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毛細(xì)胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）摘要毛細(xì)胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一種少見的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子學(xué)特征?[1]。隨著對該病認(rèn)識的深入及新藥的應(yīng)用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國際相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，結(jié)合我國診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者參考。毛細(xì)胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子學(xué)特征?[?1?]。隨著對該病認(rèn)識的深入及新藥的應(yīng)用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國際相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，結(jié)合我國診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者參考。一、概述HCL在歐美國家的年發(fā)病率約為2.9/100萬人，中位發(fā)病年齡52歲，男女比例（2~4）∶1，亞洲人發(fā)病率明顯低于歐美人?[?2?,?3?]。該病臨床表現(xiàn)為乏力、出血及反復(fù)感染等癥狀，常伴有全血細(xì)胞減少及脾大。其特征是骨髓、脾臟及外周血中"毛細(xì)胞"浸潤，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突變是其標(biāo)志性分子遺傳學(xué)異常。2022年世界衛(wèi)生組織發(fā)布第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）將HCL歸類至脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病。過去通常將HCL分為經(jīng)典型毛細(xì)胞白血?。╟lassicalhairycellleukemia,cHCL）及變異型毛細(xì)胞白血?。╤airycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年來研究認(rèn)為HCL-v是一種不同于HCL的獨立性疾病，具有獨特的臨床、免疫表型及分子學(xué)特征。因此，2022年WHO分型將HCL-v歸類至伴有顯著核仁的脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病（splenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN）?[?4?,?5?]。本指南中HCL特指以往分類中的cHCL。二、診斷、鑒別診斷及預(yù)后（一）診斷1．臨床表現(xiàn)：疲勞、乏力、出血、體重減輕等較常見，發(fā)熱和盜汗較少見。約25%的HCL患者無癥狀。80%~90%的患者存在可觸及的脾腫大，肝臟和淋巴結(jié)腫大者分別占20%和10%。60%~80%的患者表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，血小板、粒細(xì)胞減少者可出現(xiàn)出血、反復(fù)感染。僅10%~20%的患者外周血白細(xì)胞計數(shù)超過10×10?9/L，多數(shù)患者伴有單核細(xì)胞減少（<0.1×10?9/L），LDH水平正常?[?6?,?7?,?8?]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可見"毛細(xì)胞"。此類細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核呈卵圓形、圓形或腎形，核仁不明顯或缺如，染色質(zhì)疏松，細(xì)胞核邊界清晰，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞膜周邊具有毛狀突起。3．骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢：由于骨髓纖維化及毛細(xì)胞的邊緣互相交鎖，骨髓常"干抽"。約10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛細(xì)胞呈彌散性或間質(zhì)性浸潤，極少見結(jié)節(jié)形式，少數(shù)病例可有竇內(nèi)分布。骨髓活檢往往顯示中至重度的網(wǎng)狀纖維增生，腫瘤細(xì)胞呈特征性"煎蛋"樣形態(tài)。4．脾組織病理檢查：顯示紅髓彌漫性擴(kuò)張，白髓極度萎縮，毛細(xì)胞浸潤、包圍擴(kuò)張的脾竇，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B細(xì)胞表型，表達(dá)一種或多種免疫球蛋白重鏈，限制性表達(dá)κ或λ輕鏈。典型的免疫表型為CD5?-，CD10?-，CD19?+，CD20?+（bright），CD22?+，CD11c?+，CD25?+，CD103?+，CD123?+，CD200?+（bright），CD23?-，cyclinD1?+（灶性弱陽性），AnnexinA1?+[?9?]，CD27常陰性?[?10?]。CD11c、CD25、CD103和CD123組合積分對HCL的診斷準(zhǔn)確率高，98%的HCL患者積分在3~4分，而其他小B細(xì)胞淋巴瘤積分<3分?[?11?,?12?]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色陽性?[?13?]。6．細(xì)胞遺傳學(xué)異常：大約三分之二的HCL患者存在克隆性染色體異常，如5號染色體三體、倒位、缺失以及14號染色體三體、易位等?[?14?,?15?,?16?]。7．分子遺傳學(xué)特征：BRAFV600E突變存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的標(biāo)志性遺傳學(xué)異常?[?17?]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因體細(xì)胞突變，IGHV無突變的患者常伴有白細(xì)胞增多，疾病更具侵襲性，且多伴有TP53突變，提示預(yù)后不良和原發(fā)性耐藥?[?18?,?19?]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，該類患者BRAFV600E突變率低，常伴有MAP2K1突變，其疾病進(jìn)程類似HCL-v，對嘌呤類似物耐藥，預(yù)后不良?[?20?]。CDKN1B突變在HCL患者中也有報道?[?21?]。綜上所述，HCL診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、外周血及骨髓特征性細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)和典型免疫表型。對于免疫表型不典型的病例，應(yīng)進(jìn)行BRAFV600E突變及IGHV4-34重排檢測，必要時檢測MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突變，以協(xié)助診斷。（二）鑒別診斷HCL的鑒別診斷主要參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》?[?22?]，具體流程如?圖1?所示，重點鑒別其他伴有脾腫大的B-CLPD，如SBLPN、脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞巴瘤/白血?。⊿DRPL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）等?[?23?,?24?]，鑒別要點詳見?表1?。圖1.B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和細(xì)胞/分子遺傳學(xué)鑒別診斷流程表1.脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病鑒別要點三、治療（一）治療指征HCL患者診斷后并非立即需要治療，當(dāng)患者出現(xiàn)以下一種或多種情況時才需要啟動治療?[?12?,?29?]：1．全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗和不明原因的體重減輕等）；2．有癥狀的脾腫大或淋巴結(jié)腫大；3．反復(fù)感染；4．血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1×10?9/L，血紅蛋白<110g/L，血小板計數(shù)<100×10?9/L。對于無癥狀或未達(dá)治療指征的患者，應(yīng)密切隨訪，建議每3~6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、體征和血常規(guī)等。（二）治療前評估HCL患者治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)進(jìn)行全面評估，至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)受累區(qū)域和肝脾大?。?．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）；3．實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β?2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV檢測；5．外周血涂片檢查；6．骨髓檢查：包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、活檢、免疫組化、流式免疫表型及染色體核型；7．影像學(xué)檢查：推薦全身PET-CT或頸胸腹盆腔增強CT。有條件的單位建議開展預(yù)后相關(guān)的分子生物學(xué)檢測，包括IGHV突變及其片段使用、BRAF基因突變、TP53基因突變等以指導(dǎo)治療。（三）治療方案1．初診HCL的治療方案：（1）對于有治療指征的患者，使用嘌呤類似物克拉屈濱±利妥昔單抗（Rituximab,R）作為初診HCL的一線治療方案?？死鼮I治療HCL完全緩解（CR）率高，中位緩解持續(xù)時間可達(dá)8年，常見的不良反應(yīng)包括3~4級中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、3~4級血小板減少和感染?[?30?,?31?]。國外指南同時推薦另一種嘌呤類似物噴司他丁，但國內(nèi)該藥尚未上市。克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗治療初診HCL患者CR率進(jìn)一步提升，與延遲應(yīng)用利妥昔單抗患者相比，兩藥同時應(yīng)用的患者微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）陰性率更高?[?32?,?33?]。此外，具有治療指征的HCL患者若伴有活動性感染，應(yīng)注意先控制感染。（2）BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）不僅可治療BRAFV600E突變的HCL，還可增加外周血白細(xì)胞，從而協(xié)助控制感染?[?34?]。某些情況下（如極度虛弱、嚴(yán)重活動性感染、不能耐受嘌呤類似物治療等）也可考慮應(yīng)用維莫非尼±奧妥珠單抗治療?[?29?]。（3）干擾素-α（IFN-α）曾是HCL的一線治療藥物，由于其耐受性差，且療效明顯低于嘌呤類似物，目前不推薦應(yīng)用于HCL的一線治療，僅在特殊情況下（如妊娠、嚴(yán)重感染、重度全血細(xì)胞減少等）作為初診HCL的治療藥物?[?35?]。（4）脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，可以使約50%的患者血常規(guī)恢復(fù)正常，但不能達(dá)到長期緩解。因此，目前不推薦進(jìn)行治療性脾切除。2．療效評估：初診HCL患者應(yīng)用初始方案治療后，應(yīng)進(jìn)行療效評估，從而指導(dǎo)下一步治療及評估預(yù)后。評估時機(jī)如下：接受克拉屈濱治療的患者，應(yīng)在治療結(jié)束至少4~6個月后進(jìn)行療效評估；若療效為部分緩解（PR），可選擇在治療結(jié)束至少6個月后給予第2個療程的克拉屈濱±利妥昔單抗治療?[?36?]。HCL療效評估標(biāo)準(zhǔn)見?表2?[?6?]。表2.毛細(xì)胞白血病療效評估標(biāo)準(zhǔn)目前MRD陰性HCL患者的生存是否延長尚沒有確切結(jié)論，MRD對預(yù)后的影響仍需要更多的臨床研究來證實。3．復(fù)發(fā)HCL患者的治療方案：盡管HCL初始治療的緩解率高，緩解持續(xù)時間長，但仍有50%左右患者復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時應(yīng)首先確認(rèn)診斷的準(zhǔn)確性，并明確是否存在不良預(yù)后因素（例如嚴(yán)重貧血、脾臟位于左肋緣下>10cm、免疫表型異常、BRAFV600E突變?nèi)笔У龋Ｔ僦委熐耙残枰u估是否具有治療指征（同初治）。（1）對于復(fù)發(fā)前緩解時間≥2年的患者，推薦克拉屈濱+利妥昔單抗重新治療。復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用克拉屈濱單藥治療可能導(dǎo)致反應(yīng)率下降，緩解期縮短，而聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)HCL患者的CR率提高，生存顯著延長?[?32?,?33?,?37?]。（2）對于復(fù)發(fā)前緩解時間<2年的患者，在確認(rèn)診斷準(zhǔn)確后，推薦臨床試驗，或考慮應(yīng)用BRAF抑制劑維莫非尼±利妥昔單抗治療。維莫非尼單藥在復(fù)發(fā)/難治HCL患者中總緩解率（ORR）高，但CR率偏低?[?38?]。維莫非尼聯(lián)合利妥昔單抗對大部分復(fù)發(fā)/難治HCL患者有效，CR率較高?[?39?]。一項小樣本研究顯示，苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)HCL具有良好療效?[?40?]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）治療也具有一定獲益?[?41?]。（3）對于一線治療后未達(dá)CR的HCL患者，治療方案參照緩解時間<2年復(fù)發(fā)患者的治療方案。體能狀態(tài)差或老年患者達(dá)到PR后，可暫停治療，密切監(jiān)測，待疾病進(jìn)展時再啟動治療。4．≥2線治療的復(fù)發(fā)/難治HCL患者的治療方案：首選推薦進(jìn)入臨床試驗，如果沒有合適的臨床試驗，也可應(yīng)用CD22抗體-免疫毒素偶聯(lián)物莫塞妥莫單抗（Moxetumomabpasudotox）治療。治療時應(yīng)注意監(jiān)測并預(yù)防毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）和溶血尿毒綜合征（HUS）?[?42?]。未應(yīng)用過維莫非尼±利妥昔單抗治療的患者也可采用該治療方案。此外，BTK抑制劑（BTKi）也對部分患者有效。最常見的≥3級不良反應(yīng)為貧血、血小板減少及中性粒細(xì)胞減少?[?43?]。上述具體方案及流程見?表3?、?圖2?。圖2.毛細(xì)胞白血病患者推薦治療流程圖表3.毛細(xì)胞白血病治療方案5．SBLPN（含HCL-v）的治療：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病等。目前SBLPN沒有公認(rèn)的最佳治療方案。以往對于具有治療指征的初診HCL-v患者，可考慮采用克拉屈濱/苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗作為一線治療方案?[?44?,?45?]。對于復(fù)發(fā)/難治HCL-v，推薦進(jìn)入臨床試驗。小樣本隊列研究顯示伊布替尼、莫塞妥莫單抗對復(fù)發(fā)/難治HCL-v有效?[?46?,?47?]。6．支持治療：（1）感染的預(yù)防及處理：嘌呤類似物治療容易引起感染并發(fā)癥，應(yīng)注意防治?[?29?]。中性粒細(xì)胞減少患者參照《中性粒細(xì)胞減少癥診治中國專家共識》進(jìn)行預(yù)防及治療?[?48?]。具有治療指征的HCL患者若合并新型冠狀病毒感染（COVID-19），應(yīng)根據(jù)疾病進(jìn)展程度及治療相關(guān)免疫抑制不良反應(yīng)等因素進(jìn)行治療選擇，詳見《惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠狀病毒感染防治專家共識》?[?49?]。BRAFV600E突變的HCL患者合并中性粒細(xì)胞減少及COVID-19時，可應(yīng)用BRAF抑制劑治療，以控制病情并減輕免疫抑制?[?50?]。（2）HBV再激活：建議所有接受免疫治療和（或）化療的HCL患者參照《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預(yù)防和治療中國專家共識》進(jìn)行HBV的預(yù)防及治療?[?51?]。（3）輸血：嘌呤類似物治療后可引起骨髓抑制，應(yīng)密切監(jiān)測血象。對于需要輸血治療的患者，建議給予輻照紅細(xì)胞和（或）血小板輸注。四、隨訪治療完成后的前2年應(yīng)每3個月進(jìn)行一次隨訪，第3~5年每半年進(jìn)行一次隨訪，5年后每1年進(jìn)行一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)查體、血細(xì)胞計數(shù)及生化檢查等。此外，HCL患者繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率增加，約10%的患者繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌，需注意及時鑒別及治療?[?52?]。引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會,中國慢性淋巴增殖性疾病工作組.毛細(xì)胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(12)：969-976.