心血管內(nèi)科

利尿劑被用于利尿、降壓治療心血管疾病已有半個多世紀了，由于此類藥物降壓效果好，價格低廉，可顯著改善癥狀及降低心血管事件的發(fā)生率。因此，國內(nèi)外相關(guān)指南均充分肯定了利尿劑治療作用，并將其作為治療難治性高血壓及心力衰竭的基礎(chǔ)用藥?，F(xiàn)我們來分析一下利尿劑：?一、根據(jù)利尿劑作用部位的分類：根據(jù)利尿劑在腎小管上作用部位的不同，現(xiàn)將利尿劑分為5大類。1、作用于近曲小管的利尿劑：1）、碳酸酐酶抑制劑：通過抑制碳酸酐酶的活性阻礙HCO3-的重吸收，使得Na+與HCO3-結(jié)合，于近曲小管排出，而產(chǎn)生利尿作用。利尿作用弱。2）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑：SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1部位，是一種低親和力和高容量的轉(zhuǎn)運體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎濾液中90%葡萄糖的重吸收。SGLT2可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排除，從而起到降低血糖水平并起到利尿作用。2、作用與遠曲小管近端的利尿劑：噻嗪類利尿劑：噻嗪類利尿藥作用于髓袢升支遠端和遠曲小管近端，噻嗪類利尿劑的基本化學結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪環(huán)和磺酰胺基組成，可抑制磷酸二酯酶的活性。抑制H＋－Na＋交換，使H＋－Ca＋＋交換增多，有部分的鈣離子拮抗作用。同時可減少NaCl和水的重吸收。抑制Na和Cl的重吸收而起到排鈉利尿的作用，由于流入遠曲小管和集合管的Na增多，使得鈉鉀的交換增多，故增加K的排泄，其利尿作用強度中等。屬于中效利尿劑。根據(jù)化學結(jié)構(gòu)不同又分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑，后者持續(xù)作用時間更長。噻嗪樣利尿劑化學結(jié)構(gòu)不同于噻嗪型利尿劑，但都含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲達帕胺及美托拉宗。噻嗪樣利尿劑同時具有擴張血管作用，降壓為其主要作用，利尿作用不強。臨床常用藥物有：噻嗪型：1.氫氯噻嗪?Hydrochlorothiazide）2.芐氟噻嗪（Bendroflumethiazide）噻嗪樣：3.吲達帕胺（Indapamide）4.氯噻酮（Chlorthalidone）????3、作用于腎小管髓袢升支粗段的利尿劑：???袢利尿劑：作用機制為特異性地抑制分布在腎小管髓袢升支管腔膜兩側(cè)的Na+-K+-2CI-轉(zhuǎn)運酶，抑制NaCl的主動重吸收，導致外髓部滲透梯度難以形成，影響尿液濃縮過程。其利尿作用強大，屬于強效利尿劑。袢利尿藥可以使尿中的Na、K、Cl、Mg、Ca等離子排出增多。臨床常用藥物有：?呋塞米?（Furosemide）托拉塞米（Torasemide）布美他尼（Bumetanide）。?4、作用于遠曲小管遠端的利尿劑：?1）、保鉀利尿劑：具有保鉀作用的利尿劑。作用部位在于遠端腎小管及集合管中上皮鈉通道，抑制Na+-H+和Na+-K+交換，抑制Na+重吸收并減少K+分泌，阻斷鈉-鉀交換機制。促使鈉、氯排泄而減少鉀、氫離子分泌，從而使鉀的分泌減少。具有微弱的（相對于噻嗪類利尿藥）促尿鈉排泄、利尿及抗高血壓作用。其作用不依賴醛固酮，無拮抗醛固酮作用。臨床常用藥物有：氨苯蝶啶（Triamterene）阿米洛利?（Amiloride）。?2）、醛固酮受體拮抗劑：?醛固酮是人體分泌的一種類固醇類激素（鹽皮質(zhì)激素家族），進入遠曲小管和集合管上皮細胞后，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，導致對Na+及水的重吸收增強，對K+的排出增加。螺內(nèi)酯與醛固酮有類似的化學結(jié)構(gòu)，在遠曲小管和集合管的皮質(zhì)段上皮細胞內(nèi)與醛固酮競爭結(jié)合醛固酮受體，從而抑制醛固酮促進K-Na交換的作用。使Na和Cl排出增多，起到利尿作用，而K則被保留。該藥利尿作用較弱，緩慢而持久。連續(xù)用藥一段時間后，其利尿作用逐漸減弱。臨床常用藥物有：螺內(nèi)酯?????（Spironolactone）依普利酮???（Eplerenone）。非奈利酮???（Finerenone）、上述兩類藥物利尿作用較弱，屬于弱效利尿劑。?5、作用于集合管的利尿劑：?在人體下丘腦合成的抗利尿激素，血管加壓素受體（抗利尿激素V2受體），作用于腎臟的集合管部位，起到減少人體水分排出的作用。???托伐普坦為苯氮雜卓類衍生物，在腎小管集合管上與抗利尿激素（V2）受體結(jié)合并阻斷其活性，降低其表達，阻止了V2受體介導的腎臟水重吸收。增加了尿液中游離水的排泄，降低容量負荷，有恢復并提升鈉離子水平的作用。作用部位在腎小管的集合管部位，為血管加壓素V2受體抑制劑，嚴格意義上應為利水劑。臨床常用藥物有：1、托伐普坦?（Tolvaptan）。2、沙他普坦(satavaptan)_???二、利尿劑間的聯(lián)合應用：在治療高血壓、心力衰竭的過程中，這些利尿劑單用、或與其他降壓藥、心血管藥物合用，可明顯改善癥狀。但這些利尿劑之間能否聯(lián)合應用呢？?1、基于利尿作用的聯(lián)合用藥：1.1噻嗪類利尿劑與袢利尿劑的合用：兩者作用于腎小管上的不同部位，利尿機理也不盡相同，從藥理上講可以聯(lián)合應用，臨床上聯(lián)合作用時，療效疊加。如：氫氯噻嗪加呋塞米聯(lián)合利尿。1.2袢利尿劑與利水劑V2受體阻滯劑的合用：因作用于腎小管的不同部位，利尿機理完全不同，利尿作用明顯疊加，臨床上應用排尿作用良好，用于治療難治性水腫。如：呋塞米加托伐普坦。1.3噻嗪類利尿劑與V2受體阻滯劑的合用。從理論上講是可以的，但臨床應用較少。1.4噻嗪類利尿劑+袢利尿劑+V2受體阻滯劑三聯(lián)療法。?2、基于電解質(zhì)平衡的聯(lián)合用藥：排鉀與保鉀利尿劑藥物的聯(lián)合應用利尿劑在臨床角度上來講，可以分為排鉀利尿劑和保鉀利尿劑。噻嗪類利尿劑與袢利尿劑均為排鉀利尿劑，在利尿的同時排鉀，可以引起低血鉀。而作用與腎集合管的保鉀利尿劑和醛固酮受體拮抗劑，都有保鉀利尿的作用，在臨床上可引起高血鉀。因此而這兩類利尿劑在臨床上常常聯(lián)合應用，既起到利尿排鈉，又不引低血鉀的副作用。如：氫氯噻嗪或呋塞米加螺內(nèi)酯或復方阿米洛利等。?3、基于降壓作用的利尿劑聯(lián)合應用：?噻嗪樣利尿劑（噻酮、吲達帕胺）的化學結(jié)構(gòu)含有磺酰胺基，臨床上有良好的降壓作用，常用來治療高血壓，但也有較大的低血鉀副作用。螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，臨床上單獨應用治療高血壓時，即使不是針對醛固酮增多癥，也有良好的降壓作用。噻嗪樣利尿劑可與醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）合用，降壓作用明顯，不容易引起低血鉀。噻嗪樣利尿劑還可與保鉀利尿劑（氨苯蝶啶、阿米洛利），以增加降壓療效和減少低血鉀的副作用。????????????????????吳小慶?

新型降脂藥阿利西尤單抗、依洛尤單抗的臨床應用作者：GcplivePCSK9抑制劑是近年來研發(fā)的新型降脂藥物，可單獨或聯(lián)合他汀類藥物有效降低LDL-C水平。目前國內(nèi)已上市的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液。一、降脂作用機制1、LDL-C是如何被清除？高密度脂蛋白（HDL）將LDL-C從周圍組織（包括動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運到肝臟。LDL-C與肝細胞膜上的LDL受體（LDLR）結(jié)合后，被轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)，并在肝細胞內(nèi)LDL-C被降解，LDLR則重新返回到肝細胞表面。（圖1：LDL-C降解過程示意圖）2、PCSK9是什么？PCSK9的全稱是“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9”。PCSK9與肝細胞表面的LDL受體（LDLR）結(jié)合，可導致LDLR降解，減少肝細胞表面的LDLR數(shù)量，從而減少血液中LDL-C的清除。3、PCSK9抑制劑的降脂機制PCSK9抑制特異性地與PCSK9結(jié)合，從而阻止PCSK9與LDLR的結(jié)合，抑制PCSK9介導的LDLR降解，增加肝細胞表面LDLR的數(shù)量，降低LDL-C水平。二、降脂作用強度PCSK9抑制劑（依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液），具有強大的降膽固醇作用，可降低LDL-C約50%~70%。（圖2：降脂方案與降脂幅度比較）三、用法用量依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗注射液均需要皮下注射。依洛尤單抗每月2次，阿利西尤單抗每2周1次。（圖3：PCSK9制劑用法及劑量）四、不良反應1、PCSK9抑制劑常見不良反應鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位紅斑、疼痛和淤青等。2、PCSK9抑制劑特殊不良反應與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，PCSK9存在免疫原性的可能。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖有少數(shù)患者體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體，但并不影響其長期降脂效果，只是增加了局部注射反應發(fā)生率。3、與他汀類不良反應的區(qū)別肌肉毒性：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑均未增加肌肉相關(guān)不良反應，有望成為他汀類藥物肌肉相關(guān)不良事件人群降脂治療的新選擇。肝毒性：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑相對于安慰劑不會顯著增加肝功能損傷。輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。對血糖的影響：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑未增加糖尿病前期向新發(fā)糖尿病轉(zhuǎn)化，亦不影響非糖尿病患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，而且并未增加血糖異常事件的發(fā)生率。五、臨床應用1、在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，可單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。2、與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，可進一步降低ASCVD患者心血管事件風險。3、對于超高危ASCVD患者，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4~6周LDL-C不達標（LDL-C＜1.4mmol/L），建議聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。（圖4：ACSVD的LDL-C目標值）ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。喊ǚ€(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍血管病變等。超高危ACSVD患者的定義：過≥2次嚴重的ASCVD事件的患者；或發(fā)生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者。（圖5：嚴重ACSVD定義）

老人直立性低血壓伴臥位高血壓：??????指老年臥位時收縮壓≥?140?mmHg?和/?或舒張壓≥?90mmHg，而直立性時血壓低于90/60mmhg的患者，是一類特殊的血壓波動，特別容易在夏季發(fā)生。???????該類患者應強調(diào)個體化的治療方案，應平穩(wěn)緩慢降壓，減少直立性低血壓發(fā)生，預防跌倒，在起身站立時動作應緩慢，在夜間休息時盡量抬高床頭10°~15°，避免在日間仰臥，睡前1h?內(nèi)避免飲水。應對：?可選擇ACEI?或ARB?等藥物，從小劑量起始，緩慢增加劑量。根據(jù)臥位血壓水平進行降壓治療，推薦在睡前應用小劑量、短效降壓藥，避免使用中長效降壓藥或利尿劑、α-?受體阻滯劑等可能加重直立性低血壓的藥物。