距離治療±外照射。根據(jù)正常組織的耐受性、 放療分割方法和靶區(qū)大小調整方案。A點劑量一般 為60~70 Gy(EQD2)。 3.5.2 IA2期子宮頸癌治療 IA2期子宮頸癌治療仍可根據(jù)是否有生育要 求選擇。 有生育要求者:行根治性子宮頸切除術+盆 腔淋巴結切除術，術中先行盆腔淋巴結切除， 送冷凍切片或快速石蠟切片檢查，有淋巴結轉移 者，改行根治性子宮切除術(C型)±腹主動脈 旁淋巴結取樣(髂總淋巴結陽性或疑有腹主動脈 旁淋巴結轉移者);淋巴結無轉移者，行根治性 子宮頸切除術(子宮頸病變距切緣大于8 mm)。 無生育要求者:行改良根治性子宮切除術 (B型)+盆腔淋巴結切除術，年齡小于45歲者可 切除輸卵管、保留雙側卵巢。 有手術禁忌、無生育要求者可選擇根治性放 療。近距離放療±盆腔外照射，A點的EQD2一 般為70~80 Gy(EQD2)。 3.5.3 IB1、IB2及IIA1期子宮頸癌治療 有生育要求者:IB1期可行根治性子宮頸 切除術(C型)。IB2期腫瘤直徑為2.0~4.0 cm 者，推薦行經腹根治性子宮頸切除術(C型)。 術中先行盆腔淋巴結切除，送術中快速冷凍切片 病理學檢查，如無轉移，根治性子宮頸切除術 (C型)+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴 結切除(可考慮行SLN顯影:陽性和可疑均送術 中快速冷凍切片病理學檢查);如有轉移，應考 慮放棄手術改行根治性放療或行根治性子宮切除 術(C型)+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋 巴結切除。NECC和胃型腺癌被認為不適用此種 手術。 ? 484 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) ?無生育要求者可選擇:1 根治性子宮切除 術(C型)+盆腔淋巴結切除(1類證據(jù))±主動 脈旁淋巴結切除(2B類證據(jù))，可考慮行SLN 顯影。絕經前如雙側卵巢正常，45歲前，可保留 雙側卵巢。根治性子宮切除術的標準術式是開腹 (1類證據(jù))。2 有手術禁忌證或拒絕手術者， 可行盆腔外照射+陰道近距離放療±含鉑藥物的 同期化療。 3.5.4 IB3和IIA2期 (1) 盆腔外照射+含順鉑方案的同步化療+近距 離治療(傳統(tǒng)方法為75~80 Gy至總A點)[A點 的EQD2≥85 Gy(EQD2)，B點為40~50 Gy] (EQD2，首選)。對于陰道侵犯明顯的患者， 必要時可加用陰道塞進行后裝腔內放療，黏膜 下0.5 cm處給予20~30 Gy(EQD2)。同時治療 根據(jù)正常組織耐受性、分割和靶體積大小進行 調整[18-22]。 (2) 根治性子宮切除術(C型)+盆腔淋巴結 切除±主動脈旁淋巴結取樣(腫瘤較大、懷疑或 已知有盆腔淋巴結疾病的患者)。首先進行盆腔 淋巴結切除術，如果淋巴結陰性，進行根治性子 宮切除術。如果淋巴結陽性，選擇放化療。不推 薦術前以鉑類藥物為基礎的新輔助化療，根治性 術后應根據(jù)病理學高危/中危因素選擇放療或同 步放化療。 根治性子宮切除術后如有病理學高危因素 (淋巴結轉移，子宮旁或手術切緣受累)，首選 同步放化療，時間在手術后6周內完成。目前有 研究結果顯示，同步放化療前化療(紫杉醇+順 鉑)，放療后2個周期化療與同步放化療效果相 當[23-24]，可用于放療資源緊張的地區(qū)。 (3) 盆腔外照射+含順鉑方案的同步化療+近 距離治療+選擇性子宮切除術(根治性放療后子 宮頸病灶殘存)。 初次放化療后是否推薦輔助子宮切除術存在爭 議，目前為3類證據(jù)推薦[25-26]。放療后輔助子宮切除 術能改善盆腔控制，但不能改善總生存率[27-29]。對 于因疾病范圍或子宮解剖學關系不能充分覆蓋近距 離放療的患者，可以考慮采用此方法。 3.5.5 IIB~IVA期子宮頸癌治療 采用鉑類藥物為基礎的同步放化療，可選 擇周化療或3周化療。常規(guī)放療劑量:腫瘤直徑 ≥4.0 cm，A點應達到85 Gy(EQD2)及以上， IIIB期患者B點應達到45~50 Gy(EQD2)。對于 盆壁受侵明顯的患者，必要時可高適形縮野局部 盆腔加量10~15 Gy。對于陰道侵犯明顯的患者， 建議采用三維后裝放療。放療范圍包括已知及可 疑腫瘤侵犯的部位。放療中應該有2~3次臨床和 影像學檢查療效評估，必要時重新定位，以確定 個體化治療劑量。治療結束后評估，進入隨訪; 若局部病灶持續(xù)存在或局部復發(fā)，考慮全身治療 (化療、靶向治療、免疫治療)、姑息性支持治 療、子宮切除術或盆腔廓清術。推薦手術在放療 后3個月左右評估，充分知情后決定。 免疫治療可用于晚期或復發(fā)的子宮頸癌。免 疫治療患者檢出相關的分子標志物才能取得較高 的緩解率(包括PD-L1+、MSI-H、TMB-H等)。 其他藥物靶向治療和生物制劑仍然需要更多的臨 床研究數(shù)據(jù)支持，鼓勵參加相關的臨床試驗。 3.5.6 IVB期子宮頸癌 (1) 寡轉移病灶，若適合局部治療，可考慮局 部切除±個體化放療，或局部消融治療±個體化 放療，或個體化放療±全身系統(tǒng)性治療，也可考 慮綜合治療。在進行盆腔局部放療的同時，應加 強以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療，并針對轉移灶 進行個體化治療，加強對癥治療、營養(yǎng)治療、止 痛治療，以控制病情進展，改善生存質量。 (2) 全身廣泛轉移者，應進行全身系統(tǒng)性治療 及最佳支持治療，參加臨床試驗。 靶向治療藥物在IVB期患者中得到廣泛應用， 以貝伐珠單抗為代表。貝伐珠單抗可應用于復發(fā) 晚期的子宮頸癌[30]，通常與鉑類藥物/紫杉醇或 鉑類藥物/拓撲替康等聯(lián)合使用，應用前仔細評估 患者胃腸道/泌尿生殖系統(tǒng)毒性的風險[31-33]。 3.6 子宮頸癌根治術后輔助治療 3.6.1 子宮頸癌根治術后輔助放療 (1) 術后病理學檢查結果顯示存在高危因素: 子宮頸癌根治術后存在淋巴結陽性、切緣陽性或 子宮旁陽性任一個高危因素均需補充放療。術后 補充盆腔放療+鉑類同步化療(1類證據(jù))±陰道 近距離放療，無髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移， 僅行盆腔照射;髂總、腹主動脈旁淋巴結轉移， 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 照射需包括腹主動脈旁淋巴引流區(qū)，如果盆腔淋 巴結多枚陽性，腹主動脈旁淋巴結清掃陰性，可 不延伸放射野，如未做腹主動脈旁淋巴結清掃， 可選擇延伸放射野;如有腹主動脈旁淋巴結轉移 者，還需進一步明確有無其他部位的遠處轉移。 (2) 術后病理學檢查結果顯示存在中危因素: 病理學類型和腫瘤浸潤范圍是重要因素，鱗狀細 胞癌，需按Sedlis標準[34]來決定是否進行輔助 治療，IB~IIA期子宮頸癌患者行根治性子宮切 除術后補充放療或放化療者，腺癌預后更差。因 此，腺癌或腺鱗癌患者術后是否補充治療應參照 “四因素模式”[35-36]，如腫瘤≥3.0 cm、浸潤 子宮頸外1/3、間質脈管間隙見癌栓、腺癌/腺鱗 癌，術后病理學因素中，有以上4個中危因素中 的2個以上，應當輔助治療。任何病理學類型， 病灶近切緣應當考慮輔助放療[37]。 (3) 術后放化療應遵循的原則: 1 術后存在高危因素者，補充治療可選擇同 步放化療。 2 子宮頸癌術后放療野設計應覆蓋瘤床和 引流淋巴結區(qū)域在內的盆腹腔，通常劑量為45~ 50 Gy。 3 適型調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)是一種先進和精細的放射 治療技術，有條件應用者可減少放療的毒性及不 良反應。 4 對于切緣陽性或腫瘤靠近切緣者、腫瘤直 徑大于4.0 cm或深間質浸潤、子宮旁或陰道受累 者可采用陰道殘端近距離放療。 5 對于廣泛的LVSI，需加鉑類藥物為主的 化療加陰道殘端近距離放療。 3.6.2 意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌的術后治療 因良性疾病進行單純子宮切除術后病理學檢 查意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌(僅包括鱗癌、腺癌、腺鱗 癌和NECC)，由于手術范圍不足，絕大多數(shù)患 者術后需接受進一步的治療。 對這一類患者首先需明確病理學診斷，對 于病理學診斷不清者，尤其是無法判斷IA1或 IA2期、是否有LVSI、切緣情況不明等，需明 確病理學診斷后制定治療措施。其次，需進行全 面檢查評估，包括手術范圍、查體、血生化檢 485 查和影像學檢查。影像學檢查包括盆腹腔CT、 肺CT及盆腔MRI，有條件者可行PET/CT檢查， MRI對軟組織有較高的識別度，可判斷盆腔有無 病灶殘留，CT和PET/CT有助于發(fā)現(xiàn)淋巴結問題 和是否有遠處轉移。根據(jù)病理學、影像學檢查結 果，結合當?shù)丶夹g條件及患者具體情況選擇以下 治療方案: (1) 術后病理學診斷結果為IA1期，無 LVSI，術后可密切隨訪。 (2) 術后病理學診斷結果為IA1期且 LVSI(+)、IA2、IB1期及以上者，根據(jù)不同的 情況，可選擇不同的后續(xù)處理方式，手術切緣的 情況與后續(xù)治療方案的選擇密切相關。 (3) 切緣和影像學檢查均呈陰性，選擇:1 盆腔放療+陰道殘端近距離放療±含鉑藥物的同 步化療;2 若子宮標本的病理學檢查無Sedlis標 準中術后補充放療的指征，可行根治性子宮旁切 除術+陰道上段切除+盆腔淋巴結切除±腹主動 脈旁淋巴結切除。再次術后病理學檢查陰性，建 議隨訪;再次術后病理學檢查結果提示淋巴結陽 性、手術切緣陽性或子宮旁陽性，則需輔助盆腔 放療±陰道殘段近距離放療+同期化療。 (4) 若病理學檢查結果顯示切緣陽性，或影像 學檢查提示有明顯腫瘤殘留或盆腔淋巴結腫大，或 者子宮標本病理學檢查有Sedlis標準中術后放療的 指征，應行盆腔放療+同步含鉑化療+陰道殘端近距 離放療。 (5) 意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌的患者在術后選擇二次 手術治療，需考慮手術后病理學檢查結果、患者 對再次手術的耐受能力和當?shù)蒯t(yī)療水平，作出綜 合判斷。雖然手術+術后放療對意外發(fā)現(xiàn)的子宮 頸癌是可行的，但預后比直接廣泛子宮切除差， 由于瘢痕、粘連形成和解剖學改變，手術難度增 加。第二次手術的優(yōu)勢在于適于部分早期年輕患 者，有望通過再次手術治愈，手術后無需輔助放 療，可保留卵巢功能和陰道功能，避免放療的不 良反應，有助于提高患者的生活質量。對評估術 后放療概率大的病例，不推薦手術和放療方式的 疊加，建議選擇盆腔放療+同期化療。 3.7 復發(fā)性子宮頸癌的治療 對復發(fā)性子宮頸癌進行治療之前，盡量行復 ? 486 發(fā)病灶活檢以明確復發(fā)或PET/CT證實復發(fā)。 3.7.1 局部復發(fā)的治療 局限于子宮頸或陰道的子宮頸癌局部復發(fā)， 可針對復發(fā)部位進行以臨床治愈為目標的治療。 3.7.1.1 既往無放療史或復發(fā)灶位于既往放療野外 (1) 可手術切除病灶，手術后再行個體化的外 照射治療±含鉑藥物化療方案±近距離放療。 (2) 不能耐受手術者或不接受手術者，外照射 放療±同步化療和(或)近距離放療。 (3) 對于初始治療后短期復發(fā)的患者，以全 身系統(tǒng)性治療為主，按照復發(fā)性子宮頸癌系統(tǒng) 治療選用化療，鼓勵參加臨床試驗和做相關基因 檢測。 (4) 治療后再復發(fā)者，選擇化療、靶向治療、 支持治療、免疫治療，鼓勵患者參加臨床試驗和 做相關基因檢測。 3.7.1.2 既往有放療史或復發(fā)病灶位于既往放療 野內 (1) 中心性復發(fā)可選擇手術治療，手術應以臨 床治愈為目的。最可能從手術中獲益的患者:盆 腔中央復發(fā)，無側盆壁固定或相關腎積水;無病 間期較長;復發(fā)腫瘤直徑小于3.0 cm。 1 盆腔廓清術(前盆腔、后盆腔、全盆腔) ±術中放療(無術中放療條件者可考慮放射性 粒子植入放療(3類證據(jù))，應同時進行盆底重 建，術后制訂有關社會心理學及性心理學的康復 計劃。 2 復發(fā)病灶直徑＜2.0 cm并經仔細評估的病 例，可行子宮切除術或近距離放療。 (2) 不適合手術切除的患者，可予全身系統(tǒng)性 治療、免疫治療或插植放療等。 (3) 非中心性復發(fā)治療:1 針對腫瘤局部放 射治療±化療;2 切除腫瘤±術中放射性粒子植 入放療(3類證據(jù));3 以鉑類藥物為基礎的聯(lián) 合化療，聯(lián)合貝伐珠單抗;4 PD-1/PD-L1單抗 (單用或聯(lián)合化療);5 支持治療;6 鼓勵患 者參加臨床試驗。 (4) 治療后再復發(fā)者可采用全身系統(tǒng)性治療、 支持治療、免疫治療和參加臨床試驗。 3.7.2 遠處轉移復發(fā)的治療 (1) 復發(fā)灶為多病灶或無法切除者，選擇化 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) 療、免疫治療(PD-1/PD-L1單抗，單用或聯(lián)合化 療)、放射治療。 (2) 病灶可切除者選擇: 1 病灶切除±放療。 2 化療:一線化療推薦以鉑類藥物為基礎的 聯(lián)合治療，首選順鉑+紫杉醇加用血管生成抑制 劑貝伐珠單抗;一線治療后疾病進展及不適合聯(lián) 合化療的患者，采用單藥治療，如卡鉑、白蛋白 結合型紫杉醇、培布珠單抗。 3 PD-1/PD-L1單抗治療。 4 參加臨床試驗。 3.8 妊娠期子宮頸癌的處理 3.8.1 診斷方法同非妊娠期子宮頸癌 3.8.2 評估 (1) 腫瘤評估:組織病理學類型、FIGO分 期、影像學檢查(超聲或MRI)診斷有無淋巴結 轉移和腫瘤標志物(SCCA)。 (2) 胎次、妊娠階段、胎兒的發(fā)育情況。 (3) 總體治療原則:治療方案應與產科醫(yī)師、 患者及親屬充分溝通，綜合考慮子宮頸癌的惡性 程度、孕周及胎兒發(fā)育情況，嚴密監(jiān)測患者病情 發(fā)展及產科情況。應充分了解患者及其家屬對妊 娠的期望等，在決定治療方案前，患者及其家屬 享有充分的知情權，結合腫瘤評估結果，選擇是 否保留胎兒和恰當?shù)闹委煼绞?，獲得患者及其家 屬的知情同意。對各妊娠時期的子宮頸癌尚沒有 成熟的方案，國際婦科腫瘤協(xié)會(International Gynecologic Cancer Society，IGCS)和歐洲婦 科腫瘤協(xié)會(European Society of Gynaecological Oncology，ESGO)2014年專家共識認為，在不 保留胎兒和生育功能時，處理同非妊娠期子宮 頸癌。 ???按照不同分期和孕期的治療建議: 1 妊娠早期(孕20周以內)，除子宮頸癌 IA1期外，不建議患者繼續(xù)妊娠。 2 IA1期患者應嚴密監(jiān)測，每8周行1次陰 道鏡檢查，必要時子宮頸活檢，直至妊娠結束開 始治療。無LVSI可行子宮頸錐切并行子宮頸環(huán)扎 術(低級別證據(jù))。 3 妊娠中期(孕20~孕28周)要求繼續(xù)妊 娠、IIB期以內者，可繼續(xù)妊娠。IIB期以上 ? 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 者，不建議繼續(xù)妊娠。IB2期及IB3期繼續(xù)妊 娠患者考慮行新輔助化療，新輔助化療可以維持 至孕34~35周。對于妊娠中期的處理目前爭議較 大，應充分評估風險和尊重患者選擇權。 4 妊娠晚期(孕28周以上)診斷子宮頸癌， 無論患者期別，患者要求繼續(xù)妊娠者在孕34周、 胎兒肺成熟后采用剖宮產結束妊娠為宜，再根據(jù) 分期制訂相應的治療方案:IA、IB1期患者可 在剖宮產同時行根治性子宮切除術+淋巴結切除 術，避免放療引起的纖維化，并保留卵巢功能; 根治性手術后如果需要行放療的患者，可在切口 愈合后進行;IIB期以上的子宮頸癌患者，結束 妊娠后按分期選擇同期放化療。 3.9 NECC的治療 該類腫瘤侵襲性強、易發(fā)生早期轉移、預后 較差，對化療相對敏感，這些對患者的診治具有 重要意義。相對于子宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌患 者，NECC有如下幾個特點: 1 有別于其他常見類型子宮頸癌，NECC的 病理學診斷主要基于形態(tài)學改變，而無論免疫組 織化學結果如何。 2 初治評估及治療過程使用:胸部/腹部/盆 腔的CT+腦部MRI，或頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股 溝PET/CT+腦部MRI，以排除腦轉移。 3 不推薦NECC患者保留生育功能。 4 IB3/IIA2期不推薦直接手術治療。 5 NECC對化療相對敏感，局部晚期患者可 行新輔助化療。 6 無論首選手術還是首選放療，治療后所有 患者均推薦補充全身系統(tǒng)性治療，化療和同步放 化療推薦首選使用順鉑+依托泊苷，若患者不能 耐受順鉑，可采用卡鉑+依托泊苷。 7 放寬手術后補充放療的指征。 8 對于新輔助治療、術后輔助治療，以及 出現(xiàn)疾病復發(fā)或轉移的病例，一線推薦首選順 鉑+依托泊苷或卡鉑+依托泊苷，二線推薦方案 與鱗狀細胞癌/腺癌/腺鱗癌的一、二線推薦治療 一致。 4 隨訪 4.1 隨訪間隔 治療結束2年，每3~6個月隨訪1次，治療結 487 束3~5年，每6~12個月隨訪1次。根據(jù)患者疾病復 發(fā)風險進行年度復查。 4.2 隨訪內容 隨訪內容包括:全身體格檢查、婦科檢查、 鱗癌抗原、細胞角蛋白等腫瘤標志物檢測和子宮 頸或陰道殘端細胞學、人乳頭瘤病毒檢查。必要 時行陰道鏡檢查及活體組織病理學檢查、胸片、 胸部CT、盆腔MRI、超聲、全身淺表淋巴結超聲 檢查。根據(jù)癥狀、體征懷疑復發(fā)時可進行相關實 驗室、影像學檢查，如血常規(guī)、血尿素氮、肌酐 等。根據(jù)檢查結果，必要時行陰道鏡檢查及活體 組織病理學檢查、胸片、胸部CT、盆腔MRI、超 聲、全身淺表淋巴結超聲檢查。 [參 考 文 獻] [1] OLAWAIYE A B, BAKER T P, WASHINGTON M K, et al. 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(收稿日期:2021-04-28 修回日期:2021-04-30) 子宮頸癌診斷與治療指南(2021年版) 編寫專家 主 編: 瑪依努爾 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 周 琦 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 副主編: 盛修貴 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 學術秘書: 鄒冬玲 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 李雨聰 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 龍行濤 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 主要編寫人員(按姓氏筆畫排序): 王 莉 河南省腫瘤醫(yī)院 王純雁 中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤 醫(yī)院 古扎麗努爾 新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 ·阿不力孜 龍行濤 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 田小飛 陜西省腫瘤醫(yī)院 劉乃富 山東省腫瘤醫(yī)院 劉開江 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 孫蓬明 福建省婦幼保健院 ·尼牙孜 李雨聰 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 李隆玉 江西省婦幼保健院 鄒冬玲 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 張國楠 四川省腫瘤醫(yī)院(電子科技大學醫(yī)學院 附屬腫瘤醫(yī)院) 陳 剛 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬 同濟醫(yī)院 周 琦 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 柯桂好 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 夏百榮 中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院 郭紅燕 北京大學第三醫(yī)院 黃 奕 湖北省腫瘤醫(yī)院 黃曼妮 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 盛修貴 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 康 山 河北醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院 蔡紅兵 武漢大學中南醫(yī)院

● 446 ● 中國婦產科臨床雜志 2020 年 7 月 第 21 卷 第 4 期 Chin J Clin Obstet Gynecol July 2020，Vol.21，No.4 ·共識解讀· 2019 ASCCP 基于風險的子宮頸癌篩查結果異常的管理共識解讀 李明珠??趙昀??李靜然??趙超??魏麗惠 ?2019 美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)基于風險 的宮頸癌篩查結果異常和癌前病變管理指南是 ASCCP 發(fā)起 的宮頸癌篩查異常后處理的第四次共識指南，第一次共識 會議于 2001 年召開 [1]，隨后分別于 2006 年 [2] 和 2012 年 [3] 進行了更新。2012 年 ASCCP 共識中已首次提出同等風 險，同等管理的原則，即對 5 年內發(fā)生宮頸高級別及以上 病變(CIN3+)的風險進行分層管理，這在概念上是一大 突破，但這一評估依賴于復雜的計算，而且沒有充分納入 既往篩查史。2015 年 ASCCP 發(fā)布了一版過渡指南 [4]，主 要針對 HPV 初篩提出了管理建議。2019 年 ASCCP 宮頸癌 篩查結果異常和癌前病變的管理共識(以下簡稱為 2019 版 指南)[5]，在既往指南的基礎上再次更新，與之前版本的關 鍵區(qū)別在于其基于風險值的量化和細化，加入“閾值”概 念，同等風險，同等管理更加精細化。例如，從 HPV 陽 性的 ASC-US、LSIL 建議進行陰道鏡檢查，變?yōu)?2019 版 “基于風險”的推薦:既往篩查和此次篩查結果，當前發(fā)生 CIN3+ 的風險在 4.0% 以上者，建議進行陰道鏡檢查。提出 這一改變的依據(jù)是基于此次篩查結果和既往篩查史 ( 包括 未知史 ) 組合風險評估表 [6]。這個評估表來自于凱撒機構 (KPNC)的一項前瞻性縱向隊列研究，該研究對 150 多萬 名女性進行了歷經 10 年以上的隨訪，詳細描述了各種風險 指標的處理，對此版指南中評估不同風險管理具有決策性 的意義。風險升高的患者，建議進行更頻繁的監(jiān)測、陰道 鏡檢查和治療;而對風險較低的患者可以推遲陰道鏡檢查， 進行更長時間的隨訪監(jiān)測，當風險足夠低時，再回到常規(guī) 篩查。 2019 版指南具體在以下幾個方面進行了更新: 一、關于宮頸癌篩查方法 基于 HPV 的檢測是風險評估的基礎。2019 版指南使 用基于 HPV 的檢測，指的是 HPV 初篩或 HPV 檢測與宮頸 細胞學的聯(lián)合篩查。HPV 感染的特征，包括 HPV 類型和 感染持續(xù)時間，共同決定了 CIN 3+ 的罹患風險。與 HPV 檢測相比，細胞學較低的敏感性和陰性預測值影響其作為 長期風險預測的效果 [7]。單獨 HPV 檢測或與細胞學的聯(lián)合 篩查，可延長隨訪間隔和推遲低風險人群的陰道鏡檢查。 應采用美國食品和藥物管理局(FDA)批準的用于篩查的 方法，需注意的是所有 HPV 檢測僅指高危 HPV 類型的檢 doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2020.04.035 作者單位:100044 北京大學人民醫(yī)院婦產科 通信作者:魏麗惠 Email:weilhpku@163.com 測。未經 FDA 批準的 HPV mRNA 和 HPV DNA 檢測僅可 用于與細胞學聯(lián)合進行篩查，除非有充分、嚴格的數(shù)據(jù)支 持其不同方式的使用 [8]。 只有在無法進行 HPV 檢測或無法進行聯(lián)合篩查的情 況下，才采用單一細胞學檢查作為檢測手段。如果應用 HPV 檢測或聯(lián)合篩查間隔每年一次，那么單一細胞學檢查 則需要每 6 個月一次;如應用 HPV 檢測或聯(lián)合篩查間隔每 3 年一次，單一細胞學篩查則需要每年一次。 二、個性化、基于風險的管理依據(jù)當前篩查結果和既 往篩查史結合 2001 版共識首次確定了陰道鏡的轉診閾值，即低級別 鱗狀上皮內病變(LSIL)和 HPV 陽性的 ASC-US 患者，這 一建議一直延續(xù)到 2006 版和 2012 版。2019ASCCP 工作 組回顧多項數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，直接轉診陰道鏡患者當前發(fā)生 CIN 3+ 的風險為 3%~7%[9]。該風險應由當前篩查結果和既往 病史(包括未知病史)以及既往宮頸病變治療情況綜合評 估。即使相同的當前篩查結果，根據(jù)既往篩查史評估后會 有不同的管理建議?？傮w評估原則:根據(jù)當前篩查和既往 篩查結果，如當前 CIN3+ 風險 ≥ 4%，應立即進行陰道鏡 檢查或治療;如當前 CIN3 風險 ＜ 4%，則評估其 5 年內發(fā) 生 CIN3+ 風險，以確定患者是否應在 1 年、3 年或 5 年后 進行隨訪。 2019 版指南根據(jù)不同風險閾值提出以下處理組合分別 為:觀察隨防、陰道鏡檢查和治療，分別代表了不同 CIN3 風險的閾值層面，見圖 1。每個風險層的最低閾值，稱為 臨床操作閾值(clinical action threshold, CAT)，決定了下一 步管理建議的級別，具體可通過智能應用程序或通過網址 當前CIN3+風險 25%~59% 推薦快速治療 ??≥4% 當前CIN3+風險 4%~24% 陰道鏡或快速治療 ?可以接受 ?當前CIN3+ 風險 5年內CIN3+風險 ≥ 0.55% 推薦陰道鏡 檢查 ??5年內CIN3+風險 0.15%~0.54% 1年復查 ??＜4% ?圖 1 風險閾值及處理推薦圖示 當前CIN3+風險 60%~100% ?5年內CIN3+風險 ＜0.15% 3年復查 ?5年復查 ? 中國婦產科臨床雜志 2020 年 7 月 第 21 卷 第 4 期 Chin J Clin Obstet Gynecol July 2020，Vol.21，No.4 ● 447 ● ?http://cervixca.nlm.nih.gor/Risk Tables/ 查 詢 表 格 來 確 定 其 處 于何種風險級別。 三、HPV 陽性的分流問題 所有初篩為 HPV 陽性者，無論 HPV 基因型如何，均 建議用同一次實驗室樣本進行細胞學的分流檢測。這一項 建議對其同等風險，同等管理的指導意義更加明確(如 HPV16 陽性細胞學陽性進行陰道鏡檢查，但如 HPV16 陽 性細胞學 HSIL 直接快速治療)。這一推薦與 2015 宮頸癌 篩查異常的臨時指南中關于 HPV16/18 可直接轉診陰道鏡， 非 HPV16/18 需要細胞學分流的建議不同，2019 版指南指 出 HPV 陽性，無論 HPV 分型如何都要進行細胞學檢查。 但 HPV16/18 陽性發(fā)生 CIN3 和隱匿性癌的風險較高，因 此即使細胞學檢查結果為陰性，也有必要進行陰道鏡檢查。 另外如 HPV16/18 陽性，但實驗室無法提供對同一樣本細 胞學的分流檢測的條件，患者也可直接轉診陰道鏡 [4]。 四、陰道鏡檢查實踐 依據(jù) ASCCP 陰道鏡標準 [10]:陰道鏡檢查中最大限 度地檢出 CIN2+ 至關重要，如果沒有發(fā)現(xiàn) CIN2+，管理力 度也會降低，仍建議對不同部位醋白區(qū)域進行 2~4 塊活檢。 對于風險較低的人群:細胞學 HSIL 以下、無 HPV16/18 和陰道鏡印象完全正常(無任何化生或其他可見異常的醋 白，且有完整可見的鱗柱交界)，這種情況發(fā)生隱匿 CIN 2+ (1%~7%)和 CIN3( ＜ 1%)的風險較低。不建議進行無 目標性(隨機)活檢，隨訪即可。為了確保 CIN2+ 不被遺 漏，ASCCP 陰道鏡標準強調了活檢的必要性，即陰道鏡下 任何程度的化生或其他異常的醋白上皮均應進行活檢。 ??五、關于快速治療的處理推薦 在 2012 版指南中，快速治療(無需陰道鏡活檢直接 進行治療)是宮頸高級別病變患者的一種選擇 [3]，2019 版再此基礎上進行了更明確的定義。KPNC 的數(shù)據(jù)顯示， HPV 陽性，細胞學 HSIL 時，當前 CIN3 和 CIN2 的風險 分 別 為 49% 和 77%[6]; 細 胞 學 HSIL，HPV16 時，CIN3 和 CIN2 的當前風險分別為 60% 和 77%[11]。故對于 25 歲及以 上的非妊娠患者，當 CIN3+ 即刻風險 ≥ 60% 時(如細胞學 HSIL，HPV16+)，優(yōu)先推薦快速治療。對于 CIN3+ 當前風 險在 25%~60% 之間的患者，可以先進行陰道鏡檢查或直 接快速治療。但是在選擇快速治療時，醫(yī)患應充分溝通共 同決策，特別是對于擔心治療會對今后妊娠結局有潛在影 響的患者。 ??六、高級別鱗狀上皮內病變組織病理學報告的推薦 基于 2014 年下生殖道肛門 - 生殖器鱗狀上皮內病變術 語(LAST)/ 世界衛(wèi)生組織(WHO)對宮頸高級別病變進 行二級分類報告結果:即高級別鱗狀上皮內病變(HSIL) 和 LSIL，2019 版建議組織病理學報告應包括 CIN2 或 CIN3 限定性詞語，因這兩種類型的進展風險及治療方式的選擇 有所不同，應采用 HSIL(CIN2)、HSIL(CIN3)的方式報告。 對于一些 CIN 2，保守治療是可接受的 [12]，故 2019 版指南 HSIL 治療的管理也將 CIN2 和 CIN3 的管理方案根據(jù)不同風 險進行推薦，并繼續(xù)推薦 p16 免疫組織化學在 HSIL(CIN 2 或 CIN 3)組織形態(tài)學的應用。但應避免 p16 應用不當， 造成宮頸組織學過度診斷的風險，例如組織形態(tài)為 CIN1， 即使 p16 陽性也不應升級為 HSIL(CIN2)。 七、高級別病變的治療管理和隨訪 1. 治療后隨訪間隔問題 2019 版與 2012 版不同之處在于錐切后首次隨訪間隔 不再是 12 個月，而是治療后 6 個月進行基于 HPV 檢測的 復查。根據(jù) KPNC 數(shù)據(jù)，HSIL 治療后聯(lián)合檢測 /HPV 檢 測連續(xù) 1、2、3 次陰性后 5 年發(fā)生 CIN 3+ 的風險分別為 1.7%/2.0%、0.68%/0.91% 和 0.35%/0.44%[6]。 因 此， 建 議 首次治療后 6 個月隨訪如陰性，則每年聯(lián)合檢測或 HPV 檢測，直到連續(xù)三次陰性。2012 年指南建議 5 年的篩查 間隔，但沒有具體說明何時應該停止篩查。KPNC 數(shù)據(jù)顯 示，HSIL 治療后 5 年 CIN 3+ 的風險仍然高于 0.15% 的閾 值，人群長期研究顯示，HSIL 治療后宮頸癌風險持續(xù)增加 2 倍，風險至少持續(xù) 25 年，尤其是 50 歲以上人群 [13]。因 此，2019 版指南推薦 3 次陰性隨訪后，進入每 3 年間隔的 基于 HPV 的檢測，至少 25 年。只要患者的預期壽命和接 受篩查的能力沒有因健康問題受到嚴重影響，那么 25 年后 繼續(xù)間隔 3 年的持續(xù)監(jiān)測也是可以接受的。 2. HSIL(CIN2 和 CIN3)在不同人群的管理 在 2012 年的指南中，21 歲至 24 歲的患者被認為是 一個特殊人群。在目前的指南中，共識是將這一組統(tǒng)稱為 “25 歲以下的患者”。以 25 歲為界的原因為 25 歲以下人群 HPV 感染和 CIN2 的自然逆轉率很高 [14]，腫瘤發(fā)病率明顯 低于 25 歲以上人群。 系統(tǒng)回顧 CIN2 進行保守治療后，50% 逆轉，32% 持 續(xù)，18% 進展為 CIN3，多數(shù)消退發(fā)生在起初的 12 個月 內，進展率隨時間延長而增加，在 30 歲以下消退率較高 (60%)[12]。故 2019 版推薦，對于 ＜25 歲或≥25 歲有生 育愿望的女性，可采取觀察方案，但適用于鱗柱交界完全 可見，宮頸管取樣無 CIN2+ 或未定級的 CIN。對于 ＜25 歲女性，可采用陰道鏡和細胞學隨訪， ≥ 25 歲觀察方案 為陰道鏡和 HPV 檢測為主，首次 6 個月和 12 個月復查。 在觀察期間，如果 2 次連續(xù)細胞學＜ASC-H，病理結果 ＜CIN2，對于≥25 歲進行基于 HPV 檢測為主，＜25 歲 細胞學為主，共一年，如果結果仍為陰性，進行基于 HPV 檢測每年一次共 3 年，如陰性進入每 3 年一次隨訪至少 25 年，但如果 CIN2 持續(xù) 2 年，建議治療。CIN3 推薦進行 治療。另外，如果鱗柱交界不可見，或病變上界不可見或 ECC 為 CIN2 不建議觀察，因 CIN2 可能升級，建議進行 宮頸錐切術。 3. 關于 HSIL 的治療選擇問題 HSIL 首選切除性治療，包括環(huán)形電切術(LEEP 或 LLETZ)、冷刀錐化、激光錐活檢。消融治療不建議使用 的情況:1 病變向頸管內延伸;2 當病變覆蓋超過 75% 的子宮頸外表面，病變范圍超出正在使用的冷凍頭治療范 圍時;3 鱗柱交界不完全可見，或病變上邊界不完全可 見;4 頸管 CIN2+ 或不能分級的 CIN;5 有 CIN2 的治療 ? ?● 448 ● 中國婦產科臨床雜志 2020 年 7 月 第 21 卷 第 4 期 Chin J Clin Obstet Gynecol July 2020，Vol.21，No.4 ?史;6 活檢檢查不充分;7 可疑宮頸癌。子宮切除術作為 HSIL(CIN2 或 CIN3)的治療首要選擇是不可取的。除了 特定的臨床試驗外，對于 HSIL(CIN2 或 CIN3)，采用外 用制劑或治療性疫苗等試劑治療也是不可取的 [5]。 5. 原位腺癌(AIS)的處理 活檢確診的 AIS 患者，建議進行診斷性切除手術，以 除外浸潤性腺癌，即使最終計劃進行子宮切除術也應如此。 當 AIS 錐切切緣陰性，可進行單純子宮切除，當切緣陽 性時，需要二次切除以保證切緣陰性，即使計劃切除全子 宮。如果無法保證陰性切緣，保留生育的處理也是不推薦 的。為達到理想的標本長度，在實施 LEEP 后進行“牛仔 帽”式頸管切除使標本破壞是不可取的。切除標本深度至 少 10 mm，對于無未來生育要求者，可將切除標本深度增 加至 18~20 mm。 保留生育功能管理:聯(lián)合檢測及宮頸管取樣推薦每 6 個月至少 3 年，之后每年一次，至少 2 年，或直到子宮切 除術。如果連續(xù) 5 年都是陰性，可在第 6 年延長至篩查間 隔每三年一次。錐切切緣和宮頸管內取樣均可預測子宮切 除標本的殘留病變和浸潤性癌的風險，HPV 檢測陽性是 AIS 復發(fā)較有力的預測因素 [13, 15]。 6. 65 歲以上既往篩查異常人群的管理 65 歲以上人群如接受 HPV 檢測、聯(lián)合檢測或細胞學 檢查，依據(jù) 25~65 歲患者方案管理執(zhí)行。大約 20% 的宮頸 癌發(fā)生于 65 歲以上患者 [16]。為了降低 65 歲以上患者的癌 癥風險，管理指南建議對結果異常的 65 歲及不符合退出 標準的患者進行持續(xù)檢測。由于多項指南推薦對于 65 歲 以上接受過充分篩查的患者停止常規(guī)篩查，因此關于老年 患者特定篩查試驗結果預后價值的數(shù)據(jù)是有限的。但既往 CIN 3+ 的 65 歲以上患者再發(fā)宮頸癌或陰道癌的風險更高， 故對這一類 65 歲以上人群仍需繼續(xù)監(jiān)測 [13]。 2019 版指南是基于多項大樣本的臨床研究結果，在既 往指南基礎上進行了更新和完善，也體現(xiàn)出同等風險、同 等管理的精細化，但在學習指南的同時，應了解這是基于 美國篩查策略的變更，沒有任何一個指南是放之四海而皆 準的，正如指南中所講，2019 版指南是推薦在美國本土應 用的宮頸癌篩查和病變管理的指導方針，但是其精細化管 理理念對于我國也有很多學習和借鑒的地方。 參考文獻 [1] Wright TJ, Cox JT, Massad LS, et al. 2001 Consensus guide- lines for the management of women with cervical cytological abnormalities[J]. 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婦產科在線 婦產科在線 2018-06-20 宮頸錐切術是切除部分子宮頸的一種手術，即由外向內呈圓錐的形狀切下一部分宮頸組織，包括宮頸環(huán)形電切術 一、何時切？ 宮頸錐切術的指征為宮頸鱗狀上皮內高度瘤樣病變（HSIL）或CIN2-3級。禁忌癥包括：1.可疑浸潤癌或腺上皮不典型增生；2.病變累及宮頸管范圍超過1cm，或看不見病變邊緣或上限；3.宮頸感染或盆腔炎性疾病；4.妊娠或產后12周內；5.異常出血。 HSIL和LSIL是2014年WHO的新分類，免疫組化P16是HSIL和LSIL劃分的重要標志，具體劃分如下表： 二、如何切？ （一）宮頸錐切術分型 在傳統(tǒng)的手術學圖譜中，宮頸錐切術的切除范圍包括整個鱗柱交界，錐高在2.5cm以上，所以過去手術范圍較大。目前，宮頸錐切術分為三型，要求切除完整的轉化區(qū)和鱗柱交界部以上的部分宮頸管。 因此，可根據(jù)宮頸移行區(qū)的位置來決定宮頸錐切的發(fā)小，且切除范圍一定要包括宮頸移行區(qū)。 （二）宮頸錐切術分類 根據(jù)手術器械類型，宮頸錐切術包括宮頸冷刀錐切（CKC）、宮頸電刀錐切（EKC）、宮頸環(huán)形電切（LEEP）、宮頸射頻刀錐切、宮頸冷凍治療等。但射頻治療和冷凍治療破壞宮頸組織，無法進行病理檢查。 1.宮頸冷刀錐切是宮頸錐切術的標準術式。其主要優(yōu)勢為：(1)可一次性切除足夠大的、完整的宮頸用于組織病理檢查，且錐切標本邊緣的切凈率較高；(2）切除標本邊緣不影響組織病理學診斷；（3）可用于腺上皮異常者的診斷。但該手術方式出血不易控制，易引起并發(fā)癥。該手術方式主要適用于以下情況 ：（1）宮頸細胞學HSIL，陰道鏡檢查陰性或不滿意；（2）陰道鏡檢未看到病變的邊界或未見鱗柱交界的上界；（3）主要病灶位于宮頸管內或HSIL延伸入宮頸管內；（4）TCT診斷較陰道鏡下宮頸活檢的病理結果重（相差2級）；（5）宮頸管搔刮術（ECC）的病理結果為異?；虿荒艽_定；（6）TCT示腺上皮異?；蚩梢蓪m頸腺癌或原位癌；（7）宮頸活檢病理提示可疑微小浸潤癌；（8）TCT、陰道鏡懷疑宮頸浸潤癌，但活檢病理未能證實；（9）外宮頸病變范圍廣，累及宮頸四象限，甚至延伸至陰道穹窿。需要注意的是以上宮頸冷刀錐切術的適應癥均不適宜行LEEP治療。 2.宮頸電刀錐切就是應用電刀取代冷刀，該手術可獲取足夠大的宮頸椎體用于病理檢查，且術中出血少，止血效果好，但電刀可致切緣電凝處組織變性，影響病理醫(yī)生對靠近切緣處病變的判斷。該缺點隨著P16染色的出現(xiàn)被彌補，如果P16染色彌漫強陽性，代表切緣陽性，即切緣未切凈；如果P16染色陰性，說明是電凝導致了組織變性。 3.宮頸電熱圈環(huán)切術（LEEP）是通過環(huán)形金屬絲（圈電極）傳到高頻交流電，利用高頻電流所特有的干燥脫水效應、電弧切割效應來對電極接觸的組織進行快速切開。常用的切除模式為移行帶環(huán)切術和子宮頸環(huán)錐切。LEEP用于CIN1和ASC-US診斷時，活檢的宮頸深度和頸管的深度約4mm，既可達到診斷和治療作用，又避免切除過多組織，比宮頸鉗活檢術優(yōu)越。 4.銳扶刀的形狀與LEEP有相似之處，銳扶刀宮頸錐切是一種射頻消融技術，最大的優(yōu)點是止血效果好，切緣沒有熱損傷，不影響病理診斷。 （三）術后處理 宮頸錐切術后處理是臨床醫(yī)生需要重點關注的內容之一，包括術后并發(fā)癥的處理、術后隨訪和術后妊娠的相關問題。 1.宮頸錐切術后并發(fā)癥 宮頸錐切術后并發(fā)癥包括出血、感染、宮頸管口粘連、創(chuàng)面子宮內膜異位癥等。出血是最常見的術后并發(fā)癥，有術后早期和晚期出血。術后早期出血是指宮頸錐切術后即刻出血和術后1-2天內創(chuàng)面出血，多因手術止血不徹底導致，可根據(jù)術者經驗術中采用“8”字或鎖邊縫合創(chuàng)面防治出血。然而，術者在止血時一方面要考慮如何妥善止血，另一方面還要考慮如何防止術后宮頸管粘連，可采用宮頸管處放置導尿管、碘伏紗條等措施。此外，強調月經干凈以后行宮頸錐切手術，其主要原因包括兩方面：①區(qū)別陰道出血是月經血還是手術創(chuàng)面出血；②降低宮頸創(chuàng)面子宮內膜異位癥發(fā)生風險。 2.宮頸錐切術后隨訪 由于宮頸錐切術后患者比普通人群患宮頸癌風險高2-5倍以上，因此術后要定期隨訪。術后1-2個月隨訪主要觀察創(chuàng)面愈合進程，術后6個月行TCT及HPV檢測，隨訪陽性者則需要陰道鏡再次評估。 三、切緣陽性怎么辦？ 1.切緣未凈的定義 鱗狀上皮內病變：緊鄰切緣指病變距離切緣3mm。 腺上皮病變：因其具有病變的跳躍性，要求病變距離切緣>7mm才安全。 宮頸管內切緣陽性：出現(xiàn)殘留復發(fā)的風險高。 2.切緣陽性的處理原則 符合以下條件者，可進行隨訪：①無腺上皮異常證據(jù)；②無宮頸管切緣陽性；③無浸潤性病變的證據(jù)；④患者年齡小于50歲。 當出現(xiàn)內切緣陽性，腺體受累或多象限受累，患者年齡≥50歲，陰道鏡檢查困難，隨訪條件差等情況時，需要行再次宮頸錐切術或子宮切除術。其中，單純全子宮切除的指征主要包括：無生育要求；充分的宮頸切除后切緣仍為陽性；錐切治療后存在高級別細胞學異常；患者不愿意接受保守治療；因某些原因無法進行充分的TCT，如宮頸管狹窄；患者存在其他切除子宮的指征；已排除浸潤性疾病。 3.宮頸錐切術后復發(fā) 關于宮頸錐切術后復發(fā)的問題有個概念需要理解，即病變殘留和病變復發(fā)。病變殘留指術后6個月內發(fā)現(xiàn)宮頸病變，病變復發(fā)指術后6個月以上發(fā)現(xiàn)宮頸病變（第一次TCT復查陰性后又出現(xiàn)CIN者）。 宮頸錐切術后復發(fā)與手術方式、手術切緣狀況、腺體受累、HPV持續(xù)感染等因素相關。①研究顯示，CKC與LEEP相比，術后1年宮頸病變復發(fā)率低，HPV清除率高。②宮頸錐切術后切緣陽性復發(fā)率高，宮頸管搔刮術（ECC）可預測病灶殘留，對判斷宮頸管內病變和復發(fā)有很重要的意義。③研究發(fā)現(xiàn)，腺體受累者復發(fā)率是無受累的4.51倍，此時宮頸錐切的深度可影響病灶殘留和復發(fā)率。④錐切術后HPV逐漸被清除，多數(shù)在6個月內轉陰（術后6個月復查較為合理），但仍有20%的術后患者HPV持續(xù)感染。根據(jù)相關資料，LEEP術后3個月、6個月、9個月和12個月的HPV持續(xù)陽性率分別為44.6%、10.6%、2.1%和2.1%。數(shù)據(jù)調查發(fā)現(xiàn)HPV陽性者復發(fā)率明顯高于陰性者（9.2%：1.9%）。 四、宮頸錐切術與妊娠 1.宮頸錐切術對妊娠的影響 宮頸錐切術后由于宮頸長度縮短、宮頸壁變薄，約20%術后妊娠患者存在不良結局，晚期流產的比例是非錐切者的7倍，而錐切類型、錐切大小、宮頸長度是宮頸錐切術后早產的三個高危因素。 一組關于宮頸切除深度對妊娠結局的影響數(shù)據(jù)資料如下： 宮頸切除深度>10mm時，將增加早產的風險； 宮頸切除深度>12mm時，早產風險增加3倍； 宮頸切除深度10-14mm時，早產絕對風險為8%； 宮頸切除深度>20mm時，早產風險將上升至18%。 由上可知，宮頸錐切的錐高越高，早產風險將越大。 2.宮頸機能不全 （1）定義：早孕期無宮縮時出現(xiàn)宮頸擴張，而無法維持繼續(xù)妊娠 （2）診斷：①病史：多次孕中期妊娠自然流產史或早產史；②查體：8號宮頸擴張棒無阻力通過；孕期無痛性宮頸擴張，羊膜囊突出；③子宮輸卵管造影：子宮峽部漏斗區(qū)呈管狀擴張；④超聲：非孕期宮頸管寬徑>6mm，宮頸管長度