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2023年08月05日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛爾蘭約為1/0.45萬，北歐、東亞約為1/1萬，日本約為1/14.3萬，我們國家平均發(fā)病率為1/1.18萬。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變造成Phe無法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯義變異、剪接變異、無義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復制時、翻譯時或mRNA剪接過程中外顯子改變時。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時表現(xiàn)大多正常，沒有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個月后，未進行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運動與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過治療后可明顯改善。04隨年齡增長，智力發(fā)育落后越來越明顯，約60%的年長患兒有嚴重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒有特殊癥狀，所以只能借由實驗室檢測。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國一些城市都有展開對于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進行滲透，通過熒光分析法對苯丙氨酸水平。02血Phe測定①熒光定量法：檢測干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動計算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細胞DHPR活性測定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計測定干濾紙血片中紅細胞DHPR活性。05BH4負荷試驗為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標本后進行。試驗前及試驗過程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進行PAH基因突變檢測。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學檢查有助于評價患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質(zhì)病變程度評估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應進行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運動發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負荷試驗，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負荷試驗血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負荷試驗血Phe可減低30%以上，為BH4反應型的PAH缺乏癥；⑤檢測到PAH基因變異。若PAH基因只檢測到一個，但符合上面四項可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，以及其他暫時性導致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時進行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測定或聯(lián)合BH4負荷試驗來進行鑒別。④基因檢測包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無法根治，只能進行飲食治療。01飲食治療越早預后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會越接近正常人。我國已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個性化食譜，每個患兒個體對苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長期而復雜的飲食治療需要家長及醫(yī)生長期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無法買到）PKU基因療法BMN307（目前實驗中）相關(guān)診療機構(gòu)北京大學第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五一天具體時間以實際掛號為準解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導師專長：兒童常見病和各種疑難雜癥，尤其擅長兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時間：周二一天具體時間以實際掛號為主患者組織北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準注冊成立"北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機構(gòu)——中國PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機構(gòu)致力于宣傳PKU知識，推進社會對PKU的正確認知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會愛心人士推動PKU公益活動，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見病立法，促進PKU救助政策的完善。機構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類的食品，可供家長選購。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機體對熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-2022年07月15日435
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 人和動物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機體細胞的蛋白質(zhì)和在細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現(xiàn)問題，則無法完成正常代謝過程，也就會引起代謝異常。當人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為Tyr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國、地區(qū)有所差異。我國1985~2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無臨床癥狀，出生3～4個月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認知等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無臨床癥狀，出生1～3個月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運動障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測定在排除其他因素導致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類型，有助于確定治療方案。4、基因檢測基因檢測發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類型。5、新生兒篩查采集出生72小時（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測定血Phe濃度進行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學檢查、腦電圖檢查等有助于評價患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可明確診斷?；驒z測可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類型。新生兒篩查原標本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時伴有Phe/Tyr＞2.0為陽性，需召回復查，復查仍陽性則需進行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導致的血Phe濃度增高，進行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應及時檢測尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測定，或BH4負荷試驗來進行鑒別診斷。必要時進行基因檢測，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗應后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時不治療，但需要定期檢測血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量?？梢哉垖I(yè)的營養(yǎng)師來進行營養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進行治療。3、綜合治療對于新診斷的患兒，其家長需進行相關(guān)知識的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達到良好的療效。入學后需要告知學校老師，配合飲食及教育指導，做好患兒的心理輔導工作。4、探索性治療由于長期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導致營養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國批準臨床應用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師專業(yè)特長：對兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗。復旦大學附屬兒科醫(yī)院王藝復旦大學EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導師以兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點針對兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護機制與干預以及孤獨癥譜系障礙進行系統(tǒng)的臨床流行病學和轉(zhuǎn)化研究。2022年07月14日702
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 苯丙酮酸尿癥是一種先天性氨基酸代謝障礙性疾病，也是少數(shù)可以治療的先天性代謝障礙病之一。由于該病的危害在于引起小兒智能低下，故對此應給予高度重視，及早診治是很有必要的。 苯丙酮酸尿癥是因為肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，苯丙氨酸積聚或經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用而成為苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累積過多時對體內(nèi)多種其他酶有抑制作用，從而又產(chǎn)生其他不良后果?；純旱牟∽冎饕侵袠猩窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘形成延遲，可有不同程度的大腦皮層萎縮?；加性摬〉暮⒆由髱讉€月就表現(xiàn)出明顯的智能發(fā)育遲緩，1/3以上的患兒伴發(fā)癲癇，患兒頭發(fā)出生時是黑的，不久則逐漸變黃，皮膚顏色也變淺、發(fā)白。早期患兒易嘔吐，面部常常有濕疹樣皮疹，由于患兒汗及尿中有苯乙酸等代謝產(chǎn)物，很遠就可聞到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿樣臭味。小嬰兒常睡眠不安、對外界缺乏反應、不能抬頭、不會爬、不會坐等體格發(fā)育落后及智能落后癥狀。如早期診斷、合理治療、控制飲食，常能獲得令人滿意的效果。2020年08月10日3245
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 苯丙酮尿癥 phenylketonuria，PKU 由于肝臟苯丙氨酸羥化酶缺陷導致苯丙氨酸代謝異常。 發(fā)病率： 我國發(fā)病率約為1/11000 致病原因： 編碼苯丙氨酸羥化酶的PAH基因變異，導致肝臟苯丙氨酸羥化酶活性降低或缺乏。 臨床表現(xiàn)： 患者輕重不同，臨床根據(jù)治療前最高的血苯丙氨酸濃度或天然蛋白攝入足夠情況下血苯丙氨酸濃度分類。 根據(jù)治療前苯丙氨酸血濃度分為： ① 經(jīng)典型苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸1200mol/L。3-6個月逐漸出現(xiàn)智力運動發(fā)育遲緩，頭發(fā)由黑變黃，精神行為異常，皮膚毛發(fā)淺淡，尿液、汗液有鼠臭味，小頭。半數(shù)患兒發(fā)生癲癇。 ② 輕度苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸360～1200mol/L。 嬰幼兒期智力正?；蜉p度智力發(fā)育落后，年長后一些患者有智力運動倒退、精神行為異常、孤獨癥樣行為、性格改變、腦白質(zhì)損害。 ③ 輕度高苯丙氨酸血癥：血Phe 120～360mol/L，多無癥狀。 遺傳缺陷： PAH基因雙等位基因致病突變，常染色體隱性遺傳。 確診方法： 血苯丙氨酸或氨基酸測定，四氫生物蝶呤負荷試驗，PAH基因分析。 治療： 低苯丙氨酸飲食治療，部分患者四氫生物蝶呤有效。2020年04月29日1616
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 咱們講一下這個新生兒足跟血篩查的這幾個病啊，第一個就是苯丙酮尿癥啊，肯定聽說過咱們?yōu)槭裁词潜奖虬Y呢，就是咱們?nèi)四?，這個氨基酸啊，一部分咱們能合成一部分得需要從這個外界攝取啊，有八種需要那么其中一個就是苯丙氨酸，這個苯丙氨酸呢，攝取這個苯酮尿癥就是缺乏苯丙氨酸羥化酶，就這個沒就是把苯丙氨酸給轉(zhuǎn)化，利用掉就我們從外界攝取了這個苯丙氨酸，如果說缺乏這個酶就是攝取了，就在體內(nèi)堆積攝取了就堆積攝取了就堆積缺乏這個酶，那么它就一直高高高，那么就會影響孩子智力的發(fā)育啊，苯丙酮尿癥，同時高了之后也會有這個苯丙酮尿啊尿出來就尿騷味兒啊，所以叫苯丙酮尿癥嗎，尿***很明顯就是這個病。2019年05月13日1730
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、基本概念苯丙酮尿癥(PKU)或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，是先天代謝性疾病的一種，是由于基因突變導致肝中苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷，引起苯丙氨酸（PA）代謝障礙，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。是一種常染色體隱性遺傳病。我國的發(fā)病率為8.5/10萬、二、發(fā)病機理苯丙氨酸(PA)是一種人體必需氨基酸，參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?，再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是復合酶系統(tǒng)，除羥化酶外，還有二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤。任何一種酶缺陷，均可引起血苯丙氨酸增高。由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使肝內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，氧化過程發(fā)生障礙，苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，通過其他途徑進行代謝產(chǎn)生了苯丙酮酸（有害物質(zhì)）。PAH活性減低還能使酪氨酸受抑制，代謝產(chǎn)物異常增高，積蓄于組織、血漿和腦脊液中，大量從尿中排出，產(chǎn)生苯丙酮尿癥。三、癥狀體征1.智力典型PKU患兒出生時大多表現(xiàn)正常，在1～6個月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商降低，出現(xiàn)易激惹、嘔吐、過度活動或焦躁不安，有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的霉味或“鼠味”，是該病患兒的特征性表現(xiàn)；智力低下是本病最常見的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下。2.行為與發(fā)育患兒1歲后，運動發(fā)育明顯落后、語言障礙、步態(tài)笨拙、雙手細震顫、協(xié)調(diào)障礙、姿勢怪異及重復性手指作態(tài)等。行為異常有多動、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等。3.癲癇是本病的特征之一，約25%的嚴重智力遲鈍患兒有癲癇發(fā)作，1歲左右發(fā)病，。臨床表現(xiàn)最常見為屈肌痙攣，其次為失神性發(fā)作和全面性強直-陣攣性發(fā)作，也可見嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣隨增齡齡而減少，轉(zhuǎn)為小發(fā)作或大發(fā)作。4.體態(tài)、生長多數(shù)正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白（非白化?。?，頭發(fā)淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色；常見有前牙稀疏、并指、脊柱裂等。5.CT可見腦萎縮。四、遺傳規(guī)律致病基因PAH位于12號染色體長臂（12q24.1），為常染色體隱性遺傳。2個雜合子（致病基因攜帶者）婚配后子女有1/4的發(fā)?。唤H結(jié)婚的子代中多見。如果基因突變的堿基對不同，臨床表現(xiàn)的嚴重程度差異很大，從典型的PKU到輕度高苯丙氨酸血癥。五、遺傳學診斷99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH突變引起，1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致。PAH突變可累及外顯子和內(nèi)含子，可為錯義突變或無義突變。突變類型有點突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態(tài)性。突變的基因型有純合子、雜合子和復合性雜合子?，F(xiàn)在確認的PAH突變有350種以上?，F(xiàn)在可以通過基因測序技術(shù)檢測家族內(nèi)的苯丙酮尿癥的基因。生育過苯丙酮尿癥患兒的家庭，再次懷孕生育苯丙酮尿癥患兒的概率為25%，盲目生育導致患兒出生的可能性極大?，F(xiàn)在可以通過產(chǎn)前診斷避免生育患兒。2018年01月09日9688
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經(jīng)遺傳代謝病專病門診 這是最近在門診被問到最多的問題。今天，李醫(yī)生來跟大家聊聊遺傳病的那些事兒。民間盛傳這種“胎里帶”的疾病是“不治之癥”，一旦患病，則伴隨終生，輕者影響生活質(zhì)量，重者則威脅生命。因此，一旦拿到遺傳病診斷書的患兒家長就像拿到“死亡通知書”一樣陷入悲痛，很多人甚至選擇放棄治療。但實際上，遺傳病不但是可控制治療的，而且是可以預防的，甚至有一些是可以臨床治愈的。因此，大家一定不要聽信遺傳病＝“不治之癥”這種言論，更不要輕易放棄對孩子的治療。一旦發(fā)現(xiàn)孩子有異常，第一時間到正規(guī)醫(yī)院進行規(guī)范治療才是上上之選。遺傳病雖然聽著很可怕，但其實可臨床治愈的遺傳病并不少，例如苯丙酮尿癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝病。這些患兒如果早期能得到規(guī)范化治療，大部分預后都很好，部分患兒甚至可達到臨床治愈。苯丙酮尿癥一旦確診，需立即開始治療，開始治療的年齡越小，預后越好。新生兒期開始治療的患兒智力運動發(fā)育可接近正常人；3月齡后開始治療的患兒則會出現(xiàn)程度不等的智能低下；3-5歲才開始治療者，就很可能伴發(fā)智能障礙、癲癇發(fā)作和行為異常等疾病損害。原發(fā)性肉堿缺乏癥同樣是一種預后較好的疾病，早期治療不但可以控制疾病進展，大部分癥狀甚至可以逆轉(zhuǎn)；但對于無癥狀的患兒如果疏于預防，一旦發(fā)生感染和饑餓等原因誘發(fā)的急性代謝失調(diào)和急性死亡等嚴重癥狀，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿癥重者可在新生兒期發(fā)病，輕者可于成人以后發(fā)病。維生素B12有效型患兒，無癥狀期或疾病早期開始治療，可明顯改善預后，國內(nèi)外均有許多經(jīng)治療后健康成長的報道?？梢?，對于很多遺傳病，如果在確診后進行及時、規(guī)范的治療是可以取得很好的臨床療效的。當然，并不是所有的遺傳病治療后都能達到臨床治愈，但對于很多遺傳病，盡早明確病因，做到精準治療，可以控制病情發(fā)展速度，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。同型半胱氨酸血癥對于I型患者來說，大劑量維生素B6對半數(shù)患兒有效，早期診斷和治療可以預防或減輕疾病癥狀和各種并發(fā)癥；對已經(jīng)出現(xiàn)晶狀體脫位、體重不增等癥狀的，可控制疾病的發(fā)展速度，減緩其進展；但對于缺乏規(guī)范治療，已出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如智力低下、血栓栓塞等癥狀的患者，則難以逆轉(zhuǎn)疾病損害。那么對于現(xiàn)階段沒有特效治療藥物的遺傳病，我們就可以放任不管了嗎？當然不是！明確診斷對于所有遺傳病來說都至關(guān)重要，對于無特效治療藥物的疾病，我們可以通過正規(guī)的康復訓練及輔助治療，在改善患兒生活質(zhì)量的同時，也讓患兒日后有機會能夠做到生活自理，從而減輕家庭壓力及負擔。對于高危產(chǎn)婦，尤其是有遺傳疾病生育史的家庭，明確基因診斷對于預防再次分娩相同疾病患兒具有重要的意義。隨著二代測序技術(shù)的廣泛應用，遺傳病的基因診斷率大大提高，越來越多的遺傳病獲得基因診斷，為準確的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供了可靠的依據(jù)，使越來越多的家庭避免悲劇的再次發(fā)生。2017年11月22日7075
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鹿相花主治醫(yī)師 濰坊市婦幼保健院 遺傳代謝病篩查科 什么是苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，是基因缺陷導致患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，引起患者對苯丙氨酸代謝障礙，造成苯丙氨酸在體內(nèi)蓄積，對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，下游代謝產(chǎn)物酪氨酸缺乏，呈現(xiàn)出頭發(fā)黃、皮膚白等黑色素缺乏的表現(xiàn)，尿中苯丙氨酸代謝產(chǎn)物如苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸排出增多，導致尿液出現(xiàn)特征性的鼠尿味，故稱苯丙酮尿癥。 苯丙酮尿癥臨床表現(xiàn)新生兒期多無癥狀，如果沒有得到及時有效的治療，在2-3月會逐漸出現(xiàn)運動、智力落后，頭發(fā)黃、皮膚白，6月-1歲表現(xiàn)出明顯的智力、語言、運動等落后。 診斷與鑒別診斷一、診斷：苯丙氨酸>2.0mg/dL,苯丙氨酸/酪氨酸>2。 二、鑒別診斷：四氫生物喋呤缺乏癥（BH4D）。四氫生物喋呤（BH4）是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，故BH4缺乏時也會出現(xiàn)血苯丙氨酸及相應比值明顯升高。 治療這類患者需終生低苯丙氨酸飲食，美國最新指南要求終生苯丙氨酸2016年09月10日5994
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韓炳娟主任醫(yī)師 濟南市婦幼保健院 小兒遺傳代謝內(nèi)分泌 18、 PKU奶粉、蛋白粉適合哪個年齡段的患兒食用？ 無苯丙氨酸奶粉基本含嬰兒所需各種營養(yǎng)，但蛋白質(zhì)含量低，主要用于1歲內(nèi)的PKU兒童；而無苯丙氨酸蛋白粉蛋白質(zhì)含量高，但其它營養(yǎng)素的補充應通過其它飲食，主要用于1歲以上的PKU兒童。19、如何給苯丙酮尿癥（PKU）患兒補充維生素、微量元素？ 一般情況下每日充分供給瓜果蔬菜，就能滿足苯丙酮尿癥（PKU）患兒對維生素、微量元素的需要，同時果蔬富含纖維素可調(diào)整腸道功能，糾正便秘。20、如何給苯丙酮尿癥（PKU）患兒選甜味劑？ 首選蔗糖。Phe是一些人工甜味劑的主要成分。如甜味素、阿斯巴甜、蛋白糖等。所以含苯丙氨酸的人造甜味劑的飲料、糖果、糕點不能食用。蜂蜜含苯丙氨酸44mg/100g，可以按計算量選用。21、苯丙酮尿癥患者飲食控制需要到多大年齡？苯丙酮尿癥飲食控制越早越好。低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終身治療。青春發(fā)育成熟期后如果隨意進食，高濃度的苯丙氨酸仍然會對精神情緒有一定影響。22、苯丙酮尿癥預后如何？苯丙酮尿癥患兒若不治療或晚治療，大部分患兒都有智力發(fā)育落后，如運動和語言障礙。通過新生兒疾病篩查，苯丙酮尿癥患兒能夠得到早期發(fā)現(xiàn)和及時正規(guī)的治療，近90％患兒智力可達到正常同齡兒童，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，可導致智力發(fā)育落后。23、苯丙酮尿癥患兒怎樣進行食物選擇？目前市面上有國產(chǎn)和進口的無苯丙氨酸或低苯丙氨酸的配方粉（俗稱特殊奶粉），還有無苯丙氨酸或低苯丙氨酸的米、面、面條、餅干可供家長選擇。天然食物中母乳是最好的低苯丙氨酸食品；蔬菜、水果、瓜類、糖類、脂類等，是可以自由食用的食品；乳類、豆類、谷類等，含有一定量的苯丙氨酸，是需控制攝入的食品；肉類、魚類、蛋類這些優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)可在醫(yī)生的指導下謹慎食用；海鮮類、乳酪、內(nèi)臟等，含有較高的苯丙氨酸，通常是不要選用的食品。本文系韓炳娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2015年12月09日6627
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