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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 根據孟德爾的顯性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現出正常的生理特征。當前，人們普遍接受的觀點是，只要有一個正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學狀態(tài)。這是因為顯性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會顯現出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認為攜帶隱性疾病基因的人不會受到影響，但最新的研究結果對這一看法提出了質疑。研究發(fā)現，某些攜帶隱性疾病基因的人實際上會有中度的疾病癥狀。例如，經典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會影響人體對同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風險也增加，這些都是CHCU病人也會經歷的風險。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉化為L-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認為是“不受影響的”，但一項研究發(fā)現，他們的PAH酶的活性僅為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實際上會有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學的角度提出了等位基因劑量反應的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現型差異方面的關系。具體來說，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現疾病、風險更高或對治療反應更強烈，而后者的表現型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風險等位基因的累計效應會影響他們的風險程度或對治療的反應。表現型的表達變得更加復雜，需要考慮到協同雜合子性，即多個雜合子基因突變可能導致單一基因疾病的出現。因此，在確定疾病嚴重程度時，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認為是“不受影響的”，但根據等位基因劑量反應的概念，他們實際上可能呈現出中間的表現型，或者說是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因為攜帶者可能會出現被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設某些疾病可能存在中度表現型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標是搜集和總結有關健康和代謝影響的研究，特別是那些針對PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝?。肴樘茄Y和Usher綜合癥（一種導致聽力和視力損失的疾?。┑臄y帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來可能進行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會有“較輕的影響”，而不是完全“無影響”。經典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導致的CHCU是其中最常見的類型。CBS基因負責編碼CBS酶，它在轉硫途徑中將同型半胱氨酸轉變?yōu)榘腚赘拾彼?。當這個過程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會升高，因為它們的轉化依賴于CBS酶。CHCU（慢性肝?。┑闹饕Y狀在兒童時期出現，包括動脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會出現胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認為是心血管疾病的獨立風險因素。全球約有30萬人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計每300人中就有一個攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝病）的嚴重并發(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應的概念。研究者認為，CHCU（慢性肝?。y帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻中有爭議，部分研究發(fā)現攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當。飲食攝入可能是這些不一致結果的原因。一項早期的臨床試驗給CHCU（慢性肝?。y帶者和對照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉化依賴于CBS酶，CHCU（慢性肝病）攜帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個劑量遠超過了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會影響CHCU（慢性肝病）攜帶者的同型半胱氨酸水平。考慮到CHCU（慢性肝?。Υx的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會進一步導致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因為同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉化依賴于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會導致同型半胱氨酸的進一步積聚。實際上，有研究發(fā)現，補充葉酸可以消除CHCU（慢性肝?。y帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝?。y帶者可能存在的代謝紊亂對我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會導致疾病風險的增加。一些初步的研究結果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認為是冠狀動脈疾?。–AD）的一個獨立危險因素。同時，有研究發(fā)現，39%的早期冠狀動脈疾?。–AD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動脈疾?。–AD）患者中有1%是CHCU（慢性肝病）攜帶者，這一比例顯著高于總人口中CHCU（慢性肝?。y帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動脈疾?。–AD）風險之間存在關聯。然而，這個領域的研究結果并非一直一致。例如，一項基于調查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾?，對照組的心臟病發(fā)作和中風頻率并無顯著差異。然而，這項研究存在一定的局限性，因為它并未進行基因檢測以確認CHCU（慢性肝?。┑臄y帶狀態(tài)?？偟膩碚f，初步研究顯示，CHCU（慢性肝?。y帶者可能會呈現一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會增加他們患有心血管疾病的風險。然而，對于攜帶該突變的影響，我們仍需更多的研究。未來的研究應評估葉酸和維生素B12缺乏對CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風險及其他相關結果的影響，以及單獨補充這些維生素是否能夠有效降低這些風險。此外，我們還應使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風險。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風險。這是因為苯丙氨酸羥化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關鍵作用。因此，從生物學角度來看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風險有關。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因為這些突變會影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類型，嚴重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點是血漿苯丙酮酸水平在120和600μmol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實上，是否需要通過飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問題由于癥狀表現的多樣性，一直飽受爭議。因此，未來研究必須全面考慮影響癥狀嚴重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異?？偟膩碚f，現有文獻表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認知、心理健康以及其他健康風險之間可能存在關聯，這需要進一步研究。未來針對這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應該探討通過降低飲食中苯丙酮酸攝入量來緩解這些風險的可能性。經典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）基因的突變，使得患者無法將半乳糖轉化為葡萄糖。在全球范圍內，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經典型半乳糖血癥（CG）是這個疾病中最常見的類型，表現為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）酶活性極低或全無，因此無法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導致嚴重的器官損傷。雖然經典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會導致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進而可能增加他們患上老年性白內障的風險。盡管過去的幾十年里對經典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現在我們需要利用新的科技手段，進行更多的研究來深入理解經典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機制，確認他們是否存在更高的疾病風險，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風險互動，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過視網膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見，但攜帶者的人口比例可能高達1/70。Usher綜合征有三種類型，分別是USH1、USH2和USH3，根據發(fā)病時間和癥狀嚴重程度進行分類。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關的基因有8種，這些基因會產生在視網膜感光細胞和內耳毛細胞中的蛋白質復合物。對于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會出現中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現，一些攜帶者有明顯的感音神經性聽力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現，老年攜帶者的聽力損失往往比一般人群更嚴重。此外，還有研究發(fā)現，攜帶者可能有黑暗適應障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會影響攜帶者的病情表現。USH1攜帶者可能表現出更嚴重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導致不同的病情表現。未來的研究應該進一步探討攜帶者對噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見遺傳疾病?；颊咄ǔ霈F一系列癥狀和健康問題。然而，即使一個人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風險。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風險。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風險。這是因為他們體內缺乏一種重要的酶，導致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內可能積累過多的苯丙酮酸，這也會增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風險。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風險。因此，對于這些人來說，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風險的一種方法。其次是經典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內障的風險。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導致身體無法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會導致半乳糖的積累，增加白內障的風險。因此，對于半乳糖血癥攜帶者來說，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風險。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風險。Usher綜合征是一種導致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現出中等程度的聽力損失和視力障礙。這可能會對他們的生活產生一定的影響。因此，對于Usher綜合征攜帶者來說，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護視力。總的來說，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風險。了解這些風險對于他們的健康管理非常重要。通過限制飲食中相關物質的攝入，進行定期檢查和保護視力和聽力，可以降低這些風險。然而，我們仍然需要進一步的研究來更好地了解這些風險，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海2023年11月29日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類型。PAH缺乏癥臨床上根據Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛爾蘭約為1/0.45萬，北歐、東亞約為1/1萬，日本約為1/14.3萬，我們國家平均發(fā)病率為1/1.18萬。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變造成Phe無法正常轉化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經系統發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質，是在翻譯過程中產生的。人體內的PAH基因突變主要包括錯義變異、剪接變異、無義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復制時、翻譯時或mRNA剪接過程中外顯子改變時。根據研究發(fā)現變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時表現大多正常，沒有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個月后，未進行治療的情況下，可出現逐漸表現出運動與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現濕疹。03約1/4的患兒常在18個月之前癲癇發(fā)作，表現為嬰兒痙攣性發(fā)作，點頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現為癲癇樣放電為主，經過治療后可明顯改善。04隨年齡增長，智力發(fā)育落后越來越明顯，約60%的年長患兒有嚴重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進、小耳畸形等神經系統體征，但嚴重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現抑郁、自卑、多動、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關檢查苯丙酮尿癥是少數可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經系統不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒有特殊癥狀，所以只能借由實驗室檢測。01產前診斷以及新生兒疾病篩查，我國一些城市都有展開對于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進行滲透，通過熒光分析法對苯丙氨酸水平。02血Phe測定①熒光定量法：檢測干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯質譜法:檢測干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動計算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國內診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細胞DHPR活性測定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計測定干濾紙血片中紅細胞DHPR活性。05BH4負荷試驗為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標本后進行。試驗前及試驗過程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進行PAH基因突變檢測。BH4相關基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學檢查有助于評價患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質病變程度評估優(yōu)于CT。未經治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應進行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據臨床特殊表現如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運動發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無臨床表現。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負荷試驗，多數經典PKU患者BH4負荷試驗血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負荷試驗血Phe可減低30%以上，為BH4反應型的PAH缺乏癥；⑤檢測到PAH基因變異。若PAH基因只檢測到一個，但符合上面四項可診斷。鑒別：①需要與早產兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，以及其他暫時性導致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時進行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測定或聯合BH4負荷試驗來進行鑒別。④基因檢測包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無法根治，只能進行飲食治療。01飲食治療越早預后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會越接近正常人。我國已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個月內，甚至2周內得到確診和治療，為患兒的健康成長提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過度，避免出現缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴重甚至可致死亡等后果。03根據患兒制定個性化食譜，每個患兒個體對苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長期而復雜的飲食治療需要家長及醫(yī)生長期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無法買到）PKU基因療法BMN307（目前實驗中）相關診療機構北京大學第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導師擅長：遺傳代謝病，兒科神經系統疾病診療。出診科室：小兒神經內科出診時間：周五一天具體時間以實際掛號為準解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導師專長：兒童常見病和各種疑難雜癥，尤其擅長兒童神經精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動障礙等的診治。出診科室：小兒內科出診時間：周二一天具體時間以實際掛號為主患者組織北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關愛中心2013年2月經北京市民政局批準注冊成立"北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關愛中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機構——中國PKU聯盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機構致力于宣傳PKU知識，推進社會對PKU的正確認知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯系社會愛心人士推動PKU公益活動，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見病立法，促進PKU救助政策的完善。機構愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國內有數種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類的食品，可供家長選購。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機體對熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-2022年07月15日498
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 人和動物由食物引入的蛋白質或是組成機體細胞的蛋白質和在細胞內合成的蛋白質，都必須先在酶的參與下加水分解后才進行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現問題，則無法完成正常代謝過程，也就會引起代謝異常。當人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導致PAH活性下降，Phe不能轉換為Tyr，使得Tyr及正常代謝產物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經系統發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會影響腦內神經遞質的合成，患者出現嚴重的神經系統損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國、地區(qū)有所差異。我國1985~2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無臨床癥狀，出生3～4個月后逐漸出現典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長，逐漸表現出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現行為、性格、神經認知等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現嘔吐、濕疹等也是較常見的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無臨床癥狀，出生1～3個月后除表現PAH缺乏癥癥狀外，主要表現為運動障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測定在排除其他因素導致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據。3、尿蝶呤譜分析是目前國內診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類型，有助于確定治療方案。4、基因檢測基因檢測發(fā)現基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類型。5、新生兒篩查采集出生72小時（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯質譜法（MS/MS）測定血Phe濃度進行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學檢查、腦電圖檢查等有助于評價患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據臨床表現和實驗室檢查可明確診斷?；驒z測可作為診斷和分型依據。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類型。新生兒篩查原標本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時伴有Phe/Tyr＞2.0為陽性，需召回復查，復查仍陽性則需進行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對早產兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導致的血Phe濃度增高，進行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應及時檢測尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測定，或BH4負荷試驗來進行鑒別診斷。必要時進行基因檢測，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據高苯丙氨酸血癥不同類型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗應后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時不治療，但需要定期檢測血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據相應年齡段兒童每日蛋白質需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經遞質前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內Phe的含量?？梢哉垖I(yè)的營養(yǎng)師來進行營養(yǎng)飲食的調配。神經遞質前體治療在大多數情況下，都是采取神經遞質前體多巴和5-羥色氨酸聯合進行治療。3、綜合治療對于新診斷的患兒，其家長需進行相關知識的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達到良好的療效。入學后需要告知學校老師，配合飲食及教育指導，做好患兒的心理輔導工作。4、探索性治療由于長期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導致營養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質糖巨肽（GMP）的應用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國批準臨床應用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關診療機構中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師專業(yè)特長：對兒科疑難重癥尤其在小兒神經、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經驗。復旦大學附屬兒科醫(yī)院王藝復旦大學EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導師以兒童神經發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點針對兒童期癲癇早期診斷與防治、神經保護機制與干預以及孤獨癥譜系障礙進行系統的臨床流行病學和轉化研究。2022年07月14日804
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內科 苯丙酮酸尿癥是一種先天性氨基酸代謝障礙性疾病，也是少數可以治療的先天性代謝障礙病之一。由于該病的危害在于引起小兒智能低下，故對此應給予高度重視，及早診治是很有必要的。 苯丙酮酸尿癥是因為肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶使苯丙氨酸不能轉化為酪氨酸，苯丙氨酸積聚或經轉氨作用而成為苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累積過多時對體內多種其他酶有抑制作用，從而又產生其他不良后果。患兒的病變主要是中樞神經系統髓鞘形成延遲，可有不同程度的大腦皮層萎縮?；加性摬〉暮⒆由髱讉€月就表現出明顯的智能發(fā)育遲緩，1/3以上的患兒伴發(fā)癲癇，患兒頭發(fā)出生時是黑的，不久則逐漸變黃，皮膚顏色也變淺、發(fā)白。早期患兒易嘔吐，面部常常有濕疹樣皮疹，由于患兒汗及尿中有苯乙酸等代謝產物，很遠就可聞到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿樣臭味。小嬰兒常睡眠不安、對外界缺乏反應、不能抬頭、不會爬、不會坐等體格發(fā)育落后及智能落后癥狀。如早期診斷、合理治療、控制飲食，常能獲得令人滿意的效果。2020年08月10日3271
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 苯丙酮尿癥 phenylketonuria，PKU 由于肝臟苯丙氨酸羥化酶缺陷導致苯丙氨酸代謝異常。 發(fā)病率： 我國發(fā)病率約為1/11000 致病原因： 編碼苯丙氨酸羥化酶的PAH基因變異，導致肝臟苯丙氨酸羥化酶活性降低或缺乏。 臨床表現： 患者輕重不同，臨床根據治療前最高的血苯丙氨酸濃度或天然蛋白攝入足夠情況下血苯丙氨酸濃度分類。 根據治療前苯丙氨酸血濃度分為： ① 經典型苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸1200mol/L。3-6個月逐漸出現智力運動發(fā)育遲緩，頭發(fā)由黑變黃，精神行為異常，皮膚毛發(fā)淺淡，尿液、汗液有鼠臭味，小頭。半數患兒發(fā)生癲癇。 ② 輕度苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸360～1200mol/L。 嬰幼兒期智力正?；蜉p度智力發(fā)育落后，年長后一些患者有智力運動倒退、精神行為異常、孤獨癥樣行為、性格改變、腦白質損害。 ③ 輕度高苯丙氨酸血癥：血Phe 120～360mol/L，多無癥狀。 遺傳缺陷： PAH基因雙等位基因致病突變，常染色體隱性遺傳。 確診方法： 血苯丙氨酸或氨基酸測定，四氫生物蝶呤負荷試驗，PAH基因分析。 治療： 低苯丙氨酸飲食治療，部分患者四氫生物蝶呤有效。2020年04月29日1642
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產科 咱們講一下這個新生兒足跟血篩查的這幾個病啊，第一個就是苯丙酮尿癥啊，肯定聽說過咱們?yōu)槭裁词潜奖虬Y呢，就是咱們人呢，這個氨基酸啊，一部分咱們能合成一部分得需要從這個外界攝取啊，有八種需要那么其中一個就是苯丙氨酸，這個苯丙氨酸呢，攝取這個苯酮尿癥就是缺乏苯丙氨酸羥化酶，就這個沒就是把苯丙氨酸給轉化，利用掉就我們從外界攝取了這個苯丙氨酸，如果說缺乏這個酶就是攝取了，就在體內堆積攝取了就堆積攝取了就堆積缺乏這個酶，那么它就一直高高高，那么就會影響孩子智力的發(fā)育啊，苯丙酮尿癥，同時高了之后也會有這個苯丙酮尿啊尿出來就尿騷味兒啊，所以叫苯丙酮尿癥嗎，尿***很明顯就是這個病。2019年05月13日1740
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、基本概念苯丙酮尿癥(PKU)或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，是先天代謝性疾病的一種，是由于基因突變導致肝中苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷，引起苯丙氨酸（PA）代謝障礙，導致中樞神經系統損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。是一種常染色體隱性遺傳病。我國的發(fā)病率為8.5/10萬、二、發(fā)病機理苯丙氨酸(PA)是一種人體必需氨基酸，參與構成各種蛋白質成分。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?，再經其他酶的作用轉化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是復合酶系統，除羥化酶外，還有二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤。任何一種酶缺陷，均可引起血苯丙氨酸增高。由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使肝內苯丙氨酸羥化酶缺乏，氧化過程發(fā)生障礙，苯丙氨酸在體內堆積，通過其他途徑進行代謝產生了苯丙酮酸（有害物質）。PAH活性減低還能使酪氨酸受抑制，代謝產物異常增高，積蓄于組織、血漿和腦脊液中，大量從尿中排出，產生苯丙酮尿癥。三、癥狀體征1.智力典型PKU患兒出生時大多表現正常，在1～6個月后嬰兒逐步出現智商降低，出現易激惹、嘔吐、過度活動或焦躁不安，有些嬰兒出現濕疹。身體或衣服可聞到特殊的霉味或“鼠味”，是該病患兒的特征性表現；智力低下是本病最常見的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下。2.行為與發(fā)育患兒1歲后，運動發(fā)育明顯落后、語言障礙、步態(tài)笨拙、雙手細震顫、協調障礙、姿勢怪異及重復性手指作態(tài)等。行為異常有多動、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等。3.癲癇是本病的特征之一，約25%的嚴重智力遲鈍患兒有癲癇發(fā)作，1歲左右發(fā)病，。臨床表現最常見為屈肌痙攣，其次為失神性發(fā)作和全面性強直-陣攣性發(fā)作，也可見嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣隨增齡齡而減少，轉為小發(fā)作或大發(fā)作。4.體態(tài)、生長多數正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白（非白化?。?，頭發(fā)淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色；常見有前牙稀疏、并指、脊柱裂等。5.CT可見腦萎縮。四、遺傳規(guī)律致病基因PAH位于12號染色體長臂（12q24.1），為常染色體隱性遺傳。2個雜合子（致病基因攜帶者）婚配后子女有1/4的發(fā)??；近親結婚的子代中多見。如果基因突變的堿基對不同，臨床表現的嚴重程度差異很大，從典型的PKU到輕度高苯丙氨酸血癥。五、遺傳學診斷99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH突變引起，1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致。PAH突變可累及外顯子和內含子，可為錯義突變或無義突變。突變類型有點突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態(tài)性。突變的基因型有純合子、雜合子和復合性雜合子。現在確認的PAH突變有350種以上?，F在可以通過基因測序技術檢測家族內的苯丙酮尿癥的基因。生育過苯丙酮尿癥患兒的家庭，再次懷孕生育苯丙酮尿癥患兒的概率為25%，盲目生育導致患兒出生的可能性極大。現在可以通過產前診斷避免生育患兒。2018年01月09日9740
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經遺傳代謝病專病門診 這是最近在門診被問到最多的問題。今天，李醫(yī)生來跟大家聊聊遺傳病的那些事兒。民間盛傳這種“胎里帶”的疾病是“不治之癥”，一旦患病，則伴隨終生，輕者影響生活質量，重者則威脅生命。因此，一旦拿到遺傳病診斷書的患兒家長就像拿到“死亡通知書”一樣陷入悲痛，很多人甚至選擇放棄治療。但實際上，遺傳病不但是可控制治療的，而且是可以預防的，甚至有一些是可以臨床治愈的。因此，大家一定不要聽信遺傳病＝“不治之癥”這種言論，更不要輕易放棄對孩子的治療。一旦發(fā)現孩子有異常，第一時間到正規(guī)醫(yī)院進行規(guī)范治療才是上上之選。遺傳病雖然聽著很可怕，但其實可臨床治愈的遺傳病并不少，例如苯丙酮尿癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝病。這些患兒如果早期能得到規(guī)范化治療，大部分預后都很好，部分患兒甚至可達到臨床治愈。苯丙酮尿癥一旦確診，需立即開始治療，開始治療的年齡越小，預后越好。新生兒期開始治療的患兒智力運動發(fā)育可接近正常人；3月齡后開始治療的患兒則會出現程度不等的智能低下；3-5歲才開始治療者，就很可能伴發(fā)智能障礙、癲癇發(fā)作和行為異常等疾病損害。原發(fā)性肉堿缺乏癥同樣是一種預后較好的疾病，早期治療不但可以控制疾病進展，大部分癥狀甚至可以逆轉；但對于無癥狀的患兒如果疏于預防，一旦發(fā)生感染和饑餓等原因誘發(fā)的急性代謝失調和急性死亡等嚴重癥狀，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿癥重者可在新生兒期發(fā)病，輕者可于成人以后發(fā)病。維生素B12有效型患兒，無癥狀期或疾病早期開始治療，可明顯改善預后，國內外均有許多經治療后健康成長的報道?？梢?，對于很多遺傳病，如果在確診后進行及時、規(guī)范的治療是可以取得很好的臨床療效的。當然，并不是所有的遺傳病治療后都能達到臨床治愈，但對于很多遺傳病，盡早明確病因，做到精準治療，可以控制病情發(fā)展速度，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。同型半胱氨酸血癥對于I型患者來說，大劑量維生素B6對半數患兒有效，早期診斷和治療可以預防或減輕疾病癥狀和各種并發(fā)癥；對已經出現晶狀體脫位、體重不增等癥狀的，可控制疾病的發(fā)展速度，減緩其進展；但對于缺乏規(guī)范治療，已出現嚴重并發(fā)癥如智力低下、血栓栓塞等癥狀的患者，則難以逆轉疾病損害。那么對于現階段沒有特效治療藥物的遺傳病，我們就可以放任不管了嗎？當然不是！明確診斷對于所有遺傳病來說都至關重要，對于無特效治療藥物的疾病，我們可以通過正規(guī)的康復訓練及輔助治療，在改善患兒生活質量的同時，也讓患兒日后有機會能夠做到生活自理，從而減輕家庭壓力及負擔。對于高危產婦，尤其是有遺傳疾病生育史的家庭，明確基因診斷對于預防再次分娩相同疾病患兒具有重要的意義。隨著二代測序技術的廣泛應用，遺傳病的基因診斷率大大提高，越來越多的遺傳病獲得基因診斷，為準確的遺傳咨詢和產前診斷提供了可靠的依據，使越來越多的家庭避免悲劇的再次發(fā)生。2017年11月22日7102
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鹿相花主治醫(yī)師 濰坊市婦幼保健院 遺傳代謝病篩查科 什么是苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，是基因缺陷導致患者體內苯丙氨酸羥化酶缺乏，引起患者對苯丙氨酸代謝障礙，造成苯丙氨酸在體內蓄積，對神經系統造成損害，下游代謝產物酪氨酸缺乏，呈現出頭發(fā)黃、皮膚白等黑色素缺乏的表現，尿中苯丙氨酸代謝產物如苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸排出增多，導致尿液出現特征性的鼠尿味，故稱苯丙酮尿癥。 苯丙酮尿癥臨床表現新生兒期多無癥狀，如果沒有得到及時有效的治療，在2-3月會逐漸出現運動、智力落后，頭發(fā)黃、皮膚白，6月-1歲表現出明顯的智力、語言、運動等落后。 診斷與鑒別診斷一、診斷：苯丙氨酸>2.0mg/dL,苯丙氨酸/酪氨酸>2。 二、鑒別診斷：四氫生物喋呤缺乏癥（BH4D）。四氫生物喋呤（BH4）是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，故BH4缺乏時也會出現血苯丙氨酸及相應比值明顯升高。 治療這類患者需終生低苯丙氨酸飲食，美國最新指南要求終生苯丙氨酸2016年09月10日6027
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