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王兵主任醫(yī)師 南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 泌乳素瘤可導(dǎo)致激素分泌超量的體征和癥狀，如溢乳癥和性腺功能減退癥，以及腫塊占位效應(yīng)的癥狀，包括視力障礙、頭痛和顱內(nèi)高壓。在女性中，出現(xiàn)的癥狀更常見(jiàn)的是那些繼發(fā)于高泌乳素血癥的癥狀，即溢乳、月經(jīng)紊亂(月經(jīng)稀發(fā)、原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng))、青春期延遲和不孕，也可能存在性欲下降和性感不快。長(zhǎng)期雌激素缺乏可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。男性可能出現(xiàn)性腺功能減退的癥狀，如性欲下降和勃起功能障礙。可發(fā)現(xiàn)少精子癥，導(dǎo)致不孕。此外，慢性性腺功能減退癥患者可能存在骨質(zhì)疏松癥。1、下丘腦/垂體疾病泌乳素瘤，占所有垂體瘤56.2%；無(wú)功能垂體腺瘤(NFPA)伴鞍上擴(kuò)展是非腫瘤性高泌乳素血癥的常見(jiàn)原因（垂體柄效應(yīng)”）。垂體柄切斷、空蝶鞍綜合征或浸潤(rùn)性疾病也可能因垂體多巴胺供應(yīng)中斷而導(dǎo)致高泌乳素血癥。在垂體柄效應(yīng)的情況下，泌乳素水平很少超過(guò)100mcg/L。2、全身系統(tǒng)性疾病甲狀腺功能減退癥；腎上腺功能不全的患者；慢性腎衰竭；肝硬化。這類(lèi)患者泌乳素水平很少超過(guò)100mcg/L。3、生理因素乳頭刺激、鍛煉、身體和情緒壓力，很少超過(guò)100mcg/L。4、藥物因素抗精神病藥物氟哌啶醇和利培酮引起明顯的泌乳素升高，而其他不典型抗精神病藥如喹硫平和阿立哌唑可能有降低泌乳素的作用。促胃腸動(dòng)力藥物也拮抗D2受體，并可能引起癥狀性高泌乳素血癥。這類(lèi)藥物引起的泌乳素水平可達(dá)到150mcg/L抗抑郁藥(三環(huán)類(lèi)藥物和5羥色胺再攝取抑制劑)、抗高血壓藥、雌激素蛋白酶抑制劑和麻醉藥通常與輕度高泌乳素血癥有關(guān)。建議停藥至少72小時(shí)，然后進(jìn)行新的血清泌乳素測(cè)試。5、其他異位泌乳素分泌是非常罕見(jiàn)的，泌乳素水平>200mcg/L，蝶鞍MRI正常，排除合并繼發(fā)性原因，應(yīng)該考慮考慮異位。腎細(xì)胞癌、卵巢畸胎瘤、性腺胚細(xì)胞瘤等。采血應(yīng)在一天最低谷的時(shí)間，即上午10-11時(shí)為宜。精神緊張、寒冷、劇烈運(yùn)動(dòng)、性交，乳頭刺激等應(yīng)激情況可導(dǎo)致催乳素水平升高數(shù)倍，但持續(xù)時(shí)間不會(huì)超過(guò)1小時(shí)，因而采血前應(yīng)囑安靜1小時(shí)。應(yīng)注意單位不同：1μg/L=21.2mIU/L。泌乳素水平>250mcg/L幾乎只在大泌乳素瘤中出現(xiàn)，而PRL水平高于100mcg/L的，很少有除泌乳素瘤以外的病因。對(duì)于診斷泌乳素瘤或者高泌乳素血癥患者，應(yīng)該進(jìn)行代謝方面以及骨質(zhì)疏松的評(píng)估。1、什么是大泌乳素血癥以及巨泌乳素？高泌乳素血癥患者中大泌乳素血癥的患病率為18.9%(0-55.6%)。泌乳素的主要循環(huán)形式是單體(小泌乳素)，分子質(zhì)量為23kDa。另外兩種形式可能被發(fā)現(xiàn)，包括二聚體(大泌乳素)，分子質(zhì)量為48-56kDa，以及泌乳素和自身抗體IgG(大-大泌乳素也稱(chēng)為大泌乳素)的聚合復(fù)合體，分子質(zhì)量>100kDa。這些復(fù)合體的生物活性極低，沒(méi)有病理功能，但泌乳素測(cè)定可不同程度地檢測(cè)到它們。美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家學(xué)院建議:無(wú)癥狀患者應(yīng)檢測(cè)巨泌乳素;無(wú)月經(jīng)紊亂時(shí)無(wú)溢乳;適當(dāng)?shù)拇傩韵偌に睾?或性激素水平；DA治療的臨床或生化反應(yīng)差或無(wú)反應(yīng);垂體影像學(xué)陰性。最后，巴西內(nèi)分泌學(xué)和代謝學(xué)會(huì)建議在無(wú)癥狀的高泌乳素血癥患者、特發(fā)性高泌乳素血癥患者和無(wú)明顯原因的泌乳素升高的患者中篩查高泌乳素。2、“鉤形效應(yīng)”導(dǎo)致誤診“鉤形效應(yīng)”，這意味著特大型泌乳素瘤患者的泌乳素水平可能出現(xiàn)中度升高(30-220mcg/L)。存在一個(gè)大的大腺瘤(3cm)并伴有中度泌乳素水平升高可能導(dǎo)致NFPA的誤診。為了規(guī)避這一限制，應(yīng)進(jìn)行1:100稀釋。為避免重復(fù)測(cè)量，我們要求對(duì)所有腫瘤大于3cm的患者稀釋泌乳素檢查。泌乳素瘤的治療目標(biāo)是恢復(fù)性腺功能和控制腫瘤體積。1、藥物治療目前有三種DA可用于治療泌乳素瘤:溴隱亭、卡麥角林和諾果寧（bromocriptine,cabergolineandquinagolide）。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦使用卡麥角林（中國(guó)大陸沒(méi)有），因?yàn)樗寞熜л^高，不良反應(yīng)的頻率較低。DA的治療應(yīng)該從低劑量開(kāi)始，通常是每周0.5-1.0mg的卡麥角林，每2-3個(gè)月根據(jù)泌乳素水平的反應(yīng)和腫瘤大小的減小增加劑量。DAs可使約70%的患者泌乳素正常化，而約60%的患者觀察到腫瘤減小。中國(guó)大陸常用溴隱亭，從低劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量以至于泌乳素水平達(dá)標(biāo)。藥物副作用DA通常耐受性好，不良反應(yīng)最小。最常見(jiàn)的是頭痛、頭暈、鼻塞、體位性低血壓和惡心。但后兩種不良反應(yīng)可通過(guò)適當(dāng)飲水和最后一餐后立即服藥而得到改善。較少的情況下，患者可能出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象和胸膜肺炎癥-纖維化綜合征。DA的兩個(gè)潛在嚴(yán)重副作用是心臟瓣膜受累和精神障礙（沖動(dòng)控制障礙），DA治療的其他一些被忽視的重要副作用是心理影響。精神病、狂躁、焦慮、抑郁、精神錯(cuò)亂、幻聽(tīng)、多動(dòng)、失眠、噩夢(mèng)、偏執(zhí)和沖動(dòng)控制障礙。建議在患者開(kāi)始高泌乳素血癥的長(zhǎng)期DA治療前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，如果每周總劑量保持在2mg或更低且未觀察到變化，則應(yīng)間隔5年進(jìn)行一次。對(duì)于每周服用超過(guò)2mg的患者，應(yīng)每年進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。隨訪和停藥隨訪應(yīng)做垂體激素評(píng)估（性激素六項(xiàng)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇和ACTH，生長(zhǎng)激素和IGF-1）、鞍區(qū)磁共振、影響視交叉的查視力視野。周期應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、激素水平、藥物用量等情況綜合判斷。一般：??調(diào)整藥物期間，每月查PRL，藥物穩(wěn)定后，無(wú)癥狀變化，每3月查PRL。??大腺瘤每3月查鞍區(qū)MR，病灶縮小后，每6個(gè)月查鞍區(qū)MR，無(wú)病灶，每年查鞍區(qū)MR。??視力視野檢查同MR檢查。??使用大劑量藥物，每年查超聲心動(dòng)圖。目前傾向于治療周期2年以上、泌乳素正常2年以上、核磁共振未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤、卡麥角林劑量必須逐漸減少到0.5mg/周，溴隱亭劑量減少到最低劑量1.25mg(目前國(guó)內(nèi)無(wú)相關(guān)指南及共識(shí))維持正常的泌乳素水平的患者可考慮停藥。那些泌乳素水平較低、腫瘤較小且非侵襲性、在治療的頭幾個(gè)月反應(yīng)良好的患者，達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的幾率更高。有證據(jù)表明停藥后復(fù)發(fā)較早。因此，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南建議停藥后第一年每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次泌乳素水平，然后每年監(jiān)測(cè)一次。如果泌乳素水平高于正常范圍，應(yīng)進(jìn)行MRI檢查。經(jīng)過(guò)2-5年的隨訪，24%的非腫瘤性高泌乳素血癥患者復(fù)發(fā)，31%的微泌乳素瘤患者復(fù)發(fā)，36%的大泌乳素瘤患者復(fù)發(fā)。對(duì)于出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，可以嘗試第二次嘗試，其有效性與第一次嘗試相似。DA耐藥定義：在標(biāo)準(zhǔn)劑量(7.5mg/天溴隱亭或2.0mg/周卡麥角林)治療至少6個(gè)月后,無(wú)法達(dá)到正常的泌乳素水平和/或無(wú)法實(shí)現(xiàn)腫瘤的縮小>50%。2手術(shù)治療手術(shù)治療泌乳素瘤多被認(rèn)為是DA失敗后的輔助治療。其他指征是垂體卒中，腦脊液(CSF)漏和妊娠期間癥狀性腫瘤擴(kuò)張。有懷孕愿望的女性患者、不愿意長(zhǎng)期治療的年輕患者和囊性泌乳素瘤患者也可考慮采用此種方法。接受手術(shù)治療的患者的長(zhǎng)期緩解率高于藥物治療(67%vs34%)，這對(duì)微泌乳素瘤更顯著(83%vs36%)。這些數(shù)據(jù)表明，在轉(zhuǎn)診中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行的手術(shù)對(duì)DA耐藥患者是一種安全有效的治療方法，也是一種可行的一線治療方法，特別是考慮到需要長(zhǎng)期治療和DA相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是對(duì)于Knosp分級(jí)在1-2級(jí)的患者，通過(guò)手術(shù)治療生化緩解率大于服藥患者，同時(shí)考慮到患者需長(zhǎng)期服藥且撤藥成功率不到60%，越來(lái)越多的證據(jù)表明手術(shù)在治療泌乳素瘤中的一線治療地位。3.放射治療泌乳素瘤的放射治療通常只適用于那些對(duì)藥物和手術(shù)治療無(wú)效的患者，通常是進(jìn)襲性高或惡性腫瘤。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究評(píng)估了289例泌乳素瘤患者的立體定向放射外科療效。他們發(fā)現(xiàn)治療后3年、5年和8年的緩解率分別為28%、41%和54%。并發(fā)癥包括25%的患者出現(xiàn)新的激素缺乏，3%的患者出現(xiàn)新的視力并發(fā)癥。妊娠期泌乳素瘤的治療存在兩個(gè)主要問(wèn)題，一是高水平的雌激素可能誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)，二是使用DA可能導(dǎo)致胎兒畸形的潛在風(fēng)險(xiǎn)。妊娠流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，但胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，9個(gè)月和24個(gè)月時(shí)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的差異也沒(méi)有增加。建議微腺瘤患者停用DAs治療，大腺瘤巨大腺瘤患者是否停用需綜合評(píng)估。以下意見(jiàn)可供參考：??侵襲性泌乳素大腺瘤：促性腺激素軸恢復(fù)且鞍區(qū)擴(kuò)展的腫瘤縮小后，才可以推薦懷孕，否則，應(yīng)選擇手術(shù)治療先。??垂體微腺瘤和鞍內(nèi)垂體大腺瘤：應(yīng)停用多巴胺激動(dòng)劑。??侵襲性泌乳素大腺瘤：按醫(yī)生的判斷維持多巴胺激動(dòng)劑治療，并進(jìn)行頻繁的監(jiān)測(cè)。??垂體微腺瘤和鞍內(nèi)垂體大腺瘤三個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)估，不用評(píng)估血清PRL水平（因?yàn)閼言衅陂gPRL可增高10倍，分娩前可達(dá)到150-300ug/L）。垂體瘤的診療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同參與，建設(shè)卓越垂體瘤診療中心更加有利于垂體瘤的規(guī)范化診治。2023年10月18日
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